專利名稱：新的三氮雜苯并[a]萘并[2,1,8-cde]薁衍生物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
專利說明新的三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁衍生物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物 本發(fā)明涉及新的三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁化合物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
現(xiàn)有文獻(xiàn)提供了大量的具有象牙烷(eburnane)結(jié)構(gòu)的化合物，尤其是專利說明書US 3 454 583，其涉及長春胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氫-14-羥基-象牙烯寧-14-甲酸甲酯)和其血管擴(kuò)張性質(zhì)方面的化合物。專利申請F(tuán)R 2433 528和FR 2 381 048提供了新的20，21-二去甲象牙烯寧化合物，專利申請EP 0 287 468提供了新的17-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧化合物。專利申請EP 0 658 557描述了在象牙烷骨架的14和15位被修飾的象牙烷化合物。專利申請EP 0 563 916描述了1H-吲哚-環(huán)己烷咪唑羧酰胺化合物。
除了是新的以外，本發(fā)明的化合物具有很有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別地，已發(fā)現(xiàn)它們是有效的選擇性或非選擇性酪氨酸羥化酶誘導(dǎo)劑。
更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物和其可藥用的酸或堿加成鹽
其中 R1代表氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團(tuán)、直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團(tuán)或直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團(tuán)； R2代表氫原子， 或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵； R3代表氫原子； R4代表氫原子或甲基或直鏈或支鏈的(C3-C6)烷基基團(tuán)；直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團(tuán)；直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團(tuán)；芳基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基部分是直鏈或支鏈的； 或R3和R4與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵； R5、R6、R7和R8可以相同或不同，其各自獨(dú)立地代表氫原子，或者一對孿位的取代基(R5和R6和/或R7和R8)形成氧代、硫代或亞氨基； R9代表氫或鹵素原子，或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基、或氨基基團(tuán)(其任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)； R10和R11可以相同或不同，其各自獨(dú)立地代表氫或鹵素原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基、或氨基基團(tuán)(其任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)； n代表0-4的整數(shù)，包括端值(0，1，2，3或4)； m代表0-2的整數(shù)，包括端值(0，1或2)； p代表0-3的整數(shù)，包括端值(0，1，2或3)； X代表基團(tuán)NR12； R12代表氫原子或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；任選地取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基； 應(yīng)當(dāng)理解 芳基烷基表示芳基-烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)指1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，芳基基團(tuán)指任選地取代的苯基或萘基基團(tuán)， 當(dāng)涉及直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基或芳基烷基基團(tuán)的時(shí)候，表述“任選地取代”表示這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基或氨基(其任選被1或2個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基取代)所取代， a、b、c和d表示式(I)的化合物中可能出現(xiàn)的手性中心。
可以提及的可藥用酸非限制性地包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
可以提及的可藥用堿非限制性地包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺、賴氨酸等。
一個(gè)有利的實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中X代表基團(tuán)NR12，其中R12代表氫原子。
另一個(gè)有利的實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子。
本發(fā)明另一個(gè)特別的實(shí)施方案涉及式(I)的化合物，其中R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵。
R9有利的代表氫或鹵素原子。
R10和R11有利的各自代表氫原子。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物，其中每對孿位取代基(R5和R6和/或R7和R8)形成氧代基團(tuán)。
本發(fā)明另一個(gè)特別的實(shí)施方案涉及式(I)的化合物，其中R5和R6各自代表氫原子，并且另一對孿位取代基(R7和R8)形成氧代基團(tuán)。
甚至更具體而言，本發(fā)明涉及下列式(I)的化合物 (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮， (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮， (12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮， (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮， (5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構(gòu)體α)， (5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構(gòu)體β)， (12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮。
