專利名稱：：一種辛伐他汀煙酸緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：原發(fā)性高膽固醇血癥與混合型血脂異常是一種臨床常見病、多發(fā)病，現(xiàn)今治療高血脂癥的藥物主要有他汀類、貝特類和其他類。他汀類藥物只能有限的升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，有限的降低甘油三脂(TG)，單用他汀類藥物對(duì)于許多血脂異常病人，特別是混合型血脂異常病人不能達(dá)到充分的血脂治療目標(biāo)。煙酸能夠顯著改善所有的主要血脂成分，使它們恢復(fù)正常，是唯一被批準(zhǔn)的降低脂蛋白(a)Lp(a)的藥物，也是最有效升高HDL-C的藥物。但由于煙酸具有潮紅和肝毒性的副作用，限制了其做為調(diào)節(jié)血脂藥的應(yīng)用，為解決不良反應(yīng)，美國早在80年代就上市了早晚各服1次長效制劑，它雖然使潮紅降低較明顯，但肝臟副作用仍較嚴(yán)重，也限制了煙酸做為調(diào)節(jié)血脂藥的應(yīng)用。煙酸化學(xué)名稱為吡啶-3-羧酸。分子式C6H5N02，分子量123.11化學(xué)結(jié)構(gòu)式為O藥理作用為通過抑制低密度蛋白的合成而影響膽固醇的合成，高劑量下可升高HDL、降低TG，作用顯著，同時(shí)具有輕微的降低LDL作用。藥代動(dòng)力學(xué)特征為口服后被迅速、充分地吸收。煙酸及其代謝物集中于肝臟、腎臟和脂肪組織。適用于高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化疾病，如冠心病、腦缺血、腦卒中等。辛伐他汀化學(xué)名為2，2_二甲基丁酸-1，2，3，7，8，8a-六氫_3，7_二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃基)乙基]-l-萘酯。藥理作用為抑制內(nèi)源性膽固醇的合成?？山档脱獫{中總膽固醇(TC)的含量，降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的作用，也有降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白(HDL)作用。藥代動(dòng)力學(xué)特征為口服后對(duì)肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織，大部分經(jīng)肝組織吸收，主要作用在肝臟發(fā)揮，隨后從膽汁中排泄。從作用機(jī)理來看，煙酸通過抑制低密度脂蛋白的合成而影響膽固醇的合成，大劑量下可升高HDL、降低TG，作用顯著，同時(shí)具有輕微的降低LDL作用；但由于瞬時(shí)血藥濃度過高，常有肝毒作用。辛伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原劑，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性剌激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)LDL受體數(shù)量和活性增加，是血清膽固醇清除增加，顯著降低LDL，但升高HDL-C的作用較弱。因此將二者同時(shí)使用，可產(chǎn)生良好的降脂作用并有助于減少副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片，另一目的在于提供一種復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法。本發(fā)明復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片中，每片含煙酸250mg1000mg和辛伐他汀5mg20mg，其中優(yōu)選含有辛伐他汀10mg20mg和煙酸500mg1000mg。本發(fā)明中所述的制備方法包括如下步驟(1)辛伐他汀速釋片的制備；(2)復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備具體如下辛伐他汀速釋顆粒的制備方法為將辛伐他汀過100目篩，其它輔料過80目篩，備用。按處方量稱取辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、叔丁基羥基茴香醚，先將叔丁基羥基茴香醚與微晶纖維素按i:10混合均勻，其余的微晶纖維素和辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、按等量遞加法混合，過80目篩2次，加80%乙醇適量制成軟材，過20目篩制粒，于5(TC干燥2小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用20目篩整粒，檢驗(yàn)含量后壓片。辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法按處方量稱取煙酸、羥丙基甲基纖維素、乳糖混勻，加入80%乙醇適量制軟材，過16目篩，制粒，于5(TC干燥3小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用16目篩整粒，測定含量，確定片重，將顆粒置沖模內(nèi)，表面放置一片辛伐他汀片，壓制成形，制得嵌入片。有益效果本發(fā)明產(chǎn)品適用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和血脂異常；由于煙酸和辛伐他汀作用機(jī)理不同，在降低血脂水平時(shí)各有特點(diǎn)，具有較強(qiáng)的互補(bǔ)性，二者合用后有望使血脂水平得到全面改善，根據(jù)各自特性，將煙酸部分作為緩釋部分，制成復(fù)方制劑，使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，最大限度地發(fā)揮藥效，有可降低藥物的毒副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動(dòng)，減少病人的服藥次數(shù)。