專利名稱：非諾貝特納米混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及非諾貝特的納米混懸劑及其凍干粉，本發(fā)明還公開了 其制備方法。
背景技術(shù)：
非諾貝特(分子式C2。H21C104,分子量360.84，化學名2甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基) 苯氧基]丙酸異丙酯)屬于第三代氯貝丁酯類降血酯藥，臨床可用于治療高甘油三酯血癥，也 可用于治療高膽固醇和混合性高脂血癥。主要用于治療II， III， IV型高脂蛋白血癥。對老年 人動脈粥樣硬化心臟病、心腦血管疾病的治療、預防有重要意義。對II型糖尿病的高脂血癥 有效，治療中不影響血糖、尿糖結(jié)果。非諾貝特一般口服給藥，主要劑型有片劑、膠囊等。 非諾貝特難溶于水，其普通制劑溶出慢、生物利用度低，單次口服該藥的普通固體制劑后僅 有60 %的劑量被吸收，口服后4_7小時左右血藥濃度才達峰值。因此，需將非諾貝特制成 生物利用度高，溶出快，穩(wěn)定性好的制劑。
為解決以上問題，現(xiàn)有技術(shù)將藥物微粉化到微米級別，然后在此基礎(chǔ)上制備固體分散體、 乳劑、微丸等劑型來提高生物利用度。公開號為EP A 0330532的專利以月桂基硫酸鈉為表面 活性劑制備了非諾貝特微粉；公開號為WO 96/21439的專利也提供了類似的方法。專利U.S. 5，880，148制備的非諾貝特微粉化混合物含有十二烷基硫酸鈉和生育酚有機酸。專利 03148239.2中將非諾貝特與聚乙二醇共微粉化，然后制成軟膠囊，可明顯提高體外溶出度 及體內(nèi)生物利用度。專利200580026638.1制備了非諾貝特的基于co-3酯的油的溶液。專 利200610106679.8將難溶性藥物非諾貝特制備成微丸，將非諾貝特和高分子材料溶解在 溶劑中形成藥物一高分子材料溶液為內(nèi)項，以不良溶劑為外相形成亞穩(wěn)定態(tài)的乳劑，采用乳 化溶劑擴散法，在液相中一步制成固體分散體速釋微丸，在制劑中以無定形分散，緩釋微丸 比較堅實，釋藥速度恒定，制備的微丸可直接裝入膠囊。但是這些方法還是存在一定的缺陷， 生物利用度都不能達到100%，且飲食對用藥的影響也很難解決。
納米混懸劑是一種新的給藥劑型，是純藥物納米顆粒的膠體分散體。納米混懸劑通過表 面活性劑來防止顆粒之間的相互團聚，同時增加一定的助懸作用。納米混懸劑增大了藥物比 表面積，能顯著提高藥物溶出度和生物利用度，且該劑型能有效解決水不溶及既難溶于水又 難溶于油的藥物制劑問題。由于納米混懸劑不需要載體，與微球、脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒相比， 用于靜脈給藥時，納米混懸劑給藥體積大大減小，毒性大大降低，提高了患者的順應(yīng)性。目前納米混懸劑的制備方法主要有納米沉淀法和高壓均質(zhì)法兩種。納米沉淀法由于需要 篩選合適的有機溶劑，且含藥量低、難于批量生產(chǎn)而慢慢被淘汰；而高壓均質(zhì)法無需使用有 機溶劑，制備的納米顆粒粒徑小、分布范圍窄，且高壓均質(zhì)技術(shù)更易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因 此有很大的發(fā)展空間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種非諾貝特納米混懸劑及其凍干粉，發(fā)明人研究了適合非諾貝特納米混 懸劑的適用輔料和制備方法，將難溶于水的藥物非諾貝特制備成納米顆粒，降低了藥物顆粒 的體積，增加了顆粒的比表面積，從而促進藥物溶出，提高藥物的生物利用度。