優(yōu)選的化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其與可藥用的酸或堿所形成的加成鹽也是本發(fā)明的一個(gè)完整部分。
化合物名稱前的符號(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)表示所獲得的產(chǎn)物是外消旋混合物，因此兩種構(gòu)型都是可能的。
例如 (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮表示所得產(chǎn)物是外消旋混合物，包含(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮和(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮。
化合物名稱前的符號(5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-表示所獲得的產(chǎn)品是光學(xué)純的對映異構(gòu)體。
例如 (5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮表示所得的光學(xué)純對映異構(gòu)體產(chǎn)物是(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮或(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮。
對映異構(gòu)體α和對映異構(gòu)體β表示相應(yīng)的外消旋混合物的光學(xué)純的對映異構(gòu)體。
例如 (5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮(對映異構(gòu)體α)表示如果對映異構(gòu)體α代表(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮，則對映異構(gòu)體β代表(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，所述方法特征在于使用式(II)的化合物作為起始材料(其合成路徑描述于R.N.Schut和T.J.Leipzig，J.Het.Chem.3，(1966)，101-102)
其中R9、R10、R11、n、m和p如式(I)中所定義，與式(III)的化合物反應(yīng)
其中R’代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團(tuán)，Hal代表鹵素原子，以產(chǎn)生式(IV)的化合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其隨后在氰基硼氫化鈉和乙酸存在下于無水介質(zhì)中進(jìn)行氫化反應(yīng)，產(chǎn)生式(Vcis)的順式對映異構(gòu)體混合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其在堿金屬氫化物存在下，在0℃下于無水溶劑中進(jìn)行差向異構(gòu)化反應(yīng)，產(chǎn)生式(Vtrans)的反式對映異構(gòu)體混合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(Vcis)和式(Vtrans)的化合物全體構(gòu)成了式(V)化合物全體
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所述， 式(V)的化合物在氰基硼氫化鈉和三氟乙酸存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，產(chǎn)生式(VI)的化合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(VI)的化合物隨后 在三甲基鋁的存在下，在0℃下于無水溶劑中與氯化銨作用產(chǎn)生式(VII)的化合物
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其在多聚甲醛和乙酸存在下環(huán)化產(chǎn)生式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義； 或者式(VI)的化合物在三氟乙酸存在下在無水溶劑中與氰酸鉀作用產(chǎn)生式(VIII)的化合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其與碳酸鉀作用產(chǎn)生式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(I/a)和式(I/b)的化合物構(gòu)成式(I/c)的化合物的整體
其中R’5和R’6各自代表氫原子或一起構(gòu)成氧代基團(tuán)，R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其在堿金屬氫化物存在下還原產(chǎn)生式(I/d)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R’5、R’6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(I/c)和(I/d)的化合物與式(IX)的化合物作用 R′12一Hal (IX) ， 其中R’12如R12所定義，但氫原子除外，Hal代表鹵素原子，以產(chǎn)生式(I/e)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R’7和R’8各自代表氫原子或一起構(gòu)成氧代基團(tuán)，R’5、R’6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 當(dāng)R’5和R’6和/或R’7和R’8一起形成氧代基團(tuán)時(shí)，其與Lawesson試劑作用產(chǎn)生式(I/f1)、(I/f2)或(I/f3)的化合物，它們是式(I)化合物的特例
其中R’5、R’6、R’7、R’8、R9、R10、R’12、n、m和p如前文所定義， 式(I/a)至(I/f3)的化合物構(gòu)成式(I)化合物的整體，其可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化，如果需要的話可以轉(zhuǎn)化成其可藥用的酸或堿加成鹽，并且可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候按照常規(guī)的分離技術(shù)分離成其異構(gòu)體。
式(II)、(III)和(IX)的化合物可從商業(yè)上獲得或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的有機(jī)合成常規(guī)反應(yīng)獲得。
