專(zhuān)利名稱(chēng)：一種蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物緩釋微球的制備方法，特別是涉及一種蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法。
背景技術(shù)：
由于蛋白/多肽類(lèi)藥物的特性，目前的給藥方式一般都是采用注射給藥，注射給藥的方式具有起效快、不存在“首過(guò)效應(yīng)”的優(yōu)點(diǎn)，但是，也存在某些不足，如需要專(zhuān)門(mén)的醫(yī)務(wù)人員在專(zhuān)門(mén)的醫(yī)療場(chǎng)所內(nèi)進(jìn)行、在注射過(guò)程中對(duì)患者產(chǎn)生刺激。因此，若能制備出一種延長(zhǎng)注射給藥間隔，減少給藥次數(shù)，定會(huì)提高患者的依從性。
目前已有將蛋白或多肽類(lèi)生物藥物制成緩釋微球劑的技術(shù)，藥物制成緩釋制劑可以減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)作用時(shí)間，如乳化-溶劑揮發(fā)法或是噴霧干燥法。乳化-溶劑揮發(fā)法在制備藥物緩釋微球時(shí)要用到有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑一方面會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，另一方面容易引起蛋白或多肽類(lèi)藥物變性，而噴霧干燥法雖然可以不使用有機(jī)溶劑，但制備工藝條件之一就是溫度較高，一般在105℃以上，高溫容易引起蛋白或多肽類(lèi)藥物變性。因些亟需一種對(duì)環(huán)境污染少，藥物穩(wěn)定性不受影響的緩釋微球的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種環(huán)保的，藥物分子不易被破壞的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法，由如下步驟組成將1質(zhì)量份的蛋白或多肽類(lèi)藥物溶解在50-200質(zhì)量份水中，在攪拌下加入10-30質(zhì)量份的脫乙酰度為85-90％的殼聚糖和10-20質(zhì)量份甘氨酸和10-20質(zhì)量份甘露醇，所得溶液經(jīng)超臨界二氧化碳輔助噴物干燥或80-10bar近臨界二氧化碳輔助噴物干燥，得到由所述殼聚糖包裹的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球。
所述蛋白或多肽類(lèi)藥物為重組促紅細(xì)胞生成素、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)移因子或胰島素，還可以是其它的蛋白或多肽類(lèi)藥。
所述蛋白或多肽類(lèi)藥物與所述殼聚糖的質(zhì)量比1∶20-25。
所述超臨界二氧化碳輔助噴物干燥或80-10bar近臨界二氧化碳輔助噴物干燥，氮?dú)鉁囟葹?0-65℃。
本發(fā)明的一種蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法，與目前常用的方法如乳化-溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法相比，具有兩個(gè)方面的突出優(yōu)點(diǎn)。一是制備條件溫和，一般不超過(guò)60℃，藥物的活性幾乎不受到影響，二是不使用有機(jī)溶劑，有利于環(huán)境保護(hù)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但這些實(shí)施例不會(huì)對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生任何限制作用。
實(shí)施例1將1質(zhì)量份的重組促紅細(xì)胞生成素(10000U/ml)溶解在100質(zhì)量份水中，在攪拌下加入20質(zhì)量份的脫乙酰度為85％的殼聚糖，再加入10質(zhì)量份甘氨酸和10質(zhì)量份甘露醇，然后，將超臨界狀態(tài)下的CO2溶解在上述溶液中，上述溶液通過(guò)減壓艙中噴霧時(shí)，溶液以霧滴微粒方式噴出，而溶解在溶液中的CO2的膨脹又將霧滴進(jìn)一步分散成更細(xì)的霧滴，霧滴通過(guò)55℃的氮?dú)飧稍锖?，得到粒徑?-3μm的緩釋微球。
