專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗糖尿病劑的噻二唑衍生物的制作方法
作為抗糖尿病劑的噻二唑衍生物
本發(fā)明涉及遙二唑烷酮衍生物、含有該化合物的藥物組合物、制備該 化合物的方法和通過(guò)使用該化合物來(lái)治療蛋白酪氨酸磷酸酶介導(dǎo)的病癥的 方法。
因此，本發(fā)明提供了下列化合物或其可藥用鹽
本發(fā)明的化合物為蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制劑；具體而言， 本發(fā)明的化合物抑制PTP酶-lB (PTP-1B)和T-細(xì)胞PTP酶(TC PTP)，由 此可用于治療受PTP酶活性介導(dǎo)的病癥。因此，本發(fā)明的化合物可用于治 療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓以及大血管和小 血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常如高脂血和高 甘油三酯血、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂 肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常和其它涉及抗胰島素性的紊亂。此外， 本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病和感染性疾 病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的用途，可用于治療抗胰島素性、葡萄糖
耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎 病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、 肥胖、所有類(lèi)型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功 能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房 纖維性顫動(dòng)和心房樸動(dòng)、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎血管高 壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn) 定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重 塑、包括血管再狹窄，其它血管疾病的管理，包括偏頭痛、外周血管疾病 和雷諾病、腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化、 中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺 紊亂(polyglutamine disorders)如亨廷頓病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性 疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。
下文列出的是用于描述本發(fā)明化合物的各個(gè)術(shù)語(yǔ)的定義。這些定義如 同它們?cè)谡f(shuō)明書(shū)通篇中4吏用的那樣應(yīng)用于各術(shù)語(yǔ)，除非它們?cè)诰唧w實(shí)例中 單獨(dú)地或作為較大基團(tuán)一部分被限定。通常，無(wú)論何時(shí)烷基作為結(jié)構(gòu)的一 部分提到，也意欲表示任選被取代的烷基。
任意的本發(fā)明化合物的可藥用鹽指與堿形成的鹽，即陽(yáng)離子鹽，例如 堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鋰、鐘、鈣、鎂和銨鹽如銨、三甲銨、二乙 基銨和三(羥基甲基)-甲基銨鹽，以及與氨基酸形成的鹽。
如上文所述，本發(fā)明提供了 1，1-二氧代-1，2，5-參二唑烷-3-酮衍生物、 舍有它們的藥物組合物、制備該化合物的方法以及通過(guò)施用治療有效量的 本發(fā)明化合物或其藥物組合物來(lái)治療和/或預(yù)防與PTP酶活性、特別是 PTP-1B和TC PTP活性相關(guān)的病癥的方法。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案為 5-(3-羥基-7-甲氧基秦2-基)-l，l-二氧代-[l，2，51噻二唑烷-3-酮； 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽； 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮； 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5嚷二唑烷-3-酮鉀鹽；5-(3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5噻二唑烷-3-酮； 5-(3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5]瘞二唑烷-3-酮鉀鹽； 5-(3-羥基-7-甲基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮；和 5-(3-羥基-7-甲基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽。
可以通過(guò)采用流程l中的下述通用操作制備本發(fā)明的化合物。
流程1
8
其中R為氫、Cw烷基或d-4烷氧基。
d-4烷基定義為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基
或叔丁基。C,4烷氧基定義為CH30-、 CH3CH20-、 CH3CH2CH20-、 (CH3)2CHO-、 CH3CH2CH2CH20-、 (CH3)2CH2CH20-、 CH3CH2CH(CH3)0-或(CH3)3CO-。
將化合物l由羧酸轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的胺化合物2。使用三氟乙酸(TFA) 除去氨基保護(hù)基?；衔?的^J^被適當(dāng)?shù)腶-溴酯烷基化。通過(guò)使異氰酸 氯磺酰酯與適當(dāng)?shù)拇荚谟袡C(jī)溶劑如MeCN、 DCM或THF中反應(yīng)將化合物 4轉(zhuǎn)化為化合物5。
使用TFA從化合物5上除去氨基保護(hù)基。在堿存在下使化合物6環(huán)化 成化合物7。通過(guò)氫化除去羥基保護(hù)基而得到化合物8。
Cf ,N」
、
6在分別有或無(wú)稀釋劑、優(yōu)選例如對(duì)試劑而言惰性并且是其溶劑的那些、 催化劑、縮合劑或所述其它試劑和/或惰性氣體的存在下，在低溫、室溫或 升高溫度(優(yōu)選所用溶劑沸點(diǎn)或與之接近)下和在大氣壓或超大氣壓下，按 照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行上述反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件在所附的解釋 性實(shí)施例中給出。
本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任意變化形式，其中將在其任意階段上可 獲得的中間體產(chǎn)物用作原料物質(zhì)并進(jìn)行剩余的步驟，或者其中在反應(yīng)條件.