式(I)的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，尤其是作為有效的酪氨酸羥化酶(TH)誘導(dǎo)劑。已知酪氨酸羥化酶是一種限速酶，其特別是控制中樞兒茶酚胺能和多巴胺能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)的合成。這些神經(jīng)遞質(zhì)的合成速率尤其與緊張性腦功能障礙相關(guān)，包括人的多種行為疾病，例如焦慮癥、精神病、抑郁癥、應(yīng)激等。
由于其能夠誘導(dǎo)酪氨酸羥化酶的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的化合物因此在治療上用于治療抑郁癥、焦慮癥、老齡化過程中的記憶障礙和/或神經(jīng)變性疾病，以及用于帕金森病的姑息治療和調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含單獨(dú)的作為活性成分的至少一種式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物或一種其可藥用的酸或堿加成鹽，或者其與一種或多種可藥用的惰性無毒的賦形劑或載體的組合。
由此獲得的藥物組合物通常以某種劑型的形式提供，例如，其可以采用片劑、糖錠劑、膠囊、栓劑、可注射或可飲用的溶液形式，可以通過口服、直腸、肌內(nèi)或胃腸外途徑施用。
在本發(fā)明的藥物組合物中，更特別提到的是適合于經(jīng)口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、陰道內(nèi)、直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)舌、含服、經(jīng)眼部或經(jīng)呼吸系統(tǒng)施用。
本發(fā)明用于胃腸外注射的藥物組合物尤其包括水性和非水性無菌溶液、分散液、混懸劑或乳劑，以及用于重構(gòu)為可注射的溶液或分散液的無菌粉末。
本發(fā)明用于固體口服施用的藥物組合物尤其包括片劑或糖錠劑、舌下片劑、囊劑、膠囊和顆粒劑，本發(fā)明用于液體口服、經(jīng)鼻、含服或眼部施用的藥物組合物尤其包括乳劑、溶液、混懸劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。
用于直腸或陰道施用的藥物組合物優(yōu)選為栓劑或胚珠，用于經(jīng)皮或透皮施用的藥物組合物尤其包括粉劑、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、凝膠和貼劑。
上述的藥物組合物用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
在可藥用的惰性無毒的賦形劑或載體中，可以提及的例子非限制性地包括稀釋劑、溶劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、溶脹劑、崩解劑、延緩劑、潤滑劑、吸收劑、混懸劑、著色劑、矯味劑等。
可用的制劑根據(jù)患者的年齡和體重、給藥途徑、所用的藥物組合物、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及是否采用任何相伴治療而不同。劑量范圍為0.1mg-100mg/天，施用一次或多次。
下列實(shí)施例用來說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
使用的起始材料是公知的產(chǎn)品或根據(jù)已知的方法制備。多種制備方法產(chǎn)生了用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
實(shí)施例和制備中描述的化合物結(jié)構(gòu)根據(jù)通常的譜學(xué)技術(shù)測定(紅外、核磁共振、質(zhì)譜等)。
熔點(diǎn)采用TOTTOLI儀器(沒有意外欄校正)測定。當(dāng)化合物是鹽形式時(shí)，熔點(diǎn)對應(yīng)于鹽形式的化合物。
制備1(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯 步驟A1-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-2-酮 向100g 5-氯色胺鹽酸鹽在1.4升2-甲氧基乙醇中的溶液中加入60gNa2CO3。在氮?dú)庀禄亓鲾嚢璺磻?yīng)混合物。在5-6小時(shí)內(nèi)滴加111.2g的5-溴戊酸酯在200ml 2-甲氧基乙醇中的溶液，加熱回流混合物24小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。油狀物用500ml CH2Cl2和300ml水萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，隨后用Na2SO4干燥并減壓濃縮。從9/1的丙酮/戊烷混合物中重結(jié)晶固體，獲得107g預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)155℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)276.8(M+)。
步驟B9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫-1H-吲哚并[2，3-a]喹嗪-5-基鎓四氟硼酸鹽 向上述步驟A的化合物在1.2升甲苯的溶液中加入83ml POCl3。在90℃下在氮?dú)庵屑訜岱磻?yīng)混合物5小時(shí)。冷卻并攪拌混合物后，加入3-4升水，隨后分離。向水相中滴加436ml HBF4溶液。過濾后獲得98g預(yù)期的產(chǎn)物。用水洗滌，并用P2O5干燥。
熔點(diǎn)＞280℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)346.5(M+)。
步驟C9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a]喹嗪 將61g上述步驟B的產(chǎn)物溶于510ml甲醇和115ml去離子水中。劇烈攪拌反應(yīng)混合物，回流加熱2.5小時(shí)直至發(fā)生溶解。停止回流，滴加115ml 4M的NaOH溶液。滴加完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，加入35ml 4M的NaOH溶液，劇烈攪拌0.5小時(shí)。過濾除去固體殘余物，用水洗滌并在真空下用P2O5干燥，得到42g預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)114℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)257.78(M+)。
步驟D(1RS)-9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯 在氬氣氣氛中向25g上述步驟C的化合物的500ml蒸餾的CH2Cl2溶液中加入1.75g的4-(二甲基氨基)吡啶和25ml DIEA。在環(huán)境溫度下攪拌，直至溶解。加入19ml ClCO2Et(97％)的蒸餾二氯甲烷溶液。在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，用120ml CH2Cl2淋洗不溶的材料，減壓濃縮濾液。硅膠色譜(CH2Cl2)后從9/1的丙酮/戊烷混合物中重結(jié)晶獲得22g預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)128-130℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)330.82(M+)。