按照目前報道的納米混懸劑的制備方法，發(fā)明人選用了多個表面活性劑以制備非諾貝特 納米混懸劑，如卵磷脂、吐溫80、泊洛沙姆188 (poloxamer 188)、去氧膽酸鈉、聚乙烯吡 咯垸酮(PVP)、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用不同的表面活性劑在制備非 諾貝特納米混懸劑時導致的結(jié)果不同，剛制備的樣品均為白色固體混懸液，但是所用表面活 性劑不同，粒徑和穩(wěn)定性有所差異。采用吐溫-80制備的樣品，粒徑較小，但是穩(wěn)定性較差， 放置一段時間后顆粒之間發(fā)生絮凝；采用PVA、 CMC-Na、十二烷基硫酸鈉、去氧膽酸鈉制 備的樣品，結(jié)果粒徑都大于lum，靜置一段時間藥物顆粒完全沉淀到杯底；poloxamer188、 PVP制備結(jié)果粒徑滿足要求，體系能較長時間保持穩(wěn)定。PVP有不同型號，最優(yōu)選的是K30， 分子量約為50000Da (道爾頓)。
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，將poloxamer 188和PVP合用作為表面活性劑，制備非諾貝特納米 混懸劑時效果最佳，粒徑較小并且質(zhì)量穩(wěn)定。試驗發(fā)現(xiàn)，當兩者總量一定時，兩者不同的比 例導致的結(jié)果也不同，圖1是poloxamer 188:PVP在5:1 1:5之間時所制備的非諾貝特納米混 懸劑粒徑的變化，其中zeta電位絕對值均大于30nw，滿足穩(wěn)定要求。由圖1可見，當泊洛沙 姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1:1 3:1組成時，產(chǎn)品粒徑較小，更優(yōu)選的兩者重量比為 2:1 3:1。
在非諾貝特納米混懸劑的制備中發(fā)現(xiàn)，表面活性劑用量太少，顆粒間容易發(fā)生團聚，不 能達到制備要求；表面活性劑用量太多，并不能明顯提高納米混懸劑的穩(wěn)定性，甚至反而會 下降，另外，還要考慮表面活性劑用量過高所引起的毒性問題。試驗結(jié)果顯示表面活性劑量 和藥物的重量比優(yōu)選l: 1~20: 1，最優(yōu)選為3:1 6:1。圖2是不同用量的表面活性劑所制備的 非諾貝特納米混懸劑粒徑。
以非諾貝特重量為1份計，水的用量優(yōu)選100~400份。
本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑的制備方法，包括1 )將泊洛沙姆188和PVP溶解于雙蒸水中，再加入非諾貝特原料藥混勻；
2) 將非諾貝特原料藥懸浮液放在85-9(TC水浴鍋中加熱至非諾貝特成熔融狀態(tài)；
3) 85-90'C水浴下用高剪切乳化器預乳化；
4) 將乳液經(jīng)高壓均質(zhì)機循環(huán)處理；
5) 經(jīng)均質(zhì)后的乳液迅速冰浴冷卻固化，即得非諾貝特納米混懸劑。 本發(fā)明先將藥物非諾貝特加熱到熔融態(tài)，在高剪切乳化器作用下預分散，然后利用高壓
均質(zhì)機的高剪切和空化作用，制備得到粒徑約為190-380nm的納米混懸劑。
還可以通過加入凍干支架劑，冷凍千燥制成質(zhì)量穩(wěn)定的納米混懸劑凍千粉末。所得的凍 干粉經(jīng)適量三蒸水稀釋后可迅速重建膠態(tài)分散體，粒徑稍有增加。其中凍干支架劑優(yōu)選蔗糖、 果糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇中的一種或其任意混合物。凍干粉加入水相復水化后 用藥，或以此為基礎(chǔ)進而加工成其他劑型，如灌裝膠囊或加入一些輔料制成普通片劑、咀嚼 片、口腔崩解片、緩控釋微丸或片劑等。制成固體制劑具有良好的長期穩(wěn)定性，且有利于藥 物長期儲存和運輸。