下原位形成原料物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物和中間體還可以按照通常本身已知的方法相互轉(zhuǎn)化。 本發(fā)明還涉及任意的新原料物質(zhì)、中間體及其制備方法。 最后，本發(fā)明的化合物以游離形式或作為其前藥衍生物獲得。
特別地，可以使用可藥用堿將1，1-二氧代-1，2，5-瘞二唑烷-3-酮部分的 NH-基團(tuán)轉(zhuǎn)化為鹽。可以使用常規(guī)方法、有利地在醚或醇溶劑如低級(jí)鏈烷 醇的存在下形成鹽。可以使用醚如乙醚從其溶液中沉淀出鹽?？梢酝ㄟ^(guò)用 酸處理將所得鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽還可以用于純化獲得的 化合物。
本發(fā)明的任意化合物的前藥衍生物是所述化合物的衍生物，其在施用 后經(jīng)由某種化學(xué)或生理過(guò)程在體內(nèi)釋放出母體化合物，例如前藥當(dāng)接觸到 勝利pH或經(jīng)由酶作用被轉(zhuǎn)化為母體化合物。示例性的前藥衍生物是苯酚 的O-酰基衍生物，其中?；哂腥绫疚亩x的含義。優(yōu)選可通過(guò)在生理?xiàng)l 件下水解轉(zhuǎn)化為母體苯酚的可藥用酯衍生物。
由于化合物、前藥衍生物以及其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，無(wú) 論何時(shí)在本文中提到化合物時(shí)，也意欲包括前藥衍生物和相應(yīng)的鹽，前提 是這在情況中是可能的和適當(dāng)?shù)摹?br> 包括其鹽在內(nèi)的化合物還可以以其水合物的形式而得到，或者包括用 于其結(jié)晶的其它溶劑。
如上文所述，本發(fā)明的化合物為PTP酶的抑制劑，由此可用于治療 PTP酶介導(dǎo)的病癥。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療抗胰島素性、葡萄 糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常如高脂血和高甘油三酯血、動(dòng)脈粥 樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂 肉瘤、血脂異常和其它涉及抗胰島素性的紊亂。此外、本發(fā)明的化合物可 用于治療癌癥、骨質(zhì)疏+〉癥、神經(jīng)變性疾病和感染性疾病以及涉及炎癥和 免疫系統(tǒng)的疾病。
因此、本發(fā)明的化合物可用于治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2 型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球 腎炎、腎小^U更化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所 有類(lèi)型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和 肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫 動(dòng)和心房樸動(dòng)、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎血管高壓、血脂 異常、動(dòng)脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn) 定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括 血管再狹窄，其它血管疾病的管理，包括偏頭痛、外周血管疾病和雷諾病、 腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、脊髓 損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷 頓病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病 和涉及肌肉變性的疾病。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含單獨(dú)的或與一種或多種可藥用栽 體組合的治療有效量的本發(fā)明的藥理活性化合物。
本發(fā)明的藥物組合物是適于對(duì)哺乳動(dòng)物、包括人經(jīng)腸如口服或直腸、. 透皮和胃腸道外施用的那些，用于治療PTP酶活性、特別是PTP-1B和 TC PTP活性介導(dǎo)的病癥。這類(lèi)病癥包括例如抗胰島素性、葡萄糖耐受不 良、肥胖、糖尿病、高血壓以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴隨2型 糖尿病的病癥、包括血脂異常如高脂血和高甘油三酯血、動(dòng)脈粥樣硬化、
血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血 脂異常和其它涉及抗胰島素性的紊亂。此外、本發(fā)明的化合物可用于治療
癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng) 的疾病。
8因此、本發(fā)明的藥理活性化合物可以用于制備藥物組合物，其包含有 效量的、與適于經(jīng)腸或胃腸道外應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混合的所述化
合物。優(yōu)選包含活性成分以及如下成分的片劑和膠嚢
a) 稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或 甘氨酸；
b) 潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二
醇；對(duì)于片劑還有
c) 粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、
羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話(huà)，還有
d) 崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰合劑；和/或
e) 吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射組合物優(yōu)選為等張水溶 液或混懸液，栓劑有利地由脂肪乳劑或混懸劑制備。
所述組合物可以是無(wú)菌的和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕 或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以 含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。分別按照常規(guī)的混合、制粒或包衣方法制備 所述的組合物，它們含有約0,1-75%、優(yōu)選約1-50%的活性成分。
適于透皮應(yīng)用的制劑包括治療有效量的本發(fā)明的化合物和載體。有利 的栽體包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑以幫助穿過(guò)宿主的皮膚。例如， 透皮裝置是包含背襯膜、儲(chǔ)庫(kù)和確保裝置在皮膚上的手段的繃帶劑形式， 所述的儲(chǔ)庫(kù)含有化合物、任選含有載體、任選有控速屏障以歷經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間向 宿主的皮膚以控制和預(yù)定的速率傳遞化合物。
因此，本發(fā)明提供了如上所述的藥物組合物，其用于治療PTP酶介導(dǎo) 的病癥，優(yōu)選抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓以及 大血管和小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常i口 高脂血和高甘油三酯血、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、,. 胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常和其它涉及抗胰島素性的 紊亂。此外、本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、骨質(zhì)疏木》癥、神經(jīng)變性疾 病和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
因此、本發(fā)明提供了如上所述的藥物組合物、其用于治療PTP酶介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖 尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性
腎病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類(lèi)型的心力衰竭、包括急 性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心 肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)和心房樸動(dòng)、高血壓、原; 發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎血管高壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、大血 管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺 癥、缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管疾病 的管理，包括偏頭痛、外周血管疾病和雷諾病、腸易激惹綜合征、胰腺炎、 癌癥、骨質(zhì)疏;^癥、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾 茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、 感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。
藥物組合物可以含有單獨(dú)的或者與其它治療劑組合的治療有效量的如 上所述的本發(fā)明化合物，例如各自是如本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量。這 類(lèi)治療劑包括
