專(zhuān)利名稱(chēng)：：抗藥性腫瘤的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喜樹(shù)堿衍生物的子集用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療抗藥性胂瘤和/或用于對(duì)在編碼DNA拓樸異構(gòu)酶I的基因中顯示多態(tài)性的患者給藥。
背景技術(shù)：
：喜樹(shù)堿衍生物是DNA拓樸異構(gòu)酶I的抑制劑，其已經(jīng)顯現(xiàn)為抗癌劑的突出種類(lèi)。與紫杉烷一起，拓樸異構(gòu)酶I抑制劑大概是引入臨床實(shí)踐的最重要的抗癌藥新類(lèi)別。臨床前研究證明了拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，例如喜樹(shù)堿和其衍生物，在大量腫瘤上的顯著的體外和體內(nèi)活性。來(lái)自臨床試驗(yàn)的結(jié)果使許多歐洲國(guó)家和美國(guó)允許了如兩個(gè)拓樸異構(gòu)酶抑制劑托泊替康和依立替康(又名CPT-ll)的注冊(cè)，分別用于治療卵巢和結(jié)腸直腸癌的患者。其他衍生物目前正在臨床研究的不同階段。在專(zhuān)利申請(qǐng)EP1044977和J.Med.Chem.2001，44，3264-3274中，描述了在7位產(chǎn)生O-烴基將取代的喜樹(shù)堿衍生物，并且與參照物托泊替康化合物相比具有更高的抗癌活性。此外，在7位產(chǎn)生亞胺基的這些喜樹(shù)堿衍生物，也顯示一種改善的治療指數(shù)。在這些化合物中，一個(gè)優(yōu)選的分子被顯示為7-叔-丁氧亞胺甲基喜樹(shù)堿(CPT184，又名ST1481或吉馬替康)。喜樹(shù)堿類(lèi)似物的主要性質(zhì)是它們抗DNA拓樸異構(gòu)酶I的活性，但在這種類(lèi)似性之外，化合物在抗癌活性、藥理學(xué)和代謝方面有很大的不同。盡管喜樹(shù)堿在動(dòng)物模型中有好的耐受性和效力，它們的低治療指數(shù)與在三元復(fù)合物(藥-酶-DNA)中藥物相互作用的可逆性和內(nèi)酯環(huán)的不穩(wěn)定性一起，仍然是它們臨床應(yīng)用的主要缺點(diǎn)，其阻礙了它們抗緩慢生長(zhǎng)腫瘤的效力。最后，試驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示喜樹(shù)堿抗腫瘤活性強(qiáng)烈的依賴(lài)于給藥方案，實(shí)際上需要在低劑量延長(zhǎng)時(shí)間的給藥方案或者頻繁間歇給藥方案。雖然已經(jīng)研究了新的癌癥藥物并因此目前可治療某些惡性腫瘤，但對(duì)化學(xué)療法，包括喜樹(shù)堿衍生物的抗藥性是對(duì)若干人體腫瘤治療的主要限制，并且還有許多原發(fā)和復(fù)發(fā)的難治的病例。最近已經(jīng)對(duì)DNA拓樸異構(gòu)酶I進(jìn)行了研究來(lái)明確解釋對(duì)托泊替康或CPT-11天生的或獲得的抗藥性，并且已經(jīng)在人拓樸異構(gòu)酶I的幾個(gè)區(qū)域識(shí)別了影響對(duì)喜樹(shù)堿衍生物抗藥性的幾個(gè)突變。(Benedetti等.1993.CancerRes53.4343;Fiorani等.JBiol.Chem.2003;Oct31;278(44):43268-75;Chrencik等.2004;扁339，773-784)。此外，在NSCLC患者中用CPT—11化學(xué)治療后在拓樸異構(gòu)酶I中發(fā)生突變提示在某些患者中對(duì)依立替康抗藥性的產(chǎn)生可能包括拓樸異構(gòu)酶I的突變(Tsurutani等.2002Ungcancer35.299-304)。雖然拓樸異構(gòu)酶I突變對(duì)CPT抗藥性的意義需要進(jìn)一步研究，但大量的臨床已經(jīng)考慮去得到除具有典型的藥理學(xué)特征外還對(duì)突變的拓樸異構(gòu)酶I顯示活性的喜樹(shù)堿衍生物。