步驟E(1SR，12bRS)-9-氯-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(順式非對映異構(gòu)體) 向16g上述步驟D的產(chǎn)物在300ml蒸餾的THF的溶液中加入16ml乙酸。在0℃下，在氮?dú)鈿夥罩蟹峙尤?.4g NaBH3CN；隨后在環(huán)境溫度下劇烈攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。隨后在0℃下加入飽和的Na2CO3溶液；減壓蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入200ml CH2Cl2和80ml水。用CH2Cl2萃取后，有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，Na2SO4干燥，隨后減壓濃縮。向粗的反應(yīng)混合物在350ml乙醇的溶液中加入20ml 2M的HCl溶液，加熱回流反應(yīng)混合物5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將固體溶解于270mlCH2Cl2中。將該有機(jī)溶液加入到130ml水中。用飽和Na2CO3溶液調(diào)節(jié)溶液至堿性(pH＝8-9)，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，Na2SO4干燥并減壓濃縮。從9/1的丙酮/戊烷混合物中重結(jié)晶獲得15g預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)184℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值64.956.36 8.41 測量值65.016.39 8.36 步驟F(1SR，12bRS)-9-氯-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(反式非對映異構(gòu)體) 在氬氣流下，在0℃下，向9g上述步驟E的化合物的300ml DME溶液中分批加入2.5g NaH。在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物小心傾至冰上，攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，水相冷卻至0-5℃。在該溫度下加入4M的HCl溶液，直至pH＝2-4。攪拌后，加入飽和的Na2CO3溶液直至pH＝9。反應(yīng)混合物用AcOEt萃取，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。用最少量的AcOEt重結(jié)晶粗的反應(yīng)混合物，真空干燥固體，得到8.3g預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)88-90℃ 紅外(vcm-1)3442；2933；1709 步驟G(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(反式非對映異構(gòu)體) 在0℃下，在強(qiáng)氬氣流下向350ml TFA溶液中加入或分批加入10.3g上述步驟F的產(chǎn)物和15g NaBH3CN。每次加入之間均在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。8小時(shí)后，再次加入3g NaBH3CN，繼續(xù)在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。在0℃下向反應(yīng)混合物中滴加20ml水，隨后滴加CH2Cl2直至溶解。在環(huán)境溫度下攪拌后，蒸發(fā)溶劑(TFA，CH2Cl2)。將水相冷卻至0℃，加入4M的NaOH溶液。用Et2O萃取后，有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮。從Et2O中重結(jié)晶后經(jīng)硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH100/5)獲得8g預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)126-129℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)335.2(M+H+)。
紅外(vcm-1)3374；2948；1726 實(shí)施例1(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮 步驟A(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酰胺 向預(yù)冷至0℃的2.77g氯化銨的55ml無水甲苯混懸液中加入26mlAlMe3溶液(2M溶液)。在氮?dú)庵袛嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)30分鐘，同時(shí)使溫度緩慢回升至環(huán)境溫度。隨后加入2.89g制備1的化合物在20ml無水甲苯中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。冷卻至0℃后，加入100ml 1M的HCl溶液(開始時(shí)緩慢加入)，隨后加入250ml水。反應(yīng)混合物用乙醚萃取(3×100ml)。水相用飽和Na2CO3溶液堿化直至pH為10，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。用乙醚(100ml)洗滌純化該酰胺，獲得2.37g預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)270℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值62.846.5913.74 測量值62.596.6613.71 步驟B(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮 向358mg上述步驟A化合物在30ml甲醇中的溶液中加入536μl乙酸和6.5g多聚甲醛。在氮?dú)庵屑訜峄亓骰旌衔?8小時(shí)。真空下蒸發(fā)除去溶劑后，向殘余物中加入HCl溶液(1M，10ml)，水相用二氯甲烷萃取(3×20ml)。水相用Na2CO3堿化至pH9，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮獲得406mg固體殘余物，其溶于二氯甲烷(30ml)和NaOH溶液(1M，10ml)中。在環(huán)境溫度下攪拌混合物6小時(shí)。常規(guī)處理后，從35ml乙醇中重結(jié)晶獲得324mg預(yù)期的產(chǎn)品。
