專利名稱：一鍋法制備辛伐他汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一鍋法制備辛伐他汀的方法。
背景技術(shù)：
一些六氫萘衍生物，如洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀都是羥甲基 戊二酰輔酶A(HMG CoA)還原酶的強(qiáng)效抑制劑，并被廣泛用于治療高膽固醇血癥、高脂血癥 等。具體而言，式⑴的辛伐他汀療效顯著，因其副作用小，且在胃中的吸收率高。同時(shí)，已 有報(bào)道稱，辛伐他汀通過(guò)推遲Ab42(—種與阿爾茨海默氏病爆發(fā)有關(guān)的β-淀粉樣蛋白) 的產(chǎn)生而預(yù)防并降低阿爾茨海默氏病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)。
權(quán)利要求
1.一種制備辛伐他汀的方法，以(4札6幻-4-羥基-6-(2-((15，25，61 ，85，8池)-8-羥 基-2，6- 二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氫萘-1-基)-乙基)-四氫吡喃_2_酮為原料，采用一 鍋反應(yīng)制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，(4札6幻-4-羥基-6-(2-((15，25，61 ，85，8池)-8-羥 基-2，6- 二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氫萘-1-基)-乙基)-四氫吡喃_2_酮先和一種硅烷 化試劑進(jìn)行硅烷化反應(yīng)；再和一種如式(II)所示的化合物反應(yīng)；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，(4R,6R) -4-羥基-6- (2- ((1S，2S，6R，8S， 8aR) -8-羥基-2，6- 二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氫萘基)-乙基)-四氫吡喃_2_酮可以 通過(guò)(3R，5R) -7- ((1S，3R，7S，8S) -1，2，3，7，8，8a_六氫-1-羥基-3，7-二 甲基萘-8-基)-3， 5-二羥基庚酸直接關(guān)環(huán)得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求3 所述的方法，從(3R，5R)-7-((lS，3R，7S，8S)-l，2，3，7，8，8a-T^ 氫-1-羥基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5_ 二羥基庚酸到目標(biāo)產(chǎn)物辛伐他汀，采用一鍋反應(yīng)， 包括下述操作a)向有機(jī)溶劑中加入(3R，5R)-7- ((1S，3R，7S，8S) -1，2，3，7，8，8a_ 六氫-1-羥基-3， 7- 二甲基萘-8-基)-3，5- 二羥基庚酸，加熱關(guān)環(huán)；b)將步驟(a)所得反應(yīng)液加入硅烷化試劑進(jìn)行硅烷化反應(yīng)；c)向步驟(b)所得反應(yīng)液中加入一種如權(quán)利要求2中的式(II)所示的化合物繼續(xù)反應(yīng)；d)將步驟(c)所得反應(yīng)液加入一定量的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，攪拌，去硅烷基，得到目標(biāo)產(chǎn) 物辛伐他汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑為C1-4鹵代烷烴，乙 醚，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯或其組合，加熱溫度為0 145°C或30 ·110°C，或?yàn)樵撚袡C(jī)溶 劑的沸點(diǎn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5任一所述的方法，所述硅烷化試劑為三甲基氯硅烷，叔丁基二甲 基氯硅烷，二甲基苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷或其組合；所述硅烷化反應(yīng)在一種堿A進(jìn)行， 其中，堿A為三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡唆，N-甲基嗎啉，N-甲基吡咯或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，硅烷化反應(yīng)溫度為70-110°C或70-90°C或78_82°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述硅烷化試劑為三甲基氯硅烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求4或5或6任一所述的方法，與式(II)的反應(yīng)在一種堿B條件下進(jìn)行，其中，堿B為三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡唆，N-甲基嗎啉，N-甲基吡咯或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸或高氯酸，或 其組合；所述有機(jī)酸為乙酸，草酸，馬來(lái)酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，蘋果 酸，2-羥基丙酸，苯磺酸，苯甲酸，丁酸，乙磺酸，甲酸，庚酸，己酸，月桂酸，蘋果酸，丙二酸， 甲磺酸，煙酸，硝酸，油酸，棕櫚酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，對(duì)甲 苯磺酸，十一酸，或戊酸，或其組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟(a)中的(3R，5R)-7_((1S，3R，7S，8S)-1， 2，3，7，8，8a-六氫-1-羥基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5-二羥基庚酸與步驟(b)中的堿A 及硅烷化試劑三者摩爾之比為1 1 5 1. 1 2或?yàn)? 1.5 3 1. 2 1. 5或?yàn)? · 1. 5 · 1. 2 ο
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(a)中所述的(3R，5R)-7_((1S，3R，7S， 8S)-1，2，3，7，8，8a-六氫-1-羥基-3，7-二甲基萘-8-基)-3，5-二羥基庚酸與步驟(c) 中所述的堿B及式(II)所示的化合物三者摩爾之比1 1 10 1 4;或?yàn)? 1 4 1 3 或?yàn)?1:4:3。
13.根據(jù)權(quán)利要求2，4，5，8，10，11，或12任一所述的方法，式(II)中，η= 1，X為Cl 或Br。
全文摘要
一鍋法反應(yīng)是一種非常具有前景的有機(jī)合成方法，一鍋法反應(yīng)中的多步反應(yīng)不經(jīng)中間體的分離，直接獲得結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子，這樣的反應(yīng)顯然經(jīng)濟(jì)上和環(huán)境友好上較為有利。本發(fā)明采用“一鍋反應(yīng)”制得辛伐他汀，使得工藝大大簡(jiǎn)化，操作簡(jiǎn)便，成本降低，收率高，并且其羥基保護(hù)基采用了三甲基氯硅烷，使得酸洗時(shí)，保護(hù)基即能脫去，節(jié)約成本，操作簡(jiǎn)單，收率高。
文檔編號(hào)C07D309/30GK102070587SQ20111000723
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月13日
發(fā)明者廖守主, 張耀斌, 王仲清, 石英, 董吉川, 陳棟 申請(qǐng)人:宜昌長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司, 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司