臨床研究證明使用此復(fù)方制劑治療24周可增加HDL33.9，％LDL33X減少甘油三酯36.4%降總膽固醇24.9%。說明服用本復(fù)方制劑的調(diào)節(jié)血脂效果明顯優(yōu)于僅服用任一單一復(fù)方制劑。復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片工藝流程圖具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)例詳細(xì)說明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例11.辛伐他汀芯片辛伐他汀10g羧甲淀粉鈉10g預(yù)膠化淀粉20g微晶纖維素30g叔丁基羥基茴香醚0.02g硬脂酸鎂0.80%乙醇適量制成1000片2.煙酸緩釋層煙酸500g羥丙甲纖維素K4MCR70g乳糖30g硬脂酸鎂4g60%乙醇適量制成1000片辛伐他汀速釋顆粒的制備方法為將辛伐他汀過100目篩，其它輔料過80目篩，備用。按處方量稱取辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、叔丁基羥基茴香醚，先將叔丁基羥基茴香醚與微晶纖維素按l:10混合均勻，其余的微晶纖維素和辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、按等量遞加法混合，過80目篩2次，加80%乙醇適量制成軟材，過20目篩制粒，于5(TC干燥2小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用20目篩整粒，檢驗(yàn)含量后，用淺凹沖壓片。辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法按處方量稱取煙酸、羥丙基甲基纖維素、乳糖混勻，加入80%乙醇適量制軟材，過16目篩，制粒，于5(TC干燥3小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用16目篩整粒，測定含量，確定片重，將顆粒置沖模內(nèi)，表面放置一片辛伐他汀片，用12mm淺凹沖壓制成形，制得嵌入片。實(shí)施例21.辛伐他汀芯片辛伐他汀20g羧甲淀粉鈉10g預(yù)膠化淀粉20g微晶纖維素30g叔丁基羥基茴香醚0.04g硬脂酸鎂0.80%乙醇適量制成1000片2.煙酸緩釋層煙酸750g羥丙甲纖維素K4MCR83g乳糖40g硬脂酸鎂4g_80%乙醇適量制成1000片實(shí)施例2制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例31.辛伐他汀芯片辛伐他汀10g羧甲淀粉鈉10g預(yù)膠化淀粉20g微晶纖維素30g叔丁基羥基茴香醚0.02g硬脂酸鎂0.5g80%乙醇適量_制成1000片2.煙酸緩釋層煙酸lOOOg羥丙甲纖維素K4MCR95g乳糖46g硬脂酸鎂6g_80%乙醇適量制成1000片實(shí)施例3制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例41.辛伐他汀芯片辛伐他汀20g羧甲淀粉鈉10g預(yù)膠化淀粉20g微晶纖維素30g叔丁基羥基茴香醚0.04g硬脂酸鎂0.5g_0097]80%乙醇適量0098]制成1000片0099]2.煙酸緩釋層0100]煙酸500g0101]羥丙甲纖維素K4MCR70g0102]乳糖30g0103]硬脂酸鎂4g0104]0105]80%乙醇適量0106]制成1000片0107]實(shí)施例4制備方法同實(shí)施例1。0108]實(shí)施例50109]1.辛伐他汀芯片0110]辛伐他汀10g0111]羧甲淀粉鈉10g0112]預(yù)膠化淀粉20g0113]微晶纖維素30g0114]叔丁基羥基茴香醚0.02g0115]硬脂酸鎂0.0116]80%乙醇適量0117]制成2.煙酸緩釋層煙酸羥丙甲纖維素igMCR乳糖硬脂酸鎂_80%乙醇適量制成1000片實(shí)施例5制備方法同實(shí)施例1。試驗(yàn)例1本例為本發(fā)明實(shí)施例產(chǎn)品的理化常數(shù)、純度檢查、含量測定等質(zhì)量研究工作的實(shí)驗(yàn)資料。性狀嵌入片，白色或類白色。鑒別(1)將辛伐他汀含量測定剝離的外層研細(xì)，稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于煙酸O.25g)，加水100ml，振搖，使煙酸溶解，濾過；取濾液20ml，滴加0.4%氫氧化鈉溶液至遇石蕊試紙顯中性反應(yīng)，加硫酸銅試液3ml，振搖，即緩慢析出淡藍(lán)色沉淀。1000片750g83g40g4g(2)在本品含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液的色譜峰保留時(shí)間應(yīng)分別與煙酸及辛伐他汀對(duì)照品溶液的色譜峰保留時(shí)間一致。檢查含量均勻度實(shí)施例13中辛伐他汀的總量小于總片重的5%，故應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查(中國藥典2005年版二部附錄XE)。取本品1片，小心剝離煙酸外層，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，充分振搖使辛伐他汀溶解，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照含量測定項(xiàng)下的方法測定每片中辛伐他汀含量，計(jì)算含量均勻度結(jié)果見表1。