熔點(diǎn)＞250℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)317和319 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值64.256.3413.22 測量值64.016.4213.13 實(shí)施例2(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 步驟A(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-12-(氨基羰基)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯 向2.33g KOCN和4.43ml三氟乙酸的12ml無水THF溶液中通過注射器一次加入385mg制備1的化合物在6ml無水THF中的溶液。在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庵袛嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。真空除去溶劑后，向殘余物中加入二氯甲烷(30ml)。有機(jī)相用HCl溶液萃取(1M，6×10ml)。水相用Na2CO3堿化至pH9，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮獲得500mg預(yù)期產(chǎn)物。所述產(chǎn)物立即用于下一步驟。
步驟B(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 用6.36mg K2CO3處理500mg上述步驟A的產(chǎn)物在25ml乙醇中的溶液。加熱回流反應(yīng)混合物1小時(shí)。真空除去溶劑后，加入水(50ml)并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。從乙醇(50ml)結(jié)晶獲得220mg預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)243℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)331 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值61.545.4712.66 測量值61.395.5412.58 實(shí)施例3(12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 向201mg實(shí)施例2的化合物在5ml DMF(5ml)中的溶液中加入526mg MnO2。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物52小時(shí)，隨后通過硅藻土過濾。真空蒸發(fā)除去溶劑，從最少量的乙醇中結(jié)晶獲得80mg預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)214℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)329 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值61.914.8912.74 測量值61.594.8112.71 實(shí)施例4(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 向已加過140μl三乙胺的109mg實(shí)施例2的化合物在10ml無水THF中的溶液中加入小藥鏟尖量的10％鈀/炭。通過數(shù)個(gè)真空/氮?dú)庋h(huán)凈化反應(yīng)器，反應(yīng)混合物放置在氫氣氣氛中，在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，真空除去溶劑。向殘余物中加入HCl溶液(1M，30ml)；混合物隨后用二氯甲烷萃取(3×20ml)。水相用Na2CO3堿化至pH9，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。從最少量的乙醇中結(jié)晶獲得65mg預(yù)期產(chǎn)物。
熔點(diǎn)255℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)298 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值68.676.4414.13 測量值68.566.5314.10 實(shí)施例5(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構(gòu)體α) 通過向?qū)嵤├?的化合物的甲醇溶液中加入(-)-二-O，O’-對甲苯基-L-酒石酸溶液或(+)-二-O，O’-對甲苯基-D-酒石酸溶液制備的非對映異構(gòu)鹽的分步結(jié)晶來拆分實(shí)施例4的化合物。非對映異構(gòu)鹽分離后，通過常規(guī)處理來分離堿。
熔點(diǎn)250℃ 比旋度αD＝+95°(c＝1，在CHCl3中) 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值68.156.4814.03 測量值68.126.6214.01 實(shí)施例6(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構(gòu)體β) 通過向?qū)嵤├?的化合物的甲醇溶液中加入(-)-二-O，O’-對甲苯基-L-酒石酸溶液或(+)-二-O，O’-對甲苯基-D-酒石酸溶液制備的非對映異構(gòu)鹽的分步結(jié)晶來拆分實(shí)施例4的化合物。非對映異構(gòu)鹽分離后，通過常規(guī)處理來分離堿。
熔點(diǎn)250℃ 比旋度αD＝-95°(c＝1，在CHCl3中) 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值68.156.4814.03 測量值68.126.5713.98 實(shí)施例7(12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 向1.047g實(shí)施例4的化合物在10ml DMF中的溶液中加入4.3gMnO2。在環(huán)境溫度下攪拌混合物24小時(shí)，隨后通過硅藻土過濾。真空蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用飽和Na2CO3溶液(50ml)溶解，隨后加入水(300ml)。水相用二氯甲烷萃取(3×50ml)。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜柱(AcOEt/環(huán)己烷25∶75)純化后從乙醇(75ml)中重結(jié)晶，獲得154mg預(yù)期的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)235℃ 質(zhì)譜(EI，m/z)295 元素分析 C％ H％ N％ 計(jì)算值69.145.8014.23 測量值69.095.7714.21 本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究 實(shí)施例A酪氨酸羥化酶的誘導(dǎo) 對所述化合物使Balb/C小鼠腦部藍(lán)斑(LC)內(nèi)的酪氨酸羥化酶(TH)蛋白升高的能力進(jìn)行了研究。
采用的動物為雄性的純Balb/C株小鼠(Charles River Laboratories)，處理時(shí)為7-8周齡。
