專利名稱：On01910.na促進(jìn)在抗藥性腫瘤中化學(xué)治療劑的活性的制作方法
0N01910. NA促進(jìn)在抗藥性腫瘤中化學(xué)治療劑的活性
背景技術(shù)：
大范圍抗癌的化學(xué)治療劑的作用通常是通過(guò)破壞細(xì)胞分裂或抑制相對(duì)快速分裂 細(xì)胞的細(xì)胞凋零死亡而抑制細(xì)胞增生。一種策略是抑制細(xì)胞增生，使用核苷酸類似物化學(xué) 治療劑，例如克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、 M >Μ Ηφ (mercaptopurine) > B^ W] ftk T (pentostatin)、 ρτ Rf Πφ (thioguanine)、 + 培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟脲嘧 啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、沙帕他濱(sapacitabine)與吉西他濱 (gemcitabine)。這些話和物結(jié)構(gòu)類似且典型作用是至少通過(guò)干擾DNA複製。核苷酸類似物 化學(xué)治療劑用於治療或是研究用於治療許多癌癥種類，包含惡性血液疾病(hematological malignancies)，例如白血并與淋巴癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底細(xì)胞 癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食道癌、宮頸癌與骨髓增生異 常綜合癥(myelodysplastic syndrome)。用化學(xué)治療劑的治療通常造成對(duì)于一或多種通過(guò)不同機(jī)制的化學(xué)治療藥物的抗 藥性發(fā)展。例如，癌癥中吉西他濱的抗藥性是廣泛的問(wèn)題。在肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌 與卵巢癌核準(zhǔn)的且在治療至少肝炎與食道癌的治療研究中以及淋巴癌與其它癌癥的實(shí)驗(yàn) 治療，大部分比例的癌癥病人在他們照護(hù)的某時(shí)點(diǎn)結(jié)束接受吉西他濱。雖然這些例子中三 分之一的藥物核準(zhǔn)，但是大部分是不反應(yīng)且甚至反應(yīng)最后助長(zhǎng)抗藥性。吉西他濱的抗藥性在胰腺癌特別嚴(yán)重，而對(duì)于胰腺癌并沒(méi)有其它核準(zhǔn)的化學(xué)治療 法。盡管許多癌癥種類的治療進(jìn)步，但是胰腺癌仍難以治療，且長(zhǎng)期的存活率低。在2004 年，美國(guó)胰腺癌發(fā)生估計(jì)為31，860，預(yù)計(jì)31，270死亡。心要發(fā)展的限制之一是缺少適當(dāng)?shù)?臨床前模式。整體而言，胰分泌腺(exocrine pancreas)癌約5%病患在發(fā)現(xiàn)癌癥之后存活5 年。甚至具有局部疾病的病還，5年相對(duì)存活率約為20%。關(guān)于具有區(qū)域疾病的病患，5年 相對(duì)存活率約為8%。若有擴(kuò)散，5年存活率為2%。雖然吉西他濱被通過(guò)用于治療胰腺癌 病患，但是約75%至90%的病患具有此種治療的最小效益。在第一線吉西他濱治療失敗 后，對(duì)于晚期胰腺癌病患，無(wú)法提供證據(jù)基礎(chǔ)的治療建議。過(guò)去這幾年來(lái)，許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)探索用于胰腺癌的新藥活性或是與吉西他濱結(jié) 合的活性。這些研究的結(jié)果大部分都為否定。盡管是在第二期研究中的活性數(shù)據(jù)，目前仍 沒(méi)有單獨(dú)藥劑或是結(jié)合策略優(yōu)于單獨(dú)使用吉西他濱的研究。這不僅適用于習(xí)知藥物，也適 用于標(biāo)的藥劑，例如基質(zhì)金薯蛋白酶(matrix metal loproteinase，MMP)與法尼基轉(zhuǎn)移酶 抑制劑(farnesyl-transferase inhibitors, FTI)。已有研究辨識(shí)用于對(duì)吉西他濱治療失敗的癌臟癌病患的適當(dāng)治療，但結(jié)果已被混 淆。在一研究中，治療包含65mg/m2的多西紫杉醇(docetaxel)與160mg/m2的伊立替康 (irinotecan)，每21天共同投藥。在研究因過(guò)多毒性而結(jié)束之前，有14個(gè)病患參加。最 常見(jiàn)3/4級(jí)毒性包含中性球低下/白血球減少、惡心與嘔吐以及腹瀉。一半的病患僅接受 一個(gè)治療周期，在36天治療失敗的中間時(shí)間。雖然有三個(gè)病患具有穩(wěn)定疾病至少六個(gè)周期，但是未察覺(jué)客觀反應(yīng)。整個(gè)群體的整體存活為134天，六個(gè)月的存活率為36%。在另 一個(gè)研究中，具有吉西他濱抗藥性的胰腺癌病患是用S-I加順鉬(cisplatin) (CDDP)治療 以決定反應(yīng)速率與毒性。參加的17個(gè)病患中的5個(gè)09.4%)達(dá)到部分反應(yīng)，并且2個(gè)病 患(11.8%)具有穩(wěn)定疾病。治療毒性為可接受的。中間存活時(shí)間為10個(gè)月(范圍，20個(gè) 月)，63. 7%與31. 9%病患分別在第6個(gè)月與第12個(gè)月仍存活。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明提供一種使用有絲分裂破壞劑/polo-like激酶(Plk)通路抑 制劑的方法，作為在受核苷酸類似物化學(xué)治療劑治療主體中治療癌癥的藥物。此主體包含 初始受核苷酸類似物化學(xué)治療劑治療癌癥的主體而后由于發(fā)展對(duì)于核苷酸化學(xué)治療劑抗 藥性而化學(xué)治療失敗(亦即發(fā)展抗藥性腫瘤)。所述使用方法包含制備有絲分裂破壞劑/ Plk通路抑制劑成為藥劑，給予辨識(shí)為具有受核苷酸類似物化學(xué)治療劑治療的癌癥種類的 主體，以有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑治療。在一些實(shí)施例中，所述主體對(duì)于核苷酸類 似物化學(xué)治療劑具有抗藥性或是已經(jīng)發(fā)展抗藥性。所述方法更包含監(jiān)視所述主體，用于減 少或是穩(wěn)定化癌癥的至少一現(xiàn)象或是癥狀，其中所述藥劑造成所述減少或是穩(wěn)定化癌癥的 至少一現(xiàn)象或癥狀。在一實(shí)施例中，所述有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑是與所述核苷酸 類似物化學(xué)治療劑共同給予。