a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和4莫擬物；胰島素促分泌 劑，例如磺脲類(lèi)，例如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺 酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類(lèi)，例如那格列奈和瑞格列奈；噻喳烷酮衍 生物，例如格列酮類(lèi)，例如吡格列酮和羅格列酮；葡糖激酶激活劑；GSK3 (糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、 SB-4195052、 SB-216763、 NN-57-05441和NN-57-05445; RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204; 鈉依賴(lài)性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制 劑，例如BAYR3401;雙胍類(lèi)，例如甲福明；ot-糖普酶抑制劑，例如阿卡 波糖；GLP-1 (胰高血糖素樣肽-l)、 GUM類(lèi)似物如Exendin-4(艾塞那肽 -4)和GLP-1模擬物；PPAR(過(guò)氧化物酶體增生物激活受體)調(diào)節(jié)劑，例如 非-格列酮類(lèi)PPARy激動(dòng)劑，例如N-(2-苯曱酰基苯基)-L-酪氨酸類(lèi)似物， 例如GI-262570和JTT501; DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237、 MK-0431、沙格列汀和GSK23A; SCD-l(硬脂酰-CoA去飽和酶-l)抑制劑； DGAT1和DGAT2(二?；视王；D(zhuǎn)移酶1和2)抑制劑；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制劑；和AGE斷裂劑(breaker)(高級(jí)糖化終產(chǎn)物)；
b) 抗血脂異常劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原 酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、 美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅 蘇伐他汀和rivastatin (雷司他汀)；HDL增加化合物，例如膽固醇酯轉(zhuǎn)移 蛋白(CETP)抑制劑，例如JTT705; Apo-Al類(lèi)似物和模擬物；角鯊烯合酶 抑制劑；FXR (法呢醇X受體(farnesoid X receptor))和LXR (肝X受體)配 體；考來(lái)烯胺；貝特類(lèi)(fibrates);煙酸和阿司匹林；
c) 抗肥胖劑，例如芬特明、來(lái)普汀(leptin)、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯 丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、 嗎吲味、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安 非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黃堿和偽麻黃堿；膽固醇吸 收調(diào)節(jié)劑，例如ZETIA⑧和KT6-971;和大麻素受體拮抗劑，例如利莫那 班；和
d) 抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米； 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、 福辛普利、賴(lài)諾普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多 普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性?xún)?nèi)肽酶(NEP)抑制劑； ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II 拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈 沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如地替吉侖、占吉侖、特拉吉侖、 阿利吉侖、RO 66-1132和RO-66-1168; P-腎上腺素能受體阻滯劑，例如 醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘 洛爾、索他洛爾和噢嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁 胺和米力農(nóng)；釣通道阻滯劑，例如氨氯地平、爺普地爾、地爾硫簞、非洛 地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受 體拮抗劑，例如依普利酮；和醛甾酮合酶抑制劑，例如anastrazole (阿那 卻哇)和fadrazole (法卻哇)。
其它具體的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Ea:/^W《 /;/" /"ve^/gDf"^y， 2003， 12(4)， 623-633，

圖1-7中有描述，其引入本文作為參考。本發(fā) 明的化合物可以與其它活性成分同時(shí)、在其之前或之后分別地通過(guò)相同或 不同施用途徑或者在同 一藥物制劑中 一起施用。
通過(guò)編號(hào)、通用名或商品名而i^識(shí)別的治療劑的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)目錄
"默克索引"的現(xiàn)行版本或從數(shù)據(jù)庫(kù)、例如國(guó)際專(zhuān)利(尸《^"&^1^/71"http://0朋/)
(例如IMS世界出版物)中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。
因此、本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物 以及治療有效量的其它治療劑，所述其它治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降 血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，最優(yōu)選選自如上所述的抗糖尿病劑或抗 肥胖劑。
本發(fā)明還涉及用作藥物的如上所述的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及如上所述的藥物組合物或聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于治療PTP 酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。這 類(lèi)病癥包括抗胰鳥(niǎo)素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓以及大 血管和小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常如高 脂血和高甘油三酯血、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰 腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常和其它涉及抗胰島素性的紊 亂。此外、本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病 和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。這類(lèi)病癥還包括抗胰島素 性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、 糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球石更化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、糖尿病 性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類(lèi)型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰 竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心 律失常、心房纖維性顫動(dòng)和心房樸動(dòng)、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高 壓、腎血管高壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、 心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心J^塞及其后遺癥、缺血/再灌注損傷、有 害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管疾病的管理，包括偏頭痛、外 周血管疾病和雷諾病、腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多 發(fā)性硬化、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以及涉及 炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。
因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明化合物、本發(fā)明化合物在制務(wù)
用于治療PTP酶活性、特別是PTP-1B和TCPTP活性介導(dǎo)的病癥的藥物 組合物中的用途以及涉及用于PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活 性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其可藥用 鹽以及用于此的可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了治療PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性介 導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
對(duì)約50-70 kg的哺乳動(dòng)物而言，單位劑量可以含有約lmg-1000mg、 有利地約5mg-500mg活性成分。式I化合物的治療有效劑量取決于溫血?jiǎng)?物(哺乳動(dòng)物)的種屬、體重、年齡和個(gè)體情況、施用形式和涉及的化合物。
根據(jù)前述，本發(fā)明還提供了治療聯(lián)合產(chǎn)品，例如藥盒、成套藥盒，例 如用于如本文定義的任意方法，其包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，意 欲與至少一種藥物組合物并4亍地或依次地4吏用，所述藥物組合物包含至少 一種其它治療劑，所述治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑 或抗高血壓劑。藥盒可以包含施用說(shuō)明書(shū)。
類(lèi)似地，本發(fā)明提供了成套藥盒，其包含(i)本發(fā)明的藥物組合物； 和(ii)包含選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的化合物或 其可藥用鹽的藥物組合物，為組分(i)至(ii)的兩個(gè)單獨(dú)單位的形式。