發(fā)明內(nèi)容使用野生型和對(duì)喜樹(shù)堿衍生物(即喜樹(shù)堿，托泊替康，SN-38)有抗藥性的兩個(gè)突變?nèi)送貥惝悩?gòu)酶I，我們意外的發(fā)現(xiàn)某些喜樹(shù)堿衍生物(見(jiàn)ST1968和ST1969的結(jié)果)能抑制野生型拓樸異構(gòu)酶I以及突變?nèi)送貥惝悩?gòu)酶I。因此，本發(fā)明的主要目地是一種分子式I的化合物的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療抗藥性腫瘤和/或用于對(duì)在編碼DNA拓樸異構(gòu)酶I的基因中顯示多態(tài)性的患者給藥。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中R是氫或d-G烷基。所述在編碼DNA拓樸異構(gòu)酶I的基因中的多態(tài)性可以是天生的或在某些進(jìn)一步接受藥物治療，例如進(jìn)一步用喜樹(shù)堿治療的患者中產(chǎn)生的。分子式(I)的化合物還包含互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、如對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋形態(tài)的旋光體，以及分子式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的分子式(I)的藥學(xué)上可接受的鹽是與藥學(xué)上可接受酸的酸加成鹽如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、安息香酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。優(yōu)選R是氫或甲基。優(yōu)選的分子式(I)化合物是7-(2-氨基)乙氧亞氨曱基喜樹(shù)堿，(ST1968，又名CPT188)和7-(2-二甲氨基)乙氧亞氨曱基喜樹(shù)堿(ST1969)。能夠根據(jù)本發(fā)明治療的抗藥性腫瘤病選自肉瘤、卵巢癌，特別是前列腺癌、類(lèi)癌骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、淋巴白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、髓性白血病、單核細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞性白血病和惡性淋巴肉芽腫病。分子式(I)的化合物可以從易于得到的起始原料使用下列一般方法和步驟制備?？梢岳斫獬橇碛姓f(shuō)明，在給出的典型或者優(yōu)選試驗(yàn)條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等等)下，還可以使用其他實(shí)驗(yàn)條件。最優(yōu)的反應(yīng)條件可以隨著使用的特定反應(yīng)物或溶劑改變，但是，這些條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)的優(yōu)化步驟得到。以在專(zhuān)利申請(qǐng)EP1044977和J.Med.Chem.2001，44，3264-3274中描述的方法作為具體的參考。一種治療患有抗藥性腫瘤病的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予一種如上所述的治療有效量的分子式(I)化合物，這代表本發(fā)明一個(gè)目地。因此，根據(jù)本發(fā)明，患有胂瘤病的患者可以用分子式(I)化合物成功的治療，所述腫瘤病已經(jīng)證明對(duì)常規(guī)指定抗癌藥，例如，喜樹(shù)堿(例如，依立替康、托泊替康、吉馬替康)、鉑復(fù)合物(例如，卡鉑)或紫杉烷(例如，紫杉醇、紫杉萜)的治療有抗藥性。這里使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指治療、改善耙疾病或狀況，或者顯示出可檢測(cè)的治療作用所需要的治療劑數(shù)量。對(duì)于任意化合物，治療有效量可以初始在細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)，例如腫瘤細(xì)胞中估計(jì)得到，或者在動(dòng)物模型，通常是小鼠或者大鼠中估計(jì)得到。動(dòng)物模型還可以被用于確定合適的濃度范圍和給藥途徑。