在一方面，所述使用方法包含反轉(zhuǎn)核苷酸類似物化學(xué)治療劑 抗藥性。在一方面，本發(fā)明提供一種方法，用于使用有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑用于 制備治療主體癌癥的藥劑，所述具有癌癥的主體已經(jīng)先被單獨(dú)給予核苷酸類似物化學(xué)治療 劑，其中所述藥劑被制備用于核苷酸類似物化學(xué)治療劑的共同給予，以及所述主體受到核 苷酸類似物化學(xué)治療劑與有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑組合的治療。所述方法更包含 監(jiān)視所述主體，用于減少或穩(wěn)定化癌癥的至少一現(xiàn)象或癥狀。在一方面，所述方法包含防止 核苷酸類似物化學(xué)治療劑抗藥性的發(fā)展。在一方面，本發(fā)明提供一種方法，用于使用有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑用于 制備藥物，用于治療使用核苷酸類似物化學(xué)治療劑治療癌癥的主體中的癌癥。所述方法包 含制備包含所要給予的有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑的藥物，選擇性地連續(xù)給予有絲 分裂破壞劑/Pik通路抑制劑，以及監(jiān)視所述主體用于減少或穩(wěn)定化癌癥的至少一現(xiàn)象或 癥狀。在一方面，使用所述藥物的所述方法包含防止主體中核苷酸類似物化學(xué)治療劑抗藥 性。在一方面，本發(fā)明包含核苷酸類似物化學(xué)治療劑與有絲分裂破壞劑/Plk通路抑 制劑的共同給予，以產(chǎn)生化合物的協(xié)同作用，因而所述化合物的共同給予的效益大于所述 化合物單獨(dú)給予的相加效益。在一方面，本發(fā)明包含制備協(xié)同組合物，用于使用作為治療癌 癥的藥物，包含核苷酸類似物化學(xué)治療劑與有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑。在一方面，本發(fā)明包含對(duì)于具有受到核苷酸類似物化學(xué)治療劑與/或有絲分裂破 壞劑/Pik通路抑制劑治療的癌癥的主體，給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑與有絲分裂破壞 劑/Pik通路抑制劑的治療法。在一實(shí)施例中，所述治療法包含單獨(dú)給予核苷酸類似物化學(xué) 治療劑，而后共同給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑與有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑。在一 實(shí)施例中，所述治療法包含給予有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑，而后共同給予有絲分裂 破壞劑/Plk通路抑制劑與核苷酸類似物化學(xué)治療劑。在一實(shí)施例中，所述治療法包含共同給予Plk —制劑與核苷酸類似物化學(xué)治療劑，視需要沒(méi)有先單獨(dú)給予任一藥劑。在一方面， 本發(fā)明視需要更包含給予其它的化學(xué)治療與/或藥物。在一方面，本發(fā)明視需要更包含在 共同給予所述兩劑之后，給予化學(xué)治療劑或有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑。在一方面，本發(fā)明包含制備藥物，含有有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑用于和核 苷酸類似物化學(xué)治療劑共同給予，用于治療對(duì)核苷酸類似物化學(xué)治療劑有抗藥性的癌癥的 病患。在一方面，本發(fā)營(yíng)包含制備藥物，含有有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑用于和核 苷酸類似物化學(xué)治療劑共同給予，用于先前接受過(guò)有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑藥物 治療的病患，反轉(zhuǎn)癌癥對(duì)于核苷酸類似物化學(xué)治療劑的抗藥性。在一實(shí)施例中，本發(fā)明包含用于共同給予有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑予核 苷酸類似物化學(xué)治療劑的藥物，它是包含有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑與核苷酸類似 物化學(xué)治療劑的混合物。在一實(shí)施例中，用于共同給予有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑予 核苷酸類似物化學(xué)治療劑的藥物包含以一劑量形式制備各核苷酸類似物化學(xué)治療劑與給 予有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑，以使得或便于兩者化合物給予至主體。在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述癌癥是受到核苷酸類似物治療劑治療的癌癥。在本發(fā) 明的實(shí)施例中，所述癌癥是惡性血液疾病，例如白血并與淋巴癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺癌、 乳腺癌、卵巢癌、基底細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食 道癌、宮頸癌與骨髓增生異常綜合癥。在不同的實(shí)施例中，所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑是Plkl抑制劑。在不 同的實(shí)施例中，所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑是0N-01910-Na或是其衍生物。在本 發(fā)明的實(shí)施例中，所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑是0N-01910-Na。在不同的實(shí)施例 中，有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑是核苷酸制劑。在不同的實(shí)施例中，所述核苷酸制劑 對(duì)準(zhǔn)Plkl，特別是人類Plkl。在不同的實(shí)施例中，所述核苷酸制劑是siRNA化合物。在本發(fā)明不同的實(shí)施例中，所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑是克拉屈濱、克羅拉濱、 氟達(dá)拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟脲嘧啶、氟尿苷、 沙帕他濱或吉西他濱。在不同的實(shí)施例中，所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑是吉西他濱。