對本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑的粒徑和zeta電位等指標的評價實驗如下
1. 拍攝非諾貝特納米混懸劑的掃描電鏡照片
將本發(fā)明所制得的非諾貝特納米混懸劑以三蒸水適當稀釋，滴加在樣品臺上，風干后涂 上導電膠，用JSM-5900掃描電子顯微鏡拍攝掃描電鏡照片，結(jié)果見圖3，從圖3可見，本 發(fā)明非諾貝特納米混懸劑的顆粒大小均一，呈不規(guī)則橢球或球形。
2. 測定非諾貝特納米混懸劑的粒徑大小、分布及其zeta電位
將本發(fā)明所制得的非諾貝特納米混懸劑以三蒸水適當稀釋，用zetasizer3000HS激光粒度 儀分析儀測定其粒徑大小及其分布，結(jié)果見圖4。圖4表明本發(fā)明所制得的非諾貝特納米混 懸劑粒徑在220nm左右，多分散性系數(shù)為0.25，粒徑分布范圍較窄，體系Zeta電位為-38nw。
將本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑與非諾貝特原料藥、微粉化原料藥進行溶出度對比實驗， 結(jié)果顯示本發(fā)明所制得的的非諾貝特納米混懸劑溶出速率明顯高于非諾貝特原料藥。見圖5。 溶出度實驗方法
取非諾貝特原料藥25mg、微粉化原料藥25mg配以相應(yīng)比例的輔料，用水分散，本發(fā)明 的非諾貝特納米混懸劑適量(含非諾貝特25mg)各六份，按照漿法測定，溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣 處理的1%十二烷基硫酸鈉溶液900ml，轉(zhuǎn)速為100r.min—1，水溫為37土0.5。C 。分別在5、 10、 20、 40、 60、 90、 120、 180、 240min時吸取5ml液體立即經(jīng)0.22pm微孔濾膜濾過，同 時補充等量新鮮介質(zhì)，試樣經(jīng)含量測定后計算不同時間的累積溶出度。
非諾貝特在水中幾乎不溶，口服生物利用度較低。本發(fā)明將非諾貝特制成納米混懸劑，解決了非諾貝特在水中溶解度小、溶出慢、生物利用度低等問題。本發(fā)明所制得的非諾貝特 納米混懸劑及其凍干粉有如下優(yōu)點
1) 本發(fā)明方法制備難溶藥物納米混懸劑，無需預先將原料藥微粉化，大大降低了能耗， 液態(tài)的樣品均質(zhì)過程有效降低了對均質(zhì)機的磨損；和微粉化后的固體藥物直接均質(zhì)相比，達 到相同粒徑要求所需的均質(zhì)壓力更低；本方法對設(shè)備沒有特殊要求，工藝過程簡單，易于放 大工業(yè)化生產(chǎn)，因此本發(fā)明有較大的實用價值。
2) 本發(fā)明無需采用任何有機溶劑，產(chǎn)品可制成口服制劑及注射劑，有效避免了溶劑殘留 帶來的毒副作用；較小的粒徑增大了表面積，提高了難溶藥物的溶出速率，進而提高生物利 用度；納米尺寸的顆粒與胃腸道有很好的黏附作用，從而能促進吸收，同時還能有效減小飲 食引起的個體差異性。
3) 本發(fā)明中所篩選的處方，使用的表面活性劑為poloxamerl88和PVP，這兩種都是價 廉而常見的輔料，相對成本較低，且高溫條件下穩(wěn)定，常溫下為固態(tài)，有較好的穩(wěn)定性，有 利于進一步凍干或噴干保存。


圖1是poloxamer 188和PVP不同比例時非諾貝特納米混懸劑的粒徑變化
圖2是表面活性劑與非諾貝特不同比例時非諾貝特納米混懸劑的粒徑變化
圖3是本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑的掃描電鏡照片
圖4是本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑粒徑分布圖
圖5是本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑和非諾貝特原料藥溶出曲線