小鼠通過腹膜內(nèi)途徑單次注射試驗(yàn)化合物，如果所述化合物充分可溶，則其溶解于0.04 M HCl溶液(相應(yīng)的對照0.004M HCl)，對于在水性介質(zhì)中不溶的化合物，則用橄欖油90％/DMSO10％溶解(相應(yīng)的對照橄欖油90％/DMSO10％)。
每種化合物注射3天后，斷頭處死所有的動物，隨后將分離的腦在液氮中冷凍，儲存于-80℃。
隨后沿LC的由后向前的矢狀軸方向采集多個(gè)8微米厚的冠狀切片并固定。將切片轉(zhuǎn)移至Immobilon-P膜上。通過免疫檢測和成像分析來測定TH。
結(jié)果下表I給出了在LC中TH誘導(dǎo)的結(jié)果。
表I 在腹膜內(nèi)給藥(20mg/kg)后，沿前-后方向編號為1-8的不同LC切片中所測定的TH的量。結(jié)果用相對于對照組1的平均值的％表示。
1 用相同的載體處理的動物 實(shí)施例B對受體的親和性 對受體的親和性根據(jù)涉及特異性配體和受體的常規(guī)方法測定，所述受體可以是動物來源或人重組的。親和性通過用試驗(yàn)化合物替換標(biāo)記的特異性配體的方法測定，以解離常數(shù)Ki表示。
由此對28個(gè)常規(guī)受體進(jìn)行了受體親和性研究。研究表明，觀察到的TH誘導(dǎo)并不是通過與傳統(tǒng)的作用于精神的化合物影響的受體的親和性而起作用，所述受體例如α-腎上腺素能受體(α2型)、5HT受體(5HT2A型)或多巴胺能受體(D1和D2型)。
某些化合物具有針對σ受體(配體氟哌啶醇)或毒蕈堿(M)受體的不顯著的親和性。
表II
實(shí)施例C預(yù)測的代謝穩(wěn)定性 預(yù)測的代謝穩(wěn)定性通過所述化合物在10-7M濃度下在小鼠、大鼠或人肝微粒體(0.33mg蛋白/ml)存在下進(jìn)行孵育來檢驗(yàn)。加入NADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)后，在0、5、15、30和60分鐘取樣。使用甲醇(V/V)終止酶反應(yīng)。離心沉淀蛋白，通過LC-MS-MS分析上清。
所述化合物良好的代謝穩(wěn)定性使其可用于口服治療。
表III 使用肝微粒體預(yù)測的代謝穩(wěn)定性％
實(shí)施例E藥物組合物 用于制備1000片片劑的配方，每片含有10mg活性成分 實(shí)施例7的化合物................................................10g 羥丙基纖維素......................................................2g 小麥淀粉............................................................10g 乳糖..................................................................100g 硬脂酸鎂............................................................3g 滑石粉...............................................................3g
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物和可藥用的酸或堿加成鹽
其中
R1代表氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團(tuán)、直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團(tuán)或直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團(tuán)；
R2代表氫原子，
或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵；
R3代表氫原子；
R4代表氫原子或甲基或直鏈或支鏈的(C3-C6)烷基基團(tuán)；直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團(tuán)；直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團(tuán)；芳基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基基團(tuán)，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；
或R3和R4與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵；
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，其各自獨(dú)立地代表氫原子，或者一對孿位的取代基(R5和R6和/或R7和R8)形成氧代、硫代或亞氨基；
R9代表氫或鹵素原子，或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基、或氨基基團(tuán)(其任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)；
R10和R11可以相同或不同，其各自獨(dú)立地代表氫或鹵素原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基、或氨基基團(tuán)(其任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)；
n代表0-4的整數(shù)，包括端值(0，1，2，3或4)；
m代表0-2的整數(shù)，包括端值(0，1或2)；
p代表0-3的整數(shù)，包括端值(0，1，2或3)；
X代表基團(tuán)NR12；
R12代表氫原子或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；任選地取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基；
應(yīng)當(dāng)理解
芳基烷基表示芳基-烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)指1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，芳基基團(tuán)指任選地取代的苯基或萘基基團(tuán)，
當(dāng)涉及直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基或芳基烷基基團(tuán)的時(shí)候，表述“任選地取代”表示這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、一個(gè)或多個(gè)羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基或氨基(其任選被1或2個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基取代)所取代，