這些信息隨后可以被用于確定在人類(lèi)中有益的給藥劑量和途徑。對(duì)于人類(lèi)受治療者的精確有效量將依賴(lài)于疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、受治療者的一般健康狀態(tài)、年齡、體重、和受治療者的性別、飲食、給藥的時(shí)間和頻率、合并用藥、反應(yīng)敏感性和治療耐受性/反應(yīng)。這個(gè)量可以通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定，并在臨床醫(yī)師的判斷力之內(nèi)。通常，有效量將是從0.01mg/kg到100mg/kg,優(yōu)選0.05mg/kg到50mg/kg。組合物可以被單獨(dú)給予患者或者與其他試劑、藥物或激素合并給藥。為了治療藥劑的給藥，藥劑還可以包括藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括抗體及其他多肽、基因及其他治療藥劑例如脂質(zhì)體，條件是載體自身不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)接受組合物的個(gè)體有害的抗體，并且其給藥時(shí)沒(méi)有過(guò)度的毒性。合適的載體可以是大的、緩慢代謝的高分子例如蛋白質(zhì)、多糖、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和非活化的病毒粒子。在Remington的PharmaceuticalSciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中有對(duì)可用的藥學(xué)上可接受載體的深入的論述。在治療組合物中藥學(xué)上可接受的載體可以另外包括液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖物質(zhì)等等，也可以存在于所述組合物中。為了被患者攝取，這些載體使藥物組合物可以被配制成藥片、藥丸、糖錠、膠嚢劑、液體、凝膠劑、糖漿、膏劑、混懸液等等。一旦被配制，本發(fā)明的組合物可以直接向受治療者給藥。被治療的受治療者可以是動(dòng)物；特別是，為可以被治療的人類(lèi)受治療者。本發(fā)明的藥劑可以通過(guò)許多途徑給藥，包括但不限于，經(jīng)口、靜脈內(nèi)、肌肉、動(dòng)脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、透過(guò)表皮或透過(guò)真皮的應(yīng)用、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、腸內(nèi)、局部、舌下、陰道內(nèi)、直腸方式或者在外科手術(shù)后局部應(yīng)用在病變組織上。劑量治療可以是單劑量方案或多次劑量方案。通過(guò)非限定性的實(shí)施例和附圖將更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明。圖1顯示了某些喜樹(shù)堿衍生物對(duì)表達(dá)于釀酒酵母菌(i^cc力ar0邁7cescereW".ae)內(nèi)的人DNA拓樸異構(gòu)酶I野生型或突變體的體內(nèi)作用。用YcpGallhTOPl(WT)、YcpGallhtoplK720E和YcpGaM(空載體)轉(zhuǎn)化的酵母細(xì)胞培養(yǎng)物被連續(xù)稀釋(從左至右10倍稀釋)并點(diǎn)才羊在尿嗜咬減至最小的球月旨平皿(uracil—minusminimalagarplates)上，所述瓊脂平皿包含2。/。半乳糖和45juM的喜樹(shù)堿，ST1481、ST1968、ST1969、ST1600和ST1976.實(shí)施例實(shí)施例1某些喜樹(shù)堿衍生物對(duì)表達(dá)于釀酒酵母內(nèi)的人DM拓樸異構(gòu)酶I野生型或突變體的體內(nèi)作用。方法用于克隆野生型人拓樸異構(gòu)酶I(hTOPl)和突變的拓樸異構(gòu)酶I的釀酒酵母林是EKY2(MATa，ura3-52,his3A200，leu2厶l，trpl△ot63，topi::TPR1)，如同Bjornsti等1989(CancerRes.49，6318-6323)所述。