圖IA與圖IB說(shuō)明在(A) siRNA Plkl抑制劑與(B) ON-019IO-N,小分子Plkl抑制 劑的存在或不存在下，響應(yīng)吉西他濱的治療對(duì)于六種吉西他濱抗藥性細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制。圖2說(shuō)明在具有對(duì)吉西他濱敏感與抗藥性腫瘤的老鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。㈧說(shuō)明 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中三者的腫瘤生長(zhǎng)圖。含有腫瘤的老鼠分為四組，以載體、吉西他濱、0N-01910-Na 與兩種藥物(全劑量)的組合物。(B)是A的柱狀圖。誤差棒代表標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖3說(shuō)明(A)0N-01910_Na與⑶核苷酸類似物化學(xué)治療劑克拉屈濱、克羅拉濱、 氟達(dá)拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷(Ara-C)、地西他濱、氟脲嘧啶、 氟尿苷、沙帕他濱與吉西他濱的結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明至少部分是基于發(fā)現(xiàn)對(duì)吉西他濱敏感的腫瘤已降低Plkl的表現(xiàn)，以及對(duì)吉西他濱有抗藥性的腫瘤易受到包含針對(duì)人類Plkl的0N-01910-Na與siRNA化合物的有 絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑治療的影響。再者，在對(duì)吉西他濱有抗藥性的腫瘤中，Plkl 的抑制使得緩和先前具有抗藥性腫瘤的吉西他濱抗藥性。通過(guò)Plkl抑制劑而殺死對(duì)吉西 他濱有抗藥性的腫瘤的敏感性是使用體外(in vitro)吉西他濱胰腺腫瘤抗藥性細(xì)胞株、 活體外(ex vivo)人類吉西他濱抗藥性胰腺腫瘤以及老鼠異種移植模式(例如體內(nèi)(in vivo))而決定。ON-019IO-Na是小分子，它會(huì)破壞G2/M細(xì)胞周期過(guò)渡并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞分 裂停止，特別是紡錘體的異常會(huì)造成細(xì)胞的凋零死亡。此效果至少部分是與它作為Plkl抑 制劑的活性有關(guān)。如本案所述，0N-01910-Na在對(duì)吉西他濱有抗藥性胰腺癌的體外與體內(nèi) 模式中具有活性?！氨恢委煛被颉爸委煛币辉~包含減少或是減輕與所治療的狀態(tài)、不適或疾病相關(guān)或所 引起的至少一癥狀。例如，治療可為一或數(shù)個(gè)疾病的癥狀減輕或是疾病的完全根除。治療 可包含如下表所示的CR、PR或SD的客觀反應(yīng)。實(shí)體瘤(solid tumor)對(duì)于治療的反應(yīng)可定義為例如使用世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo) 準(zhǔn)或是使用實(shí)體瘤組反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) —維測(cè)量指南。標(biāo)準(zhǔn)如下表所示
權(quán)利要求
1.一種有絲分裂破壞劑/polo-like激酶(Plk)通路抑制劑的用途，所述有絲分裂破壞 劑/polo-like激酶(Plk)通路抑制劑用于易受核苷酸類似物化學(xué)治療劑的治療影響的癌 癥的治療的藥物的制備。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述主體被選擇為具有核苷酸類似物化學(xué)治療 劑-抗藥性的腫瘤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述主體被選擇為具有吉西他濱-抗藥性的癌癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的用途，其中監(jiān)視所述主體以用于癌癥的至少一 種現(xiàn)象或癥狀的減少或穩(wěn)定化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物進(jìn)一步包括核苷酸類似物 化學(xué)治療劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制 劑包括Plkl抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制 劑包括0N01910或其衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制 劑包括ONO1910。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制 劑包括核酸治療劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述核酸治療劑包括靶向于Plkl的siRNA。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑選 自克拉屈濱、克羅拉濱、氟達(dá)拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、地西 他濱、氟脲嘧啶、氟尿苷、沙帕他濱或吉西他濱。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑是 吉西他濱。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述癌癥選自白血病、淋巴癌、結(jié) 直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、黑 素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食道癌、宮頸癌或骨髓增生異常綜合癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述癌癥包括胰腺癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8或11至14任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于以 約50毫克/平方米/周至約5000毫克/平方米/周的劑量的ONO19IO-Na或其衍生物的 給予。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于以約500毫 克/平方米/周至約1500毫克/平方米/周的劑量的吉西他濱的給予。