具體實施例方式
實施例1
稱取泊洛沙姆188 500mg，聚乙烯吡咯垸酮250mg加入50ml三蒸水中，微溫加熱使其完 全溶解，加入非諾貝特原料藥250mg，然后85-9(TC水浴加熱至藥物成熔融態(tài)；10000rpm高 剪切預乳化3min;將初混懸液進行高壓均化，條件為300bar循環(huán)3次，500bar循環(huán)3次， 800bar循環(huán)12次，均質(zhì)過程中維持溫度在非諾貝特熔點以上，然后迅速冰浴冷卻，得到乳 白色納米混懸劑，測粒徑為365nm， zeta電位為_38. 54mv。
實施例2
7稱取泊洛沙姆188 1000mg，聚乙烯吡咯烷酮500mg加入50ml三蒸水中，微溫加熱使其 完全溶解，加入非諾貝特原料藥250mg，然后85-90'C水浴加熱至藥物成熔融態(tài)；lOOOOrpm 高剪切預乳化3min;將初混懸液進行高壓均化，條件為300bar循環(huán)3次，500bar循環(huán)3次， 1500bar循環(huán)12次，均質(zhì)過程中維持溫度在非諾貝特熔點以上，然后迅速冰浴冷卻，得到乳 白色納米混懸劑，測粒徑為190nm， zeta電位為-34.61mv。
實施例3
稱取泊洛沙姆188 1000mg，聚乙烯吡咯烷酮1000mg加入50ml三蒸水中，微溫加熱使其 完全溶解，加入非諾貝特原料藥500mg，然后85-90。C水浴加熱至藥物成熔融態(tài)；10000rpm 高剪切預乳化3min;將初混懸液進行高壓均化，條件為300bar循環(huán)3次，500bar循環(huán)3次， 1200bar循環(huán)12次，均質(zhì)過程中維持溫度在非諾貝特熔點以上，然后迅速冰浴冷卻，得到乳 白色納米混懸劑，測粒徑為287nm， zeta電位為-34. 57mv。
實施例4
稱取泊洛沙姆188 500mg，聚乙烯吡咯垸酮500mg加入100ml三蒸水中，微溫加熱使其 完全溶解，加入非諾貝特原料藥250mg，然后85-9(TC水浴加熱至藥物成熔融態(tài)；10000rpm 高剪切預乳化3min;將初混懸液進行高壓均化，條件為300bar循環(huán)3次，500bar循環(huán)3次， 1200bar循環(huán)12次，均質(zhì)過程中維持溫度在非諾貝特熔點以上，然后迅速冰浴冷卻，得到乳 白色納米混懸劑，測粒徑為280nm， zeta電位為-42. 92mv。
實施例5
稱取泊洛沙姆188 500mg，聚乙烯吡咯烷酮250mg加入50ml三蒸水中溶解，加入微粉化 非諾貝特原料藥250mg，磁力攪拌分散10min，然后用高剪切乳化器以10000rpm預分散3min; 將初混懸液進行高壓均化，條件為1500bar循環(huán)3次，300bar循環(huán)3次，500bar循環(huán)3次， 800bar循環(huán)20次，得到乳白色納米混懸劑，測粒徑為350nm, zeta電位為-39. 05mv。
實施例6
稱取泊洛沙姆188 1000mg，聚乙烯吡咯垸酮500mg，甘露醇5g加入100ml三蒸水中， 微溫加熱使其完全溶解，加入非諾貝特原料藥500mg，然后85-9(TC水浴加熱至藥物成熔融 態(tài)；10000卬ra高剪切預乳化3min;將初混懸液進行高壓均化，條件為300bar循環(huán)3次，500bar 循環(huán)3次，1200bar循環(huán)10次，均質(zhì)過程中維持溫度在非諾貝特熔點以上，然后迅速冰浴冷卻，得到乳白色納米混懸劑，將所得樣品分裝4ml于10ml西林瓶中，在-8(TC預凍12小時， 然后置于冷凍干燥機內(nèi)凍干24小時，得到疏松的白色非諾貝特納米凍干樣品粉末，用三蒸水 可以迅速復溶，粒徑增大約10%。
實施例7
稱30.0g按實施例6方法制備的非諾貝特凍干粉，和10.0g淀粉，過篩混勻，灌裝膠囊， 共100粒，得膠囊劑。