同樣，本發(fā)明提供了如上定義的方法，該方法包括共同施用、例如并 行地或依次地施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和第二種藥物 物質(zhì)，所述的第二種藥物物質(zhì)抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血 壓劑，例如如上文所示的那些。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物被施用于有需要的哺乳動(dòng)物。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物用于治療對(duì)調(diào)節(jié)PTP酶活性、特別是PTP-1B和 TC PTP活性有響應(yīng)的疾病。
與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性相關(guān)的病癥優(yōu)選選自 抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖
13尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、 糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類(lèi)型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性 心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和 室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)和心房樸動(dòng)、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺 動(dòng)脈高壓、腎血管高壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血 性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注 損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管疾病的管理，包括偏 頭痛、外周血管疾病和雷諾病、腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏 松癥、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕 金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病 以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。
與PTP酶活性、特別是PTP-1B和TC PTP活性相關(guān)的病癥優(yōu)選選自 抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病、高血壓以及大血管和小血 管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括血脂異常如高脂血和高甘 油三酯血、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪 細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常和其它涉及抗胰島素性的紊亂。此外、 本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、骨質(zhì)疏術(shù)》癥、神經(jīng)變性疾病和感染性疾 病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
最后，本發(fā)明提供了如下的方法或用途，其包括施用本發(fā)明的化合物 以及治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。
最終，本發(fā)明提供了如下的方法或用途，其包括施用如本文所述的藥 物組合物形式的本發(fā)明化合物。
如說(shuō)明書(shū)通篇和權(quán)利要求書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)"治療"嚢括相關(guān)領(lǐng)域的技 術(shù)人員已知的所有不同的治療形式或模式，特別包^防、治愈、延^J^ 展和姑息治療。
上述性質(zhì)可以有利地使用哺乳動(dòng)物如小鼠、大鼠、狗、猴子或離體器 官、組織及其制備物在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中得以證實(shí)。所述化合物可以以溶 液、例如優(yōu)選水溶液在體外應(yīng)用以及經(jīng)腸、胃腸道外、有利地經(jīng)靜脈內(nèi)例 如作為混懸液或水溶液在體內(nèi)應(yīng)用。體外劑量可以在約ljiM-lnM濃度、優(yōu)選10nM-200nM的范圍。體內(nèi)的治療有效量根據(jù)施用途徑可以在約 l-500mg/kg、優(yōu)選約l-100mg/kg的范圍。
方法來(lái)評(píng)價(jià)(例如Peters G.等人，J. Biol. Chem， 2000， 275， 18201-09)。 例如，可以如下測(cè)定體外PTP-1B抑制活性
通過(guò)采用96-孔微量滴定板格測(cè)定從磷酸肽底物中釋放的無(wú)機(jī)磷酸鹽 的量，從而確定在不同活性劑存在下人PTP-lB(hPTP-lB)活性的評(píng)價(jià)。該; 測(cè)定(100pL)在由50mMTRIS(pH7.5)、 50mMNaCl、 3mM DTT組成的 測(cè)定緩沖液中于環(huán)境溫度進(jìn)行。該測(cè)定通常在0,4。/。二甲亞砜(DMSO)的存 在下進(jìn)行。然而，對(duì)某些難溶性化合物而言，使用高至10%的濃度。通過(guò) 向含有測(cè)定緩沖液、3nmoles合成磚酸肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和測(cè) 試化合物的孔中加入0.4pmoleshPTP-lB(氨基酸l-411)引發(fā)典型反應(yīng)。10 分鐘后，加入180nL孔雀綠試劑(0.88mM孔雀綠、8.2mM鉬酸銨、IN HC1 水溶液和0.01% Triton X-100)以終止反應(yīng)。15分鐘后通過(guò)因與孔雀綠試劑 復(fù)合而產(chǎn)生的綠色對(duì)無(wú)機(jī)磷酸鹽(酶反應(yīng)的產(chǎn)物)進(jìn)行定量，采用Molecular Devices (Sunnyvale, CA) SpectraMAX Plus分光光度計(jì)測(cè)定為A62o。將測(cè) 試化合物溶于100% DMSO (Sigma， D-8779)中，用DMSO稀釋?；钚远?義為由于未被抑制的hPTP-lB^4w的活性減去具有酸活化的hPTP-lBn_411| 的試管的活性所產(chǎn)生的吸光度的凈變化。
通過(guò)PCR從人海馬cDNA文庫(kù)(Clonetech)中克隆hPTP-lBfl-4111，插 入到Ncol限制位點(diǎn)上的pET 19-b載體(Novagen)中。使用該克隆轉(zhuǎn)化大腸 桿菌(E. coli)菌抹BL21 (DE"，作為在20%甘油中的儲(chǔ)備培養(yǎng)物于_80*€儲(chǔ) 存。對(duì)于酶生產(chǎn)，將儲(chǔ)備培養(yǎng)物接種入Lb/Amp中，于37'C生長(zhǎng)。在培養(yǎng) 物達(dá)到OD咖=0.6后，通過(guò)用lmM IPTG誘導(dǎo)來(lái)開(kāi)始PTP-1B的表達(dá)。4 小時(shí)后，通過(guò)離心收集細(xì)菌沉淀。將細(xì)胞重新混懸于70mL裂解緩沖液 (50mMTris、 lOOmM NaCl、 5mMDTT、 0.1% Triton X-100， pH7.6)中， 在冰上孵育30分鐘，然后超聲處理(在全功率下4 x 10秒陣發(fā))。以100,000 xg將裂解物離心60分鐘，將上清液進(jìn)行緩沖液交換，用陽(yáng)離子交換POROS 20SP柱、隨后用陰離子交換Source 30Q (Pharmacia)柱使用線(xiàn)性 NaCl梯度洗脫進(jìn)行純化。收集酶，調(diào)整至lmg/mL于-80t:冷凍干燥。
或者，可以通過(guò)測(cè)定已知竟?fàn)幮缘孜锏乃猱a(chǎn)物確定在不同活性劑存 在下的人PTP-1B活性的評(píng)價(jià)。例如，底物對(duì)硝基苯基磷酸鹽(pNPP)的裂 解導(dǎo)致釋放出可以用分光光度計(jì)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的黃色對(duì)硝基苯酚(pNP)。同樣， 熒光底物6，8-二氟-4-甲基傘形基(umbelliferyl)磷酸銨鹽(DiFMUP)的水解 導(dǎo)致釋;^文出可以容易地用熒光讀出器以連續(xù)模式追蹤的熒光DiFMU (Anal. Biochem. 273, 41， 1999; Anal. Biochem. 338， 32， 2005):
pNPP測(cè)定
將化合物與lnM重組人PTP-lBu-2^或PTP-lBu-32^—起在緩沖液 (50mM Hepes, pH 7.0， 50mM KC1， lmM EDTA， 3mM DTT， 0.05% NP-40 中于室溫賻育5分鐘。通過(guò)添加pNPP (2mM終濃度)引發(fā)反應(yīng)并在室溫下 進(jìn)行120分鐘。用5N NaOH終止反應(yīng)。采用任意的標(biāo)準(zhǔn)384孔板讀出器 測(cè)定405nm處的吸收度。
DiFMUP測(cè)定
將化合物與lnM重組人PTP-lBn.298,或PTP-lBn.322!—起在緩沖液 (50mM Hepes, pH 7.0， 50mM KC1， lmM EDTA， 3mM DTT， 0.05% NP-40 (或0.001% BSA)中于室溫孵育5分鐘。通過(guò)添加DiFMUP (6pM終濃度) 引發(fā)反應(yīng)，在熒光平板讀出器上于355rnn ^和460nm發(fā)射波長(zhǎng)處動(dòng)態(tài) 進(jìn)行。使用歷經(jīng)15分鐘的反應(yīng)速率來(lái)計(jì)算抑制。