17.一種核苷酸類似物化學(xué)治療劑抗藥性癌癥的治療方法，所述方法包括辨識(shí)具有核苷酸類似物化學(xué)治療劑抗藥性癌癥的主體；給予有絲分裂破壞劑/polo-like激酶(Plk)通路抑制劑至主體；以及監(jiān)視所述主體以用于癌癥的至少一種現(xiàn)象或癥狀的減少或穩(wěn)定化。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，包括進(jìn)一步給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑至所述主體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑選自克拉屈濱、 克羅拉濱、氟達(dá)拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟脲嘧 啶、氟尿苷、沙帕他濱或吉西他濱。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑包括吉西他濱。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 Plkl抑制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 ONO1910或其衍生物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 ONO1910。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括核酸 治療劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述核酸治療劑靶向于Plkl。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述核酸治療劑包括靶向于Plkl的siRNA。
27.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述癌癥選自白血病和淋巴癌、結(jié)直腸癌、胰腺 癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、黑素瘤、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤、食道癌、宮頸癌或骨髓增生異常綜合癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述癌癥是胰腺癌。
29.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中0N01910-Na或其衍生物是以約50毫克/平方 米/周至約5000毫克/平方米/周的劑量被給予。
30.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中吉西他濱是以約500毫克/平方米/周至約 1500毫克/平方米/周的劑量被給予。
31.一種防止在具有癌癥的主體中核苷酸類似物化學(xué)治療劑抗藥性發(fā)展的方法，所述 方法包括辨識(shí)具有癌癥的主體；給予有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑至所述主體；以及監(jiān)視所述主體以用于癌癥的至少一種現(xiàn)象或癥狀的減少或穩(wěn)定化。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述方法，包括進(jìn)一步給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑至所述主體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑選自克拉屈濱、 克羅拉濱、氟達(dá)拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟脲嘧 啶、氟尿苷、沙帕他濱或吉西他濱。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑包括吉西他濱。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 Plkl抑制劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 ONO1910或其衍生物。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括ONO1910。
38.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括核酸 治療劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述核酸治療劑靶向于Plkl。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述核酸治療劑包括靶向于Plkl的siRNA。
41.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述癌癥選自白血病和淋巴癌、結(jié)直腸癌、胰腺 癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、黑素瘤、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤、食道癌、宮頸癌或骨髓增生異常綜合癥。
42.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述癌癥是胰腺癌。
43.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中0N01910-Na或其衍生物是以約50毫克/平方 米/周至約5000毫克/平方米/周的劑量被給予。
44.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中吉西他濱是以約500毫克/平方米/周至約 1500毫克/平方米/周的劑量被給予。