在Bjornsti等1989(CancerRes.49，6318-6323)中描述了用于轉(zhuǎn)化攜帶了野生型全長(zhǎng)人拓樸異構(gòu)酶I(YCpGALIhTOPl)的酵母的質(zhì)粒，和通過(guò)使用Fiorani等.1998(J.Biol.Chem.14，8425-8433)描述的方法用寡核苷酸直接誘變產(chǎn)生突變拓樸異構(gòu)酶IYCpGALlhtoplK720E:在兩種質(zhì)粒中拓樸異構(gòu)酶表達(dá)是處于酵母GAL1的半乳糖可誘導(dǎo)啟動(dòng)子的控制之下的。在用DNA轉(zhuǎn)化酵母細(xì)胞之前(乙酸鋰方法)，在固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)酵母。它被劃種在90mm的平皿上，所述平皿包含無(wú)菌的固體培養(yǎng)基(YPDA)(每升10g酵母、20g蛋白胨、20g右旋糖、0.7g腺嘌呤、20g葡萄糖、20g瓊脂)。在30。C48小時(shí)之后生長(zhǎng)出菌落。在轉(zhuǎn)化的前一天，所述林的用于轉(zhuǎn)化的單個(gè)酵母菌落被接種到5mL的無(wú)菌液體YPDA(沒(méi)有瓊脂的上述培養(yǎng)基)中。所述菌落在30匸攪拌下生長(zhǎng)整夜至飽和。次日，5mL的飽和培養(yǎng)物被稀釋在100mL的YPDA液體培養(yǎng)基中，并在30'C生長(zhǎng)直至達(dá)到在600nm處1.0的光密度。細(xì)胞在室溫下于4000xg被離心5分鐘，和沉淀被再懸浮于25mL的溶液(T/E)中，所述溶液(T/E)包含10mMpH7.5的三-乙二胺四乙酸(Tris-EDTA)、1mM乙二胺四乙酸和100mM乙酸鋰。酵母混懸液在室溫下于4000xg離心5分鐘。沉淀被再懸浮于新鮮的上述溶液(約500ja1)中以達(dá)到2x1(T細(xì)胞/ml。為進(jìn)行轉(zhuǎn)化，200|Lig的DNA載體被與ljug轉(zhuǎn)化DNA和200jli1酵母細(xì)胞在微量離心管中混合。隨后，1.2mL的包含40。/。PEG的溶液TE/乙酸鋰被添加，和酵母混懸液在30X:下保持?jǐn)嚢?0分鐘。通過(guò)把酵母混懸液保持在42X:下15min來(lái)進(jìn)行熱激。隨后在室溫下離心5秒。酵母被再懸浮于TE緩沖液中，并涂布在平皿上的CM(完全極限(completeminimal))省卻成分成分培養(yǎng)基上。CM預(yù)先用每升1.3g包含不同氨基酸沒(méi)有尿嘧啶的省卻成分粉末(dropoutpowder)、1.7g沒(méi)有氨基酸和硫酸銨的酵母氮基質(zhì)、5g硫酸銨、20g葡萄糖和20g瓊脂制成。所述平皿被在30C培養(yǎng)直到轉(zhuǎn)化體出現(xiàn)。為進(jìn)行體內(nèi)斑點(diǎn)試驗(yàn)，轉(zhuǎn)化體被接種到5mL的無(wú)菌液體CM培養(yǎng)基中，并在30C攪拌下生長(zhǎng)過(guò)夜。次日，制備稀釋酵母菌落以達(dá)到在600nm處0.3的光密度。從第一次稀釋開(kāi)始，其他連續(xù)的稀釋(1:10、1:100、1:1000)被在96孔的平皿中進(jìn)行。5ja1的每種稀釋液被放在90ram的包含固體CM培養(yǎng)基的平皿上。對(duì)于對(duì)照樣品，2%葡萄糖或2%半乳糖被添加；對(duì)于喜樹(shù)堿衍生物處理的樣品，2。/。半乳糖和濃度為45pM的藥物被添加。酵母菌落在30C培養(yǎng)48-72小時(shí)，并顯微鏡檢查分析。結(jié)果依據(jù)在瓊脂中酵母生長(zhǎng)菌落的數(shù)目來(lái)評(píng)價(jià)喜樹(shù)堿衍生物對(duì)酵母細(xì)胞存活力的活性，所述酵母細(xì)胞是用人DNA拓樸異構(gòu)酶I野生型(YCpGALlhT0Pl)或人■拓樸異構(gòu)酶I突變體YCpGALlhtoplK720E轉(zhuǎn)化的。ST1968,ST1969,ST1481(吉馬替康)，ST1600(7-[2-(4-嗎啉基)乙氧]亞氨甲基喜樹(shù)堿)和ST1976(7-(4-氨基)苯曱氧亞氨甲基喜樹(shù)堿)和喜樹(shù)堿(CPT)顯示了抑制用DNA拓樸異構(gòu)酶I野生型轉(zhuǎn)化的酵母的生長(zhǎng)(圖1)。