在含有用pET19b載體(Novagen)構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21 (DE3) 中表達(dá)PTP-lBn-298卜采用"請(qǐng)求式，，補(bǔ)料分批策略使細(xì)菌在^出培養(yǎng)基 中生長(zhǎng)。通常，以補(bǔ)料分批模式啟動(dòng)5.5升發(fā)酵，于37匸自動(dòng)生長(zhǎng)過(guò)夜。 光密度在20-24 OD6oo之間改變，培養(yǎng)物于30X:與IPTG —起孵育至終濃 度為0.5mM。 8小時(shí)后收集細(xì)菌細(xì)胞，產(chǎn)生200-350gm(濕重)。將細(xì)胞冷 凍為小片，于-80'C貯存?zhèn)溆谩Ｋ胁襟E在4'C下進(jìn)行，另有說(shuō)明除外。使 細(xì)胞( 15g)在37"C下短暫融化，重新混懸于50mL裂解緩沖液中，所述緩沖液含有50mM Tris畫(huà)HCl、 150mM NaCl、 5mM DTT、含有1片完全(不 含EDTA)蛋白酶混合物(寶靈曼公司(Boehringer Mannheim))、 lOOpM PMSF和100|ng/mL DNase I。通過(guò)采用Virsonic 60 (Virtus)進(jìn)行超聲處理 (4 x 10秒陣發(fā)，全功率)使細(xì)胞裂解。以35，000xg收集沉淀，采用Polytron 重新混懸于25mL裂解緩沖液中，如上所述進(jìn)行收集。合并兩份上清液， 以100,000xg離心30分鐘。在該階段將可溶性裂解物于-80。C貯存或者用 于進(jìn)一步純化。將應(yīng)用10kD MWCO膜的透析過(guò)濾用于對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行緩沖 液更換和降低NaCl濃度，然后進(jìn)行陽(yáng)離子交換色語(yǔ)法。透析過(guò)濾緩沖液 含有50mMMES、 75mMNaCl、 5mMDTT， pH6.5。然后將可溶性上清 液裝載到以20mL/min的速率用陽(yáng)離子交換緩沖液(50mM MES和75mM NaCl， pH 6.5)平衡的POROS 20 SP (lxl0cm)柱上。分析柱(4.6x 100mm) 以類(lèi)似方式運(yùn)行，但流速降至10mL/min。采用線(xiàn)性鹽梯度(75-500mM NaCl，在25 CV中)從柱子上洗脫出蛋白質(zhì)。按照SDS-PAGE分析鑒定出 和匯集含有PTP-lBn—2981的級(jí)分。采用Sephacryl S-100 HR (Pharmacia)進(jìn) 行最終的純化。將柱子(2.6x35 cm)用50mMHEPES、 lOOmM NaCl、 3mM DTT(pH7.5)平衡并以2mL/min的流速運(yùn)行。匯集最終的蛋白質(zhì)，使用具 有MWCO 10,000的Ultrafree-15濃縮器(Millipore)濃縮至 5mg/mL。將濃 縮的蛋白質(zhì)于-8(TC貯存?zhèn)溆谩?br> 可以如下測(cè)定與酶的活性位點(diǎn)的竟?fàn)幮越Y(jié)合 在有和無(wú)添加化合物(l-2mM)的存在下通過(guò)在250nL 0.15mM PTP-1B^2^上獲取iH-"N HSQC光傳檢測(cè)配體結(jié)合。通過(guò)將化合物添加 到15]\-標(biāo)記的蛋白質(zhì)中觀察二維HSQC光譜中的151\-或'H-酰胺化學(xué)位移 改變來(lái)測(cè)定結(jié)合。由于"N光鐠編輯，所以未觀察到來(lái)自配體的信號(hào)，而 僅觀察到蛋白質(zhì)信號(hào)。因此，可以在高化合物濃度下檢測(cè)結(jié)合。將引起與 用已知活性位點(diǎn)結(jié)合劑所看到的化學(xué)位移變化類(lèi)似的化學(xué)位移變化模式的 化合物看做是陽(yáng)性的。
在含有用pET19b栽體(Novagen)構(gòu)建的質(zhì)粒的大腸桿菌BL21 (DE3) 中表達(dá)所有蛋白質(zhì)。通過(guò)使細(xì)菌在含有"N-標(biāo)記的氯化銨的基礎(chǔ)培養(yǎng)基上 生長(zhǎng)而均勻地產(chǎn)生"N-標(biāo)記的PTP-1B^98。所有純化步驟在4'C下進(jìn)行。
17使細(xì)胞( 15g)在37'C下短暫融化，重新混懸于50mL裂解緩沖液中，所述 緩沖液含有50mM Tris-HCl、 150mM NaCl、 5mM DTT (pH8.0)、含有1 片完全(不含EDTA)蛋白酶混合物(寶靈曼^^司(Boehringer Mannheim))、 100nM PMSF和100照/mL DNase I。通過(guò)超聲處理裂解細(xì)胞。以35，000xg 收集沉淀，采用Polytron重新混懸于25mL裂解緩沖液中，如上所述進(jìn)行 收集。合并兩份上清液，以100，000xg離心30分鐘。將應(yīng)用10kDMWCO 膜的透析過(guò)濾用于對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行緩沖液更換和降低NaCl濃度，然后進(jìn)行 陽(yáng)離子交換色譜法。透析過(guò)濾緩沖液含有50mM MES、 75mM NaCl、 5mM DTT, pH 6.5。然后將可溶性上清液裝載到以20mL/min的速率用陽(yáng)離子 交換緩沖液(50mM MES和75mM NaCl, pH 6.5)平衡的POROS 20 SP (lxl0cm)柱上。采用線(xiàn)性鹽梯度(75-500mMNaCl，在25CV中)從柱子上 洗脫出蛋白質(zhì)。按照SDS-PAGE分析鑒定出和匯集含有PTP-lB，s的級(jí)分。 通過(guò)采用POROS 20 HQ柱(lxl0cm)的陰離子交換色語(yǔ)法進(jìn)一步純化 PTP-lB,-29s。將來(lái)自陽(yáng)離子交換色譜法的匯集物濃縮并在含有75mM NaCl 和5mM DTT的50mM Tris-HCl， pH 7.5中進(jìn)行緩沖液更換。將蛋白質(zhì)裝 栽到20mL/min的珠子上，用線(xiàn)性NaCl梯度(75-500mM，在25CV中)洗 脫。采用SephacrylS-100HR (Pharmacia) (50mMHEPES， 100mMNaCl， 3mM DTT， pH 7.5)進(jìn)行最終的純化。NMR樣品由均勻"N-標(biāo)記的 PTP-lBu98 (0.15mM)和抑制劑(l-2mM)在含有NaCl (50mM)、 DL-1,4畫(huà)二 硫蘇糖醇-dn)(5mM)和疊氮化鈉(0.02。/。)的10%D2O / 90%H2O Bis-Tris-d19 緩沖溶液(50mM， pH-6.5)溶液中組成。
于20。C在Bruker DRX500或DMX600 NMR光i普儀上+己錄iH-"N HSQCNMR光i普。在所有NMR實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用脈沖場(chǎng)梯度以提供溶劑信 號(hào)抑制。通過(guò)使用States-TPPI方法進(jìn)行間接檢測(cè)方向上的正交檢測(cè)。采 用Bruker軟件加工數(shù)據(jù)，并釆用NMRCompass軟件(MSI)在Silicon Graphics計(jì)算機(jī)上進(jìn)行分析。
可以如下評(píng)價(jià)體內(nèi)降葡萄糖和胰島素活性
將11周齡的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab， Bar Harbor, ME)以6只/籠圏養(yǎng)在逆向光循環(huán)室內(nèi)(從6:00 p.m.到6:00 a.m.光照)，隨意食用Purina嚙齒動(dòng)物食料和飲水。在第1天，在8:00 am取尾血樣品，測(cè)定血漿葡萄糖水平。將動(dòng)物隨機(jī)分入對(duì)照組和化合物組。將各組的血漿葡萄糖水平的平均值進(jìn)行匹配。然后給動(dòng)物口服施用溶媒(具有0.2%吐溫-80的0.5%羧甲基纖維素)或在溶媒中的化合物(30mg/kg)。每日對(duì)小鼠給藥，總計(jì)3天。在第4天，取JJf出血樣。采用YSI2700雙通道生化分析儀(YellowSprings Instrument Co., Yellow Springs, OH)分析血漿樣品的葡萄糖濃度，采用ELISA測(cè)定法測(cè)定胰島素濃度。
本發(fā)明包括所有可藥用的同位素標(biāo)記的式(I)化合物，其中 一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)、但^jf、子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中通常存在的院子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所替代。
適于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括如下元素的同位素氫，例如2]3和3玩碳，例如"C、 "C和"C;氯，例如36(:1;氟，例如18F;碘，例如1231和1251;氮，例如"N和"N;氧，例如150、 170和180;磷，例如"P;和^L，例如"S。
用較重的同位素如氘、即2H替代可以由于更大的代謝穩(wěn)定性、例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求而獲得治療益處，因此在一些情況中可以是廿C選的。
同位素標(biāo)記的式(I)化合物通?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者通過(guò)與所附實(shí)施例和制備例部分中描述的方法類(lèi)似的方法、采用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替以前所采用的未標(biāo)記試劑來(lái)制備。
下述實(shí)施例用以解斧說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。溫度以攝氏度(。C)給出。如果沒(méi)有另外提及，那么所有蒸發(fā)均在減壓下進(jìn)行,優(yōu)選在約15-100mmHg (= 2(M33mbar)下進(jìn)行。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法、例如微量分析法、熔點(diǎn)(mp)和光譜特征(例如MS、 IR、 NMR)證實(shí)終產(chǎn)物、中間體和起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。通常，所用縮寫(xiě)為本領(lǐng)域中常規(guī)的那些。
19實(shí)施例1
5-(3-幾基-7-甲氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽<formula>formula see original document page 20</formula>步驟l
3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-曱酸芐酯
將5,0g (21,7mmo1) 3-羥基-7-曱氧基萘畫(huà)2-甲酸、9.29g (54.3mmol)節(jié)基 溴和9.01g (65.2mmol)碳酸鉀在25mL DMF中的混合物于60匸攪拌24小 時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物傾入水中，萃取入EtOAc中。用3x水和l x飽和NaCl洗滌有才M目。用硫酸鈉千燥有才M目，在減壓下除去溶劑。使 殘余固體從二氯甲烷/乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色固體，mp 96-98。。
1H-NMR(CDCI3):S 8.25 (s,1 H)'7.61 (d, J = 8.83 Hz,1 H)， 7.49 (d， J = 7.35 Hz, 2H)， 7.46 - 7.30 (m， 7H), 7.24 (d， J = 5.88 Hz, 2H)， 7.18 (dd, J = 9.20和2.58 Hz' 1H)， 7.12 (m, 1H), 5.40 (s， 2H), 5.23 (s, 2H)， 3.89 (s, 3H).分析C26H2204:計(jì)算值C, 78.38; H, 5.57.實(shí)測(cè)值C, 78.28; H， 5.56.
