專利名稱：一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法
一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法，屬于凝膠微球的合成及藥物包 埋材料技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景海藻酸鈉(SA)是一種由(3-D-甘露糖醛酸(M)和a-L-古羅糖醛酸(G) 連接而成的天然高分子，廣泛存在于各類棕色海藻中，可與多價(jià)陽離子形成簡(jiǎn) 單的凝膠，成膠條件溫和，該凝膠在生物體內(nèi)以酶解方式生成甘露糖醛酸和葡 萄糖醛酸，對(duì)機(jī)體無毒性，適合作為藥物包埋材料。但是海藻酸鈉親水性太強(qiáng)， 對(duì)疏水性藥物負(fù)載量不高，容易發(fā)生突釋。已有文獻(xiàn)報(bào)道，通過海藻酸鈉上的 -COOH或-OH反應(yīng)，對(duì)其疏水改性，如Journal of Colloid and Interface Science 2006， Eilish Broderick， Henry Lyons等人報(bào)道通過酯化反應(yīng)將丁胺引入海藻酸 鈉鏈段上，對(duì)其疏水改性。但-OH與-COOH反應(yīng)活性不高，反應(yīng)條件苛刻，而 且-COOH反應(yīng)后影響后續(xù)與&2+的成膠性能。本發(fā)明用新的方法對(duì)海藻酸鈉進(jìn) 行了疏水改性，制成凝膠微球，并研究了其對(duì)疏水性藥物布洛芬的包埋及緩釋 作用。發(fā)現(xiàn)SA改性后，在藥物負(fù)載和緩釋性能上有了明顯提高。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提出一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法，對(duì)海藻酸 鈉進(jìn)行疏水改性，使其具有特定的結(jié)構(gòu)，制成凝膠微球，應(yīng)用于疏水性藥物進(jìn) 行包埋釋放研究，具有優(yōu)良的緩釋作用。本發(fā)明的技術(shù)方案為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出將疏水鏈段引入海藻酸 鹽分子中，其具有以下的分子結(jié)構(gòu)COONaNH NH波浪線表示疏水性的烷基胺鏈段(例如辛胺、十二胺、十六胺等)。 所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的制備方法，采用氧化的海藻酸鈉在還原劑作用下與烷基胺反應(yīng)，所得改性后的聚合物溶液強(qiáng)力攪拌下分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成凝膠微球；(1) 制備氧化海藻酸鈉在用鋁箔紙包覆的單口燒瓶中，配制2%W/V海藻酸鈉溶液250mL，加入一定量的高碘酸鈉，密封后磁力攪拌，避光反應(yīng)24h， 加入lmL乙二醇終止氧化反應(yīng)15min，將所得混合溶液充分透析后冷凍干燥； 通過調(diào)節(jié)高碘酸鈉的用量得到不同氧化度的氧化海藻酸鈉；高碘酸鈉與海藻酸 鈉單體的摩爾比從0上升到0.9，海藻酸鈉的氧化度則從0增加到62.4%;(2) 制備烷基改性海藻酸鈉SA-NHR:引入疏水的烷基鏈段是在還原劑氰 基硼氫化鈉作用下進(jìn)行的，取2.0g氧化海藻酸鈉溶于100mLpH 7.0磷酸緩沖液 中配成均勻溶液，加入0.46g氰基硼氫化鈉，然后加入50mL含十二胺 0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室溫?cái)嚢?2h，反應(yīng)產(chǎn)物用甲醇沉淀，離心分離， 沉淀用蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥，得到垸基改性海藻酸鈉SA-NHR;(3) 制備海藻酸鈉凝膠微球?qū)⑼榛男院Ｔ逅徕c溶解于水后，加入負(fù)載 藥物，超聲振蕩，分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成疏水改性的載藥海藻酸鈉 凝膠微球，將所得微球離心分離，表面用去離子水沖洗，干燥。