意外的，僅ST1968和ST1969能抑制轉(zhuǎn)化YCpGALlhtoplK720E突變體的生長(zhǎng)(見(jiàn)圖1)用YcpGallhTOPl(WT)、YcpGallhtoplK720E和YcpGaM(空載體)轉(zhuǎn)化的酵母細(xì)胞培養(yǎng)物被連續(xù)稀釋(從左至右io倍連續(xù)稀釋)，并點(diǎn)樣在尿嘧啶減至最小的瓊脂平皿上，所述瓊脂平皿包括2%半乳糖和45UM的喜樹(shù)堿，ST1481、ST1968、ST1969、ST1600和ST1976。實(shí)施例2對(duì)抗藥性腫瘤異種移植模型的體內(nèi)抗腫瘤活性—ST1968顯示了廣i瞽的抗不同抗藥性異種移植腫瘤模型的效力。使用q4d劑量給藥方案重復(fù)3-5個(gè)劑量，ST1968與依立替康或其他已知化療藥劑比較對(duì)抗不同的人腫瘤模型(表2),包括過(guò)量表達(dá)PgP糖蛋白的A2780/ADR多重抗藥卵巢癌、A2780/DDP鉑抗藥的卵巢癌和預(yù)先通過(guò)連續(xù)暴露父系敏感DU145到9-硝基喜樹(shù)堿下選擇的DU145RC1喜樹(shù)堿抗藥的前列腺癌(UrasakiY等，2001，CancerRes61，1964-9)。在這種選擇的腫瘤細(xì)胞系上，發(fā)現(xiàn)了改變精氨酸364密碼子為組氨酸(R364H)的拓樸異構(gòu)酶I突變。所述364H點(diǎn)突變位于高保守的核心為對(duì)喜樹(shù)堿抗藥性關(guān)鍵的拓樸異構(gòu)酶I氨基酸殘基361-364內(nèi)的拓樸異構(gòu)酶I區(qū)域。此外，這個(gè)突變點(diǎn)接近催化酪氨酸。拓樸異構(gòu)酶I/R364H的抗藥性大概可以歸因于在R364和喜樹(shù)堿E環(huán)內(nèi)酯部分之間關(guān)鍵氫鍵的損失。方法成指數(shù)生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞被皮下注射到棵無(wú)胸腺小鼠。腫瘤細(xì)胞的數(shù)目預(yù)先通過(guò)生長(zhǎng)曲線選擇。小鼠被收容在makrolon籠中(33.2x15xl3cm)，所述籠具有不銹鋼祠喂蓋和無(wú)菌及無(wú)塵玉米芯碎墊。動(dòng)物被放置在亮-暗循環(huán)下，保持溫度和濕度恒定。動(dòng)物房間的參數(shù)被確定如下溫度22土2X:、相對(duì)濕度55±10%、約15-20過(guò)濾空氣更新/小時(shí)和12小時(shí)晝夜節(jié)律的人造光(7a.m.，7p.m.)。應(yīng)要求，環(huán)境條件被監(jiān)測(cè)，并且數(shù)據(jù)被記錄在畜舍檔案中。不限量的供應(yīng)飲用水。在整個(gè)研究過(guò)程中每只小鼠每天被給予完全顆粒飼料(GLP4RF21，Mucedola)。動(dòng)物祠料和水的分析證明被保持在Sigma-Tau前提下。所有的動(dòng)物在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前稱(chēng)重，并被分為不同的劑量組。每籠都用紙簽標(biāo)記，表明籠號(hào)，組，腫瘤注射日期，治療開(kāi)始日期，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目名稱(chēng)，劑量和給藥途徑，處死日期。肺瘤生長(zhǎng)通過(guò)每?jī)芍苡糜螛?biāo)卡尺測(cè)量腫瘤的直徑來(lái)跟蹤。腫瘤體積(TV，mm3)是按如下計(jì)算[長(zhǎng)(mm)x寬(mm)2]/2，其中寬和長(zhǎng)分別是每個(gè)腫瘤最短和最長(zhǎng)的直徑。藥物治療的效力按如下方式評(píng)估a)在與對(duì)照組小鼠比較的治療組中肺瘤體積抑制(TVP/。)，按如下計(jì)算100-[(治療動(dòng)物的平均腫瘤體積/對(duì)照動(dòng)物的平均腫瘤體積)xl00];b)LCK(1og!。殺死細(xì)胞)通過(guò)公式LCK-(T-C)/3.32xDT計(jì)算，其中T和C分別是治療(T)和對(duì)照胂瘤(C)達(dá)到1000mm3需要的平均時(shí)間(天)，和DT是對(duì)照腫瘤時(shí)間的一倍；CR意指至少持續(xù)IO天無(wú)腫瘤跡象。