步驟2
3-節(jié)氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸
向6.(T7g (加mmo1) 3-千氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸爺酯在100mL乙醇中
的混懸液中加入24mL 1.0N NaOH(1.2當(dāng)量)，將混合物于60C攪拌4小時(shí)，
于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余固體溶于50mL水中。用
乙醚洗滌溶液，用2N HCl酸化7jC相。過(guò)濾所得沉淀，用水洗滌，干燥，
得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，
mp 177- 1790. 1H-NMR(CDCI3):S 11.01 (s,寬，1H>, 8.70 (s, 1H)， 7.67 (d, J =8.82 Hz' 1H), 7.53 - 7.41 (m， 5H)， 7.37 (s， 1H)， 7.27 (dd， J = 8.83和2.57 Hz, 1H), 7.20 (m， 1H)， 5.36 (s， 2H)， 3.92 (s， 3H).分析C19H1604:計(jì)算值C， 74.01; H， 5.23.實(shí)測(cè)值C， 73,71; H， 5.46.步驟3
(3-爺氧基-7-甲氧基萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向4.6g (14.9mmo1) 3-千氧基-7-曱氧基萘-2-甲酸在40mL無(wú)水t-BuOH + 40mL無(wú)水甲苯的混懸液中加入2.38 (22mmol)三乙胺。向所得溶液中加 入5.34g (19.4mmo1) DPPA，將混合物于室溫?cái)嚢?分鐘，然后于100。C攪 拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后傾入水中。將混合物萃取入EtOAc 中，用飽和NaCl洗滌有樹(shù)目。在減壓下除去溶劑，殘余物通過(guò)快速色鐠 法使用己烷/乙酸乙酯(85:15)進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，為油狀物，緩 慢變成蠟狀固體。
1H-NMR (CDCI3):S 8.48 (s， 1H), 7,50 (d， J = 8.82 Hz， 1H)， 7.48 — 7.31 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.82 and 2.57 Hz， 1H)' 5.17 (s， 2H)' 3.84 (s， 3H)' 1.54 (s, 9H).
步驟4
3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基胺
將4."g (lllmmol) (3_爺氧基-7-甲氧基萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯在 50mL TFA/二氯甲烷(1:1)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。在減壓下除去溶 劑，將10%碳酸氫鈉水溶液加入到殘余物中。將混合物萃取入EtOAc中，. 用硫酸鈉干燥有才M目。在減壓下除去溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜法使用二
氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，使其從乙醇中結(jié)晶，得到白色固體，
mp 149—151。. 1H-NMR (CDCI3):5 7.54 — 7.32 (m， 6H)， 7.09 (s, 1H), 6.92 (d' J = 9.20 Hz, 2H), 6.89 (dd， J = 8.82和 2.57Hz,1H), 5.18 (s'2H)'4.11 (s'寬，2H)， 3,87 (s， 3H).
步驟5
(3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)-乙酸甲酯
向2.76g (9.88mmo1) 3-節(jié)氧基-7畫(huà)甲氧基萘-2-基胺和2.73g (19.8mmo1) 碳酸鉀在20mLDMF中的混合物中加入2,26g (14.8mmol)溴乙酸曱酯。將 混合物于60。C攪拌2小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物傾入水中， 萃取入EtOAc中。用水(3 x )、飽和NaCl(l x )洗滌有樹(shù)目，用疏酸鈉干燥。 在減壓下除去溶劑，使殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為灰白色 固體，mp 129 - 1310.; NMR (CDCI3):S 7.50 (s, 寬，2H)， 7.49 (d, J = 8.46 Hz， 1H), 7.45 — 7.33 (m， 3H)， 7.07 (s， 1H)' 6.97 (d, J = 2.20 Hz， 1H), 6.89 (dd, J = 8.82和2.57 Hz, 1H)， 6.62 (s， 1H)， 5.20 (s， 3H), 4.05 (s， 2H)， 3.88 (s， 3H), 3.80 (S, 3H). MS (M+1): 352.分析C21H21N04:計(jì)算值C, 71.78; H' 6.02; N， 3.99. 實(shí)測(cè)值C, 71.61; H， 5.86; N， 3.91.