表1實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片含量均勻度檢查<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>辛伐他汀的溶出度取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，以0.5%十二烷基硫酸鈉與0.005mol/L的磷酸二氫鉀緩沖液(取十二烷基硫酸鈉5g，磷酸二氫鉀0.68g，加0.2mol/L的氫氧化鈉溶液12ml，溶于1000ml水中)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液5ml，用0.8iim微孔濾膜濾過，并即時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)5ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)6(TC減壓干燥至恒重的辛伐他汀對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每lml中約含12g的溶液，作為對(duì)照品溶液。分別取上述兩種溶液，照含量測定中辛伐他汀項(xiàng)下的方法，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片中辛伐他汀的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。表2實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片辛伐他汀的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>[OH3]煙酸釋放度在2小時(shí)、4小時(shí)和10小時(shí)分別取溶液5ml，用0.8m微孔濾膜濾過，并即時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)5ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液(10小時(shí)取樣點(diǎn)的樣品需稀釋2.5倍)；照含量測定中煙酸項(xiàng)下的方法，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間煙酸的釋放量。本品在2小時(shí)、4小時(shí)和10小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的2545%，45%75%和80%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。表3實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片辛伐他汀的釋放度實(shí)施例1232小時(shí)37.4，35.633.74小時(shí)60.659.057.110小99.099.0101.1降解產(chǎn)物的檢查經(jīng)研究煙酸性質(zhì)穩(wěn)定，故只對(duì)辛伐他汀的降解物進(jìn)行檢查。取本品，小心去除煙酸層，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每lml中含辛伐他汀400g的溶液，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液20ml注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的20%。另取供試品溶液和對(duì)照溶液各20ml，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有煙酸及辛伐他汀主峰之外的雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰的面積(1.0%)。表4實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片煙酸的釋放度實(shí)施例123降解產(chǎn)物0.490.540.61含量測定1.辛伐他汀色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.025mol/L磷酸二氫鈉溶液(用1.5mol/L的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.5)(13:7)為流動(dòng)相；柱溫45°C，檢測波長為238nm。理論板數(shù)按辛伐他汀峰計(jì)算不得低于2000。含量測定依照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版二部附錄VD)測定。測定法9取本品IO片，除去煙酸層，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于辛伐他汀10mg)，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲振蕩使溶解，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品；另取辛伐他汀對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每lml含辛伐他汀O.lmg的溶液作為對(duì)照品溶液，精密量取對(duì)照品溶液及供試品溶液各20iU，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中辛伐他汀(C25H3805)的量。表5實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片辛伐他汀的含量測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>煙酸含量測定依照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。