藥物治療的毒性按如下方式測(cè)定體重?fù)p失百分率(％BWLmax)=IOO-(平均BW天x/平均BW天一100)，其中BWx是治療期間最大損失日的平均體重和BW,是在治療第一天的平均體重。結(jié)果在對(duì)三種不同抗藥性腫瘤異種移植模型的腫瘤體積抑制(TVP/o)或log細(xì)胞殺死(LCK)或完全反應(yīng)(CR)方面，與依立替康或托泊替康或化療藥劑例如紫杉醇和卡鈿相比，ST1968的效力有實(shí)質(zhì)上的改善(參見(jiàn)表2)。特別是，依據(jù)在上次治療后至少I(mǎi)O天完全反應(yīng)的數(shù)目，ST1968顯示了更高的抗癌作用。此外ST1968在治療結(jié)束之后顯示了對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的高持續(xù)作用，因?yàn)長(zhǎng)CK高于其他藥物中發(fā)現(xiàn)的情況。意外的，在對(duì)突變拓樸異構(gòu)酶IDU145RC.1的腫瘤體積抑制(TVP/。)或log殺死細(xì)胞(LCK)方面的ST1968的效力，相對(duì)于對(duì)DU145敏感前列腺癌觀察到的有所增加。表2、在人抗藥性腫瘤異種移植模型上ST1968的抗癌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1、一種分子式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療抗藥性腫瘤和/或用于對(duì)在編碼DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的基因中顯示多態(tài)性的患者給藥，其中R是氫或C1-C4烷基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中R是氫或甲基。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中抗藥性肺瘤選自肉瘤、癌、類(lèi)癌骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、淋巴白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、髓性白血病、單核細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞性白血病和淋巴肉芽肺病的組中選擇。4、根據(jù)權(quán)利要求1-2的用途，其中所述腫瘤是前列腺癌。5、一種制備藥物組合物的方法，包括把分子式I的化合物與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合，所述藥物組合物用于治療對(duì)喜樹(shù)堿有抗藥性的腫瘤和/或用于對(duì)在編碼DNA拓樸異構(gòu)酶I的基因中顯示多態(tài)性的患者給藥，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其中R是氫或d-G烷基。6、一種治療患有抗藥性腫瘤的哺乳動(dòng)物和/或?qū)υ诰幋aDNA拓樸異構(gòu)酶I的基因中顯示多態(tài)性的患者給藥的方法，包括給予治療有效量的分子式I化合物，或包含藥學(xué)上可接受載體和/或賦形劑的藥物組合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其中R是氫或d-C,烷基,全文摘要公開(kāi)了喜樹(shù)堿衍生物的子集用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療抗藥性腫瘤和/或用于對(duì)在編碼DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的基因中顯示多態(tài)性的患者給藥。文檔編號(hào)A61K31/4738GK101340910SQ200680048241公開(kāi)日2009年1月7日申請(qǐng)日期2006年12月13日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者C·皮薩諾,L·維西申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司