步驟6
N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(3-千氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯 向1.24g (8.77mmol)異氰酸氯磺酰酯在25mL 二氯甲烷中的溶液中滴 加649mg (8.76mmol)叔丁醇在3mL二氯甲烷中的溶液。將溶液于室溫?cái)?拌30分鐘，然后滴加2.2g (6.26mmo1) (3-千氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)-乙 酸甲酯和1.27g (12.6mmol)三乙胺在25mL 二氯曱烷中的溶液。將混合物 于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用水洗滌。用硫酸鈉干燥有樹(shù)目，在減壓下除去 溶劑。殘余油狀物通過(guò)快速色譜法使用己烷/乙酸乙酯(70:30)進(jìn)行純化，洗
脫出標(biāo)題化合物，為油狀物。
1H-NMR (CDCI3):5 8.10 (s, 1H), 7.68 (S，寬，1H)， 7.54 (d， J = 9.80 Hz, 1H), 7.49 — 7.29 (m, 5H), 7.17 (s, 1H)， 7.14 — 7.08 (m， 2H), 5.23 (s, 2H), 4.63 (S, 2H), 3.86 (s, 3H)， 3.68 (s， 3H)' 1.41 (s， 9H). MS (M-1): 529. 步驟7
N-氨磺酰基-N-(3-爺氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯 將3.1g (5.85mmo1) N畫(huà)(叔丁氧絲氨磺?；?-N-(3-千氧基-7-甲氧基萘 基)甘氨酸甲酯在40mL三氟乙l二氯甲烷(l: 1)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分 鐘。在減壓下除去溶劑。將二氯甲烷加入到殘余物中，然后在減壓下(4x) 除去，得到油狀固體，將其與乙醚一起研磨(16小時(shí))，得到標(biāo)題化合物， 為固體，
mp 137 - 1390; ，H-NMR (CDCI3):S 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.83 Hz， 1H), 7.51 - 7.32 (m 5H)， 7.23 — 7,05 (m' 3H), 5.17 (s,寬,2H)， 5.15 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s， 3H). MS (M+1): 431.分析C21H22N206S:計(jì)算值C， 58.59; H， 5.15; N， 6.51.實(shí)測(cè)值C， 58.53; H， 5.05; N, 6.62. 步驟8
5-(3-千氧基-7-甲氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽 向1.89g (4.39mmo1) N-氨磺?；?N-(3-千氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯在5mL THF中的溶液中滴加4.4mL l.OM叔丁醇郜在THF中的溶液。 將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾所得濃稠沉淀，用小體積的THF洗滌。 在減壓下干燥固體，得到標(biāo)題化合物，mp 182-198°。 步驟9
5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2,51噻二唑烷-3-酮鉀鹽
將1.75g (4.01mmo1) 5-(3-千氧基-7-甲氧基萘畫(huà)2-基)-1，1-二氧代畫(huà)[1，2，5
瘞二唑烷-3-酮鉀鹽在150mL水中的溶液在500mg 10% Pd / C上于50psi
氫化24小時(shí)。濾出催化劑，用乙酸乙酯洗涂含水濾液。將水相冷凍干燥，
得到標(biāo)題化合物，為淺褐色非晶形固體
mp 260 - 265"° 1H-NMR (DMSO-de: .37.90 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.04
Hz, 1H), 7.14 (s' 1H》，7.12 (d， J = 2.64 Hz, 1H), 6.98 (dd， J = 9.04和2.64 Hz, 1H)， 4.20 (s，
2H)， 3.81 (s， 3H). MS (M-1): 307.
實(shí)施例2
5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5j噻二唑烷-3-酮鉀鹽
步驟l
3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
向1.6g (29.6mmol)甲醇鈉在DMA(30mL)中的混懸液中加入3.0g (14.7mmo1) 3，7-二羥基萘-2-甲酸。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入 5.05g (29.7mmol)丙基哄，繼續(xù)攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水中，用2N HC1 酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用(3x)水和鹽水(1 x)洗涂有才;i4目。用硫酸 鈉干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過(guò)快速色譜法用二氯甲烷 進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，作為黃色油狀物分離出。MS(M-1):287。
步驟2
3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
23向1.5g (5.21mmol) 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和1.08g (7.81mmol), 碳酸鉀在DMF(15mL)中的混合物中加入0,98g (5.73mmol)千基溴。將混合 物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水(3x) 和鹽水(lx)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油 狀物通過(guò)快速色語(yǔ)法使用二氯曱烷進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，將其分 離為黃色油狀物。
步驟3
3-千氧基-7-丙氧基萘-2-曱酸
向680mg (1.8mmo1) 3-千氧基-7-丙氧基萘-2-曱酸丙酯在EtOH(15mL) 中的溶液中加入2.0mL 1.0N NaOH，然后將混合物于60'C攪拌3小時(shí)。在 減壓下除去溶劑，將殘余固體溶于水中。用MTBE洗滌溶液，用1NHCI 酸化7JC相。過(guò)濾所得沉淀，用水洗滌，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，. 為白色固體，mp 125-128°. MS(M-1): 335。
5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽 類(lèi)似于實(shí)施例LBR509 (步驟3-9)由3-千氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得 標(biāo)題化合物，mp 250-255°。
1H-NMR (DMSO-d3: 57.88 (s， 1H)， 7.54 (d, J = 9.04 Hz, 1H)， 7.13 (s， 1H)， 7.12 (d， J = 2.64 Hz' 1H), 6.98 (dd, J = 9.04和2.64 Hz, 1H), 4.19 (s， 2H)， 3.98 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.00 (t' 3H). MS (M-1): 335.
實(shí)施例3
5-(3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
<formula>formula see original document page 24</formula>
步驟l
N-(3-羥基萘-2-基)- 乙酰胺
向在0-5。C的快速攪拌的13.8g (86.8mmo1) 3-氨基萘-2-酚、飽和碳酸氫 鈉(150mL)和乙醚(150mL)的混合物中滴加乙酰氯(15.8mL),將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾出任何不溶性物質(zhì)，酸化水相。用EtOAc萃取混合物， 用硫酸鎂干燥有機(jī)相。在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。 步驟2
^(3-節(jié)氧基萘-2-基)-乙酰胺
向8.8g (43.8mmo1) !\-(3-羥基萘國(guó)2-基)-乙酰胺和9.5g (68.7mmol)碳酸 鉀在丙酮(150mL)中的混合物中加入11.5g (67.3mmol)節(jié)基溴，將混合物回 流4小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將水加入到殘余物中。用EtOAc萃取混合 物，用鹽水洗滌有機(jī)相，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，將殘余 的固體與乙醚/己烷(l:2)—起研磨，得到標(biāo)題化合物。
步驟3
3-芐氧基萘-2-基胺
向在EtOH(75mL)中的7.1g (24.4mmo1) N-(3-爺氧基l2-基)-乙酰胺 中加入KOH在水中的溶液(10mL)，將混合物回流18小時(shí)。在冷卻時(shí)，形 成黃褐色沉淀。過(guò)濾出固體，用EtOH洗滌，得到標(biāo)題化合物。 5-(3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l,2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽 類(lèi)似于實(shí)施例LBR509(步驟5-9)，使用溴乙酸乙酯代替溴乙酸甲酯由 3-芐氧基萘-2-基胺制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR (DMSO-d6): .57.73 (s, 1H〉， 7.43 (d， J = 8.08 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.06 (t' J = 7.33 Hz， 1 H)， 6.96 (t， J = 7.20 Hz, 1 H)， 6.89 (s，寬 ，1 H), 4.06 (s, 2H). MS (M-1): 277..