煙酸色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.Olmol/L庚烷磺酸鈉溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)。11值至3.0)-甲醇(90:10)為流動(dòng)相；檢測波長為262nm。理論板數(shù)按煙酸峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。測定法取本品IO片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于煙酸100mg)，置50ml干燥量瓶中，加甲醇5ml，振搖使分散，再加0.Olmol/L的庚烷磺酸鈉溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)適量，振搖使煙酸溶解，加0.Olmol/L的庚烷磺酸鈉溶液(用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)至刻度，搖勻，濾過；精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取煙酸對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每lml中約含200g的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各201，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中煙酸(C6H5N02)的量，即得。表6實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片煙酸的含量測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗(yàn)例2本例依照《中國藥典》2005年版二部穩(wěn)定性試驗(yàn)要求對(duì)本發(fā)明實(shí)施例產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片進(jìn)行穩(wěn)定性考察包括影響因素實(shí)驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案項(xiàng)下相關(guān)項(xiàng)目的方法進(jìn)行檢查?？疾祉?xiàng)目包括性狀、辛伐他汀含量、煙酸含量、辛伐他汀相關(guān)物質(zhì)，辛伐他汀溶出度，煙酸釋放度。影響因素實(shí)驗(yàn)取實(shí)施例1產(chǎn)品在光照(4500LX)、高溫(60°C)次高溫(40°C)、高濕(92.5%)條件下做影響因素考察，于0、5、10天按時(shí)取樣，并與0天進(jìn)行比較，結(jié)果見表7表7實(shí)施例1產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注煙、辛分別代表煙酸和辛伐他汀在高溫(60°C)片顏色加深、高濕條件下片脹大，發(fā)軟。高溫、高濕條件下煙酸釋放速度加快，提示應(yīng)低溫、隔濕。加速試驗(yàn)取取實(shí)施例13產(chǎn)品按市售包裝，置40±2°〇相對(duì)濕度75±5%的恒溫箱中放置6個(gè)月于1、2、3、6個(gè)月末取樣測定與0月樣品比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。表8:實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>加速試驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)加速試驗(yàn)考察6個(gè)月，樣品各項(xiàng)檢查與0月比較無明顯差別。長期試驗(yàn)取實(shí)施例13樣品，按擬市售包裝，置25±2"相對(duì)濕度60±10%的恒溫箱中放置于1、3、6、9、12個(gè)月末取樣測定與0月樣品比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表9:實(shí)施例13產(chǎn)品復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片長期實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>長期試驗(yàn)結(jié)果表明長期試驗(yàn)考察了12個(gè)月，樣品各項(xiàng)檢查與0月比較無明顯差別。結(jié)論上述穩(wěn)定性結(jié)果表明本發(fā)明產(chǎn)品在常溫下穩(wěn)定性良好。實(shí)施例3本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)品對(duì)血脂異?；颊叩闹委熜Ч?。本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例1產(chǎn)品對(duì)心血管疾病患者高血脂癥的治療效果。心血管科住院的高血脂癥患者。平均年齡60士5歲，男16例，女14例，其中并發(fā)原發(fā)性高血壓患者20例，并發(fā)冠心病者10例，均排除繼發(fā)性高血脂癥。肝腎功能正常，CK值正常，常規(guī)接受降壓、擴(kuò)冠、護(hù)心治療，未用免疫抑制劑及其它肝毒性藥物。服用實(shí)施例1產(chǎn)品24周，飲食控制標(biāo)準(zhǔn)基本一致。結(jié)果如下不良反應(yīng)ALTASTCK5例輕度上腹飽脹、惡心、潮紅、瘙癢，占16.7%2例為55.6ii/L，占6.7%2例為54.8ii/L，占6.7%無明顯變化ALT正常值為0-40ii/L13AST正常值為0-40u/L由此可見，本產(chǎn)品均存在一定的不良作用，使用時(shí)應(yīng)引起注意。使用此復(fù)方制劑治療24周可增加HDL33.9，％LDL33X減少甘油三酯36.4%降總膽固醇24.9%。