所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的應(yīng)用，對(duì)疏水性藥物有優(yōu)良的負(fù)載和緩 釋作用，作為藥物包埋材料應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)。本發(fā)明的有益效果將垸基改性海藻酸鈉SA-NHR配成一定濃度溶液后， 分散于NaCl/CaCl2混合溶液中高速攪拌形成凝膠微球。將疏水改性海藻酸納凝 膠微球應(yīng)用于疏水性藥物的包埋釋放，發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物負(fù)載量有較大提高，并具有 較好的緩釋作用。1、 通過簡(jiǎn)便溫和的聚合方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)海藻酸鹽凝膠的疏水改性。2、 通過在親水性的海藻酸鹽鏈段上引入疏水基團(tuán)，且不影響海藻酸鹽與(^2+ 的成膠特性，實(shí)現(xiàn)了對(duì)藥物的包埋釋放，根據(jù)模擬人體緩釋試驗(yàn)證明其具有優(yōu) 良的緩釋特性。3、 該凝膠合成步驟簡(jiǎn)單，易于控制，且原料價(jià)格便宜，無毒，無污染。


圖1改性海藻酸鈉的紅外譜圖。圖2不同接枝率的十二胺改性的海藻酸鈉凝膠微球在PBS緩沖液中的積累 釋放量。SA (■)、 8%SA-NHR (△)、 12% SA-NHR (▽)、 15%SA-NHR (o)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1在用鋁箔紙包覆的單口燒瓶中，配制海藻酸鈉(SA)溶液(2^w/v， 250rnL), 加入一定量的高碘酸鈉，密封后磁力攪拌，反應(yīng)24h，加入lmL乙二醇終止氧 化反應(yīng)15min，避光對(duì)此過程十分重要。將所得混合溶液充分透析后冷凍干燥， 通過調(diào)節(jié)高碘酸鈉的量得到不同氧化度(氧化度定義為每IOO個(gè)海藻酸鈉糖醛酸單元中被氧化的個(gè)數(shù))的氧化海藻酸鈉(OSA)。在上述2%W/V海藻酸鈉溶液250rnL的溶液中加入的高碘酸鈉的量為0 0.022mol，則可以得到氧化度為 0 62.4%的氧化海藻酸鈉。疏水的烷基鏈段的引入是在還原劑氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)作用下進(jìn)行 的。取2.0gOSA溶于100mL磷酸緩沖液(pH7.0)中配成均勻溶液，加入0.46g NaCNBH3，然后加入50mL含十二胺0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室溫?cái)嚢?2h， 反應(yīng)產(chǎn)物用甲醇沉淀，離心分離，沉淀用蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥， 得到烷基改性海藻酸鈉(SA-NHR)。將400mg SA-NHR聚合物溶解于40mL水中，將這種高粘度液體機(jī)械攪拌 8h (速率5000rpm)，將藥物lOOmg布洛芬加入到聚合物溶液中，經(jīng)過超聲波振 蕩后，分散于2。/。w/v、 40mLNaCl水溶液中，高速攪拌后再加入NaCl (2%w/v) 禾口CaCl2 (3%w/v) 1:1 (v/v)混合溶液80mL，將所得微球離心分離，表面用去 離子水沖洗，干燥。通過紅外、核磁證明了海藻酸鈉烷基改性反應(yīng)的發(fā)生。產(chǎn)品的紅外譜圖中 (圖1)， 2919cm"和2850cm"分別歸屬于引入烷基的甲基和亞甲基的C-H伸縮振動(dòng)，而這兩個(gè)峰在原始海藻酸鈉中是不存在的，說明有烷基胺接到海藻酸鈉 上。由于引入了疏水性的垸基鏈段，產(chǎn)品的^-NMR比原始海藻酸鈉顯示出新 的質(zhì)子峰。新的化學(xué)位移出現(xiàn)在1.3和0.9ppm，歸屬為引入的烷基鏈段中亞甲 基和甲基質(zhì)子的化學(xué)位移。 實(shí)施例2將400mg SA-NHR聚合物溶解于40mL水中，將這種高粘度液體機(jī)械攪拌 8h (速率5000rpm)，將藥物lOOmg布洛芬加入到聚合物溶液中，經(jīng)過超聲波振 蕩后，分散于2。/。w/v、 40mLNaCl水溶液中，高速攪拌后再加入NaCl (2%w/v) 禾口CaCl2 (3%w/v) 1:1 (v/v)混合溶液80mL。+微球中的藥物含量 v in， 包埋率二- X 100%起始加入的藥物總量將所得微球離心分離，表面用去離子水沖洗，干燥。