權(quán)利要求
1. 一種非諾貝特納米混懸劑，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù)非諾貝特1份表面活性劑 1～20份雙蒸水 100～400份其中表面活性劑由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1∶1～3∶1組成。
2、 權(quán)利要求1的非諾貝特納米混懸劑，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù)-非諾貝特1份表面活性劑3~6份 雙蒸水 100 400份。
3、 一種非諾貝特納米混懸劑凍干粉，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù) 非諾貝特1份表面活性劑1~20份 凍干支架劑2~40份其中表面活性劑由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1:1 3:1組成。
4、 權(quán)利要求3的非諾貝特納米混懸劑凍干粉，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù) 非諾貝特 1份表面活性劑3~6份 凍干支架劑2~40份。
5、 權(quán)利要求l、 2、 3或4的非諾貝特納米混懸劑或非諾貝特納米混懸劑凍干粉，其中表面活 性劑由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比2:1 3:1組成。
6、 權(quán)利要求3或4的非諾貝特納米混懸劑凍干粉，其中凍干支架劑選自蔗糖、果糖、乳糖、 葡萄糖、海藻糖、甘露醇中的一種或其任意混合物。
7、 權(quán)利要求1或2的非諾貝特納米混懸劑，其粒徑范圍為l卯-380nm。
8、 權(quán)利要求3或4的非諾貝特納米混懸劑凍干粉，其粒徑范圍為190-380nm。
9、 權(quán)利要求1或2的非諾貝特納米混懸劑的制備方法，包括1) 將泊洛沙姆188和PVP溶解于雙蒸水中，再加入非諾貝特原料藥混勻；2) 將非諾貝特原料藥懸浮液放在85-9(TC水浴鍋中加熱至非諾貝特成熔融狀態(tài)；3) 85-9(TC水浴下用高剪切乳化器預乳化；4) 將乳液經(jīng)高壓均質(zhì)機循環(huán)處理；5) 經(jīng)均質(zhì)后的乳液迅速冰浴冷卻固化，即得非諾貝特納米混懸劑。
10、權(quán)利要求3或4的非諾貝特納米混懸劑凍干粉的制備方法，包括1) 將泊洛沙姆188和PVP溶解于雙蒸水中，再加入非諾貝特原料藥混勻；2) 將非諾貝特原料藥懸浮液放在85-9(TC水浴鍋中加熱至非諾貝特成熔融狀態(tài);3) 85-9(TC水浴下用高剪切乳化器預乳化；4) 將乳液經(jīng)高壓均質(zhì)機循環(huán)處理；5) 加入凍干支架劑，冷凍干燥后即得非諾貝特納米混懸劑凍干粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及非諾貝特的納米混懸劑及其凍干粉，其特征是采用泊洛沙姆188和PVP作為表面活性劑，并且泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1∶1～3∶1組合，本發(fā)明的非諾貝特納米混懸劑質(zhì)量穩(wěn)定，粒徑約為190-380nm，本發(fā)明還公開了其制備方法。
文檔編號A61K9/19GK101283982SQ20081012375
公開日2008年10月15日 申請日期2008年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者徐元龍, 李學明, 立 顧 申請人:南京工業(yè)大學