45.一種治療癌癥的方法，所述方法包括辨識(shí)具有易受核苷酸類似物化學(xué)治療劑治療影響的癌癥的主體；共同給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑與有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑至所述主體；以及監(jiān)視所述主體以用于癌癥的至少一種現(xiàn)象或癥狀的減少或穩(wěn)定化。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑選自克拉屈濱、 克羅拉濱、氟達(dá)拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟脲嘧 啶、氟尿苷、沙帕他濱或吉西他濱。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑包括吉西他濱。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 Plkl抑制劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 ONO1910或其衍生物。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 0N01910。
51.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括核酸 治療劑。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述核酸治療劑靶向于Plkl。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述核酸治療劑包括靶向于Plkl的siRNA。
54.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述癌癥選自白血病和淋巴癌、結(jié)直腸癌、胰腺 癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、黑素瘤、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤、食道癌、宮頸癌或骨髓增生異常綜合癥。
55.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述癌癥是胰腺癌。
56.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中0N01910-Na或其衍生物是以約50毫克/平方 米/周至約5000毫克/平方米/周的劑量被給予。
57.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中吉西他濱是以約500毫克/平方米/周至約1500毫克/平方米/周的劑量被給予。
58.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，進(jìn)一步包括在共同給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑和 有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑至所述主體之前，單獨(dú)給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，進(jìn)一步包括在共同給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑和 有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑至所述主體之前，單獨(dú)給予有絲分裂破壞劑/Plk通路抑 制劑至所述主體。
60.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，進(jìn)一步包括在共同給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑和 有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑至所述主體之后，單獨(dú)給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，進(jìn)一步包括在共同給予核苷酸類似物化學(xué)治療劑和 有絲分裂破壞劑/Pik通路抑制劑至所述主體之前，單獨(dú)給予有絲分裂破壞劑/Plk通路抑 制劑至所述主體。
62.一種藥物組合物，其包括核苷酸類似物化學(xué)治療劑和有絲分裂破壞劑/Plk通路抑 制劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑選自克拉屈 濱、克羅拉濱、氟達(dá)拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥(niǎo)嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟脲 嘧啶、氟尿苷、沙帕他濱或吉西他濱。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的組合物，其中所述核苷酸類似物化學(xué)治療劑包括吉西他濱。
65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 Plkl抑制劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 ONO1910或其衍生物。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括 ONO1910。
68.根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述有絲分裂破壞劑/Plk通路抑制劑包括核 酸治療劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的組合物，其中所述核酸治療劑靶向于Plkl。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的組合物，其中所述核酸治療劑包括靶向于Plkl的siRNA。
全文摘要
本發(fā)明包含組合物與方法，用于治療易受核苷酸類似物化學(xué)治療劑治療影響的癌癥，包含已有核苷酸類似物抗藥性腫瘤發(fā)展的癌癥，包含辨識(shí)主體具有易受核苷酸類似物化學(xué)治療劑與有絲分裂破壞劑/polo-like激酶(Plk)通路抑制劑影響的癌癥；以及監(jiān)視主體的癌癥至少一現(xiàn)象或癥狀減少或穩(wěn)定化。
文檔編號(hào)A61K31/425GK102056607SQ200880129775
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2008年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月17日
發(fā)明者A·希梅諾, M·M·伊達(dá)爾戈 申請(qǐng)人:約翰·霍普金斯大學(xué)