在純水及PBS緩沖液 (pH6.8)中進(jìn)行體外模擬釋放。以采用十二胺改性的海藻酸鈉凝膠微球?yàn)槔?接枝率為8%、 12%、 15%的SA-NHR對(duì)疏水性藥物布洛芬的包埋率分別為69.3%、 74.6%、 80.3%,而原始海藻酸鈉僅為46.6%。緩釋結(jié)果如圖2所示，改性的SA-NHR微球由于疏水締合作用使得聚合物 網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定，溶解和釋藥速度緩慢，說明改性海藻酸鈉凝膠對(duì)疏水性藥物有較好 的緩釋作用。
權(quán)利要求
1、一種疏水改性的海藻酸鈉凝膠微球，其具有以下的分子結(jié)構(gòu)id="icf0001" file="S2008100235209C00011.gif" wi="40" he="42" top= "49" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>波浪線表示疏水性的烷基胺鏈段辛胺、十二胺、或十六胺。
2、 一種權(quán)利要求1所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的制備方法，其特征是 采用氧化的海藻酸鈉在還原劑作用下與烷基胺反應(yīng)，所得改性后的聚合物溶液強(qiáng)力攪拌下分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成凝膠微球；(1) 制備氧化海藻酸鈉在用鋁箔紙包覆的單口燒瓶中，配制2%w/v海 藻酸鈉溶液250mL，加入一定量的高碘酸鈉，密封后磁力攪拌，避光反應(yīng)24h， 加入lmL乙二醇終止氧化反應(yīng)15min，將所得混合溶液充分透析后冷凍干燥； 通過調(diào)節(jié)高碘酸鈉的用量得到不同氧化度的氧化海藻酸鈉；高碘酸鈉與海藻酸 鈉單體的摩爾比從0上升到0.9，海藻酸鈉的氧化度則從0增加到62.4%;(2) 制備烷基改性海藻酸鈉SA-NHR:引入疏水的垸基鏈段是在還原劑氰 基硼氫化鈉作用下進(jìn)行的，取2.0g氧化海藻酸鈉溶于100mLpH7.0磷酸緩沖液 中配成均勻溶液，加入0.46g氰基硼氫化鈉，然后加入50mL含十二胺 0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室溫?cái)嚢?2h，反應(yīng)產(chǎn)物用甲醇沉淀，離心分離， 沉淀用蒸餾水溶解，透析3天，冷凍干燥，得到垸基改性海藻酸鈉SA-NHR;(3) 制備海藻酸鈉凝膠微球?qū)⑼榛男院Ｔ逅徕c溶解于水后，加入負(fù)載 藥物，超聲振蕩，分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成疏水改性的載藥海藻酸鈉 凝膠微球，將所得微球離心分離，表面用去離子水沖洗，干燥。
3、 一種權(quán)利要求l所述疏水改性海藻酸鈉凝膠微球的應(yīng)用，其特征是對(duì)疏 水性藥物有優(yōu)良的負(fù)載和緩釋作用，作為藥物包埋材料應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)。
全文摘要
一種疏水性藥物的載藥微球及其制備方法，屬于凝膠微球的合成及藥物包埋材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明采用氧化的海藻酸鈉在還原劑作用下與烷基胺反應(yīng)，所得改性后的聚合物溶液強(qiáng)力攪拌下分散于NaCl/CaCl₂混合溶液中形成凝膠微球；并對(duì)疏水性藥物布洛芬進(jìn)行包埋釋放研究。本發(fā)明通過簡(jiǎn)便的化學(xué)方法將疏水的烷基鏈段接枝到海藻酸鈉骨架上，然后制備成凝膠微球，所得的兩性凝膠微球?qū)κ杷运幬锏陌裥视辛撕艽蟮奶岣?，并且具有極好的緩釋性能，擴(kuò)大了海藻酸鈉在載藥領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101254307SQ200810023520
公開日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2008年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月1日
發(fā)明者倪才華, 張麗萍, 李志勇 申請(qǐng)人:江南大學(xué)