a、b、c和d表示式(I)的化合物中可能出現(xiàn)的手性中心。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可藥用的酸或堿加成鹽，其中X代表基團(tuán)NR12，其中R12代表氫原子。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可藥用的酸或堿加成鹽，其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可藥用的酸或堿加成鹽，其中R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可藥用的酸或堿加成鹽，其中R9代表氫或鹵素原子。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可藥用的酸或堿加成鹽，其中R10和R11各自代表氫原子。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可藥用的酸或堿加成鹽，其中每對孿位取代基(R5和R6以及R7和R8)形成氧代基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可藥用的酸或堿加成鹽，其中R5和R6各自代表氫原子，另一對孿位取代基(R7和R8)形成氧代基團(tuán)。
9.式(I)的化合物，其為
(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮，
(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
(12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構(gòu)體α)，
(5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構(gòu)體β)，
(12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
及其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其可藥用的酸或堿加成鹽。
10.制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)的化合物作為起始材料
其中R9、R10、R11、n、m和p如式(I)中所定義，
與式(III)的化合物反應(yīng)
其中R’代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團(tuán)，Hal代表鹵素原子，以產(chǎn)生式(IV)的化合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其隨后在氰基硼氫化鈉和乙酸存在下于無水介質(zhì)中進(jìn)行氫化反應(yīng)，產(chǎn)生式(Vcis)的順式對映異構(gòu)體混合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其在堿金屬氫化物存在下，在0℃下于無水溶劑中進(jìn)行差向異構(gòu)化反應(yīng)，產(chǎn)生式(Vtrans)的反式對映異構(gòu)體混合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(Vcis)和式(Vtrans)的化合物全體構(gòu)成了式(V)化合物全體
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所述，
式(V)的化合物在氰基硼氫化鈉和三氟乙酸存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，產(chǎn)生式(VI)的化合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(VI)的化合物隨后
在三甲基鋁的存在下，在0℃下于無水溶劑中與氯化銨作用產(chǎn)生式(VII)的化合物
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其在多聚甲醛和乙酸存在下環(huán)化產(chǎn)生式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義；
或者式(VI)的化合物在三氟乙酸存在下在無水溶劑中與氰酸鉀作用產(chǎn)生式(VIII)的化合物
其中R’、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其與碳酸鉀作用產(chǎn)生式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(I/a)和式(I/b)的化合物構(gòu)成式(I/c)的化合物的整體
其中R’5和R’6各自代表氫原子或一起構(gòu)成氧代基團(tuán)，R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其在堿金屬氫化物存在下還原產(chǎn)生式(I/d)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R’5、R’6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(I/c)和(I/d)的化合物與式(IX)的化合物作用
R′12-Hal (IX)，
其中R’12如R12所定義，但氫原子除外，Hal代表鹵素原子，
以產(chǎn)生式(I/e)的化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
其中R’7和R’8各自代表氫原子或一起構(gòu)成氧代基團(tuán)，R’5、R’6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
當(dāng)R’5和R’6和/或R’7和R’8一起形成氧代基團(tuán)時(shí)，其與Lawesson試劑作用產(chǎn)生式(I/f1)、(I/f2)或(I/f3)的化合物，它們是式(I)化合物的特例
其中R’5、R’6、R’7、R’8、R9、R10、R’12、n、m和p如前文所定義，
式(I/a)至(I/f3)的化合物構(gòu)成式(I)化合物的整體，其可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化，如果需要的話可以轉(zhuǎn)化成其可藥用的酸或堿加成鹽，并且可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候按照常規(guī)的分離技術(shù)分離成其異構(gòu)體。
11.藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種可藥用的、惰性無毒的賦形劑或載體。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的活性成分酪氨酸羥化酶誘導(dǎo)劑，其用于治療抑郁癥、焦慮癥、老齡化過程中的記憶障礙和/或神經(jīng)變性疾病，以及用于帕金森病的姑息治療和調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和N-氧化物以及其可藥用的酸或堿加成鹽。本發(fā)明的化合物是有效的酪氨酸羥化酶誘導(dǎo)劑。
文檔編號A61P25/00GK101611034SQ200880001777
公開日2009年12月23日 申請日期2008年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日
發(fā)明者J-D·布里翁, M·埃爾韋, A·莫羅, Z·D·倫科, A·勒里丹, C·阿爾佩 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室, 科學(xué)研究國家中心, 巴黎南大學(xué)