1. (3-芐氧基-7-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
類(lèi)似于實(shí)施例1步驟l-3制得(3-節(jié)氧基-7-溴萘-2-基)-tJ^甲酸叔丁酉旨。
2. [(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基1-乙酸甲酯
實(shí)施例4向0'C的(3-節(jié)氧基-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(38.65g，卯.2mmol)在 DMF(300mL)中的溶液中加入NaH(3.79g， 99.3mmo1)。向溶液中加入溴乙 酸曱酯(10.3mL， 108.2mmo1)。將混合物攪拌10分鐘，然后用IN HC1淬滅。 用EtOAc萃取溶液，用1N HCl(3x)和飽和NaCl洗滌。用Na2S04干燥有 機(jī)層，過(guò)濾，濃縮。使殘余物從EtOAc中重結(jié)晶，得到[(3-節(jié)氧基-7-溴萘 -2-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸甲酯。
3. (3-芐氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲酯
類(lèi)似于實(shí)施例1步驟2-5制得(3-千氧基-7-溴萘-2-基M)-乙酸甲酯。
4. 5-(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮 類(lèi)似于實(shí)施例1步驟6-8制得5-(3-爺氧基-7-溴萘-2-基)-l,l-二氧代
-1，2，5-瘞二唑烷-3-酮。
5. 5-(3-卡氧基-7-甲基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮
將5-(3-千氧基-7-溴萘-2-基)-l,l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮(4.47g， lOmmol)、甲基硼酸(1.19g， 20mmo1)、乙酸4巴(78mg， 0.347mmo1)、 2誦二環(huán) 己基膦基-2，，6，-二曱氧基聯(lián)苯、碳酸鈉(30mL 2N， 60mmo1)、四氫呋喃 (100mL)和二甲氧基乙烷(100mL)于80。C加熱3天。濃縮混合物，在水與乙 醚之間萃取。用1:1水:飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)層。酸化合并的水層，用乙 酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，直接用于下一步。
6. 5-(3-羥基-7-曱基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽 將來(lái)自上述反應(yīng)的5-(3-千氧基-7-甲基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二
唑烷-3-酮在300mL乙酸乙酯中的溶液加入到Pd(OH)2/C(0.7g)在50mL EtOH中的混懸液中。將所得混懸液在H2中攪拌2天。加入硅藻土(2g)， 將混懸液通過(guò)珪藻土(2g)墊過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在Biotage 40+M柱上用0-25% 乙腈/水梯度以40ml/min進(jìn)行C18色譜法純化殘余物。蒸發(fā)溶劑，得到# 題化合物的游離形式(1.04g， 3.56mmo1)，用碳酸氫鉀(7.12mL 0.5M, 3.56mmol)處理，濃縮，得到標(biāo)題化合物。^-NMR(MeOD-d3) 8 8.45 (s， 1H)， 8.09 (d， J = Hz， 1H), 7.78 (d， J = Hz， 1H)， 7.72 (s， 1H)， 5.01 (s， 2H)， 2.99 (s， 3H). MS(M-1): 291。
26結(jié)果
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的抑制活性(ICso值)在5nM至300nM之間。IC50值是采用所述的測(cè)定法測(cè)得的。
等同方案
本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)或者采用不超過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼_定大量與本文所述的具體操作等同的方案。這類(lèi)等同方案被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且被隨后的權(quán)利要求所覆蓋?？梢赃x擇那些專(zhuān)利、申請(qǐng)或其它文獻(xiàn)的適當(dāng)組分、工藝和方法用于本發(fā)明及其實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.化合物，選自5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；5-(3-羥基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；和5-(3-羥基-7-甲基-萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；或其可藥用鹽。
2. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自 5-(3-羥基-7-曱氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽； 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽； 5-(3-羥基萘-2-基)-l，l-二氧代-[l，2，5噻二唑烷-3-酮鉀鹽；和 5-(3-羥基-7-甲基-萘-2-基)-l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑烷-3-酮鉀鹽。
3. 抑制PTP酶活性的方法，該方法包括給有需要的哺乳動(dòng)物施用治 療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
4. 治療PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給有需要的哺乳 動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
5. 權(quán)利要求3所迷的方法，該方法包括施用所述化合物與抗糖尿病劑、 降血脂劑和抗肥胖劑或抗高血壓劑的治療有效量的聯(lián)合產(chǎn)品。
6. 在哺乳動(dòng)物中治療PTP-1B活性介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給 有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。
7. 在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)葡萄糖水平的方法，該方法包括給有需要的哺乳 動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8. 治療抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿 病性和非糖尿病性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小漆硬化、原發(fā)性腎 病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類(lèi)型的心力衰竭、包括急性 和慢性充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌 病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)和心房樸動(dòng)、高血壓、原發(fā) 性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎血管高壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、 缺血/再灌注損傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管疾病的管 理，包括偏頭痛、外周血管疾病和雷諾病、腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌 癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨 海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、法，該方法包括給有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合 物。
9. 藥物組合物，包含權(quán)利要求l的化合物和一種或多種可藥用栽體。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，還包含至少一種額外的抗糖尿病劑、 降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。
11. 權(quán)利要求9或10的藥物組合物在制備用于治療PTP酶活性介導(dǎo) 的病癥的藥物中的用途。
12. 權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療PTP酶活性介導(dǎo)的病癥的藥 物組合物中的用途。
13. 權(quán)利要求11或12的用途，其中PTP酶活性介導(dǎo)的病癥選自抗胰 島素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、腎功能不全(糖尿病性和非糖尿病 性)、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球^更化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、糖 尿病性視網(wǎng)膜病、肥胖、所有類(lèi)型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心 力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室 性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)和心房樸動(dòng)、高血壓、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng) 脈高壓、腎血管高壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、大血管和小血管缺血性 疾病、心絞痛(不穩(wěn)定型或穩(wěn)定型)、心肌梗塞及其后遺癥、缺血/再灌注損 傷、有害的血管重塑、包括血管再狹窄，其它血管疾病的管理，包括偏頭 痛、外周血管疾病和雷諾病、腸易激惹綜合征、胰腺炎、癌癥、骨質(zhì)疏松 癥、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金 森病和聚谷氨酰胺紊亂如亨廷頓病和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、感染性疾病以 及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病和涉及肌肉變性的疾病。
14. 用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新化合物，其為蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制劑，因而可用于治療PTP酶活性介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明的化合物還可用作以磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)如SH2結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣鞯钠渌傅囊种苿?。因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療與肥胖有關(guān)的抗胰島素性、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血壓以及大血管和小血管的缺血性疾病、伴隨2型糖尿病的病癥、包括高脂血、高甘油三酯血、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激惹綜合征、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤和癌如脂肉瘤、血脂異常和其它涉及抗胰島素性的紊亂。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防癌癥、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)變性疾病和感染性疾病以及涉及炎癥和免疫系統(tǒng)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/433GK101687828SQ200880018827
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月4日
發(fā)明者D·巴恩斯, G·M·科波拉, J·R·韋爾林, S·W·托皮歐, T·施塔姆斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司