說明服用本復(fù)方制劑的調(diào)節(jié)血脂效果明顯優(yōu)于僅服用任一單一復(fù)方制劑。權(quán)利要求一種用于治療血脂異常的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片，其特征在于所述的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片由速釋辛伐他汀和緩釋煙酸組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片中含有辛伐他汀5mg50mg和煙酸250mg2000mg。其中優(yōu)選含有辛伐他汀10mg20mg和煙酸500mg1000mg。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片為一種鑲嵌片。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片，其特征在于所述的辛伐他汀速釋顆粒的制備方法為將辛伐他汀過IOO目篩，其它輔料過80目篩，備用。按處方量稱取辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、叔丁基羥基茴香醚，先將叔丁基羥基茴香醚與微晶纖維素按l:10混合均勻，其余的微晶纖維素和辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、按等量遞加法混合，過80目篩2次，加80%乙醇適量制成軟材，過20目篩制粒，于5(TC干燥2小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用20目篩整粒，檢驗(yàn)含量后，用7mm淺凹沖壓片。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述方辛伐他汀煙酸緩釋片，其特征在于所述的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法為按處方量稱取煙酸、羥丙基甲基纖維素、乳糖混勻，加入80%乙醇適量制軟材，過16目篩，制粒，于5(TC干燥3小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用16目篩整粒，測定含量，確定片重，將顆粒置沖模內(nèi)，表面放置一片辛伐他汀片，用12mm淺凹沖壓制成形，制得嵌入片。6.復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法其特征在于，所述的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片由以下步驟制備得到a)制備辛伐他汀速釋片；b)制備復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片。7.根據(jù)權(quán)利要求6復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法，其特征在于所述的辛伐他汀速釋顆粒的制備方法為；將辛伐他汀過IOO目篩，其它輔料過80目篩，備用。按處方量稱取辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、叔丁基羥基茴香醚，先將叔丁基羥基茴香醚與微晶纖維素按l:10混合均勻，其余的微晶纖維素和辛伐他汀、羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、按等量遞加法混合，過80目篩2次，加80%乙醇適量制成軟材，過20目篩制粒，于5(TC干燥2小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用20目篩整粒，檢驗(yàn)含量后，用7mm淺凹沖壓片。8.根據(jù)權(quán)利要求6復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法，其特征在于所述的復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備方法為；按處方量稱取煙酸、羥丙基甲基纖維素、乳糖混勻，加入80%乙醇適量制軟材，過16目篩，制粒，于5(TC干燥3小時(shí)，加入硬脂酸鎂，混勻，用16目篩整粒，測定含量，確定片重，將顆粒置沖模內(nèi)，表面放置一片辛伐他汀片，用12mm淺凹沖壓制成形，制得嵌入片。全文摘要本發(fā)明提供了一種復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片及其制備方法。本方法首次將緩釋煙酸與辛伐他汀制備成復(fù)方片劑，該復(fù)方片劑中，每片含煙酸250mg～2000mg和辛伐他汀5mg～50mg。該復(fù)方片劑由以下步驟制備得到辛伐他汀速釋片的制備，復(fù)方辛伐他汀煙酸緩釋片的制備。本發(fā)明方法制備的復(fù)方煙酸緩釋片適用于原發(fā)性高膽固醇血癥與混合型血脂異常的治療，根據(jù)各自特性將煙酸作為緩釋部分，辛伐他汀作為速釋部分，制成復(fù)方制劑，使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，最大限度地發(fā)揮藥效，可降低藥物的副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動(dòng)，減少病人服藥次數(shù)，緩解高膽固醇血癥療效明顯優(yōu)于僅服用任一單方制劑。文檔編號(hào)A61P3/06GK101732273SQ20081013747公開日2010年6月16日申請日期2008年11月6日優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日發(fā)明者冷國慶,李會(huì)成,段志強(qiáng),葛存慧,趙華南,陳玉軍申請人:哈藥集團(tuán)生物工程有限公司;哈藥集團(tuán)技術(shù)中心