實(shí)施例2將1質(zhì)量份的胰島素(400U/ml)溶解在100質(zhì)量份水中，加入25質(zhì)量份的脫乙酰度為90％的殼聚糖，再加入10質(zhì)量份甘氨酸和10質(zhì)量份甘露醇，然后，將超臨界狀態(tài)下的CO2溶解在上述溶液中，上述溶液通過(guò)減壓艙中噴霧時(shí)，溶液以霧滴微粒方式噴出，霧滴通過(guò)65℃的氮?dú)飧稍锖?，得到粒徑?-3μm的緩釋微球。
實(shí)施例3將1質(zhì)量份的表皮生長(zhǎng)因子溶解在50份水中，加入30質(zhì)量份的脫乙酰度為90％的殼聚糖，再加入20質(zhì)量份甘氨酸和20質(zhì)量份甘露醇，然后，將80bar近臨界狀態(tài)下的CO2溶解在上述溶液中，上述溶液通過(guò)減壓艙中噴霧時(shí)，溶液以霧滴微粒方式噴出，霧滴通過(guò)30℃的氮?dú)飧稍锖?，得到粒徑?-3μm的緩釋微球。
實(shí)施例4將1質(zhì)量份的轉(zhuǎn)移因子(100μg/3mg)溶解在200份水中，加入10質(zhì)量份的脫乙酰度為90％的殼聚糖，再加入15質(zhì)量份甘氨酸和15質(zhì)量份甘露醇，然后，將10bar近臨界狀態(tài)下的CO2溶解在上述溶液中，上述溶液通過(guò)減壓艙中噴霧時(shí)，溶液以霧滴微粒方式噴出，霧滴通過(guò)30℃的氮?dú)飧稍锖?，得到粒徑?-3μm的緩釋微球。
用本發(fā)明的方法制備的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球可進(jìn)一步加工成注射劑(供靜脈和皮下注射)或口腔吸入劑。
這種制備蛋白類(lèi)緩釋微球的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是條件溫和，使用的噴霧溫度比普通噴霧干燥法(一般在105℃以上)要低，干燥時(shí)間短，僅2-5秒。藥物的活性基本不會(huì)受到影響。二是，與目前其它制備蛋白類(lèi)藥物緩釋微球的工藝，如乳化-溶劑揮發(fā)法相比，本發(fā)明所使用的是水、CO2以及甘露醇和甘氨酸等，均為綠色環(huán)保材料，不需要有機(jī)溶劑。
用本發(fā)明的方法制備的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物從微球中釋放可持續(xù)1-2周以上，甚至可以實(shí)現(xiàn)每月給藥1次。
權(quán)利要求
1.一種蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法，其特征是由如下步驟組成將1質(zhì)量份的蛋白或多肽類(lèi)藥物溶解在50-200質(zhì)量份水中，在攪拌下加入10-30質(zhì)量份的脫乙酰度為85-90％的殼聚糖和10-20質(zhì)量份甘氨酸和10-20質(zhì)量份甘露醇，所得溶液經(jīng)超臨界二氧化碳輔助噴物干燥或80-10bar近臨界二氧化碳輔助噴物干燥，得到由所述殼聚糖包裹的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法，其特征是所述蛋白或多肽類(lèi)藥物為重組促紅細(xì)胞生成素、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)移因子或胰島素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法，其特征是所述蛋白或多肽類(lèi)藥物與所述殼聚糖的質(zhì)量比1∶20-25。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法，其特征是所述超臨界二氧化碳輔助噴物干燥或80-10bar近臨界二氧化碳輔助噴物干燥，氮?dú)鉁囟葹?0-65℃。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球的制備方法，由如下步驟組成將1質(zhì)量份的蛋白或多肽類(lèi)藥物溶解在50－200質(zhì)量份水中，在攪拌下加入10－30質(zhì)量份的脫乙酰度為85－90％的殼聚糖和10－20質(zhì)量份甘氨酸和10－20質(zhì)量份甘露醇，所得溶液經(jīng)超臨界二氧化碳輔助噴物干燥或80－10bar近臨界二氧化碳輔助噴物干燥，得到由所述殼聚糖包裹的蛋白或多肽類(lèi)藥物緩釋微球，本發(fā)明與目前常用的方法如乳化－溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法相比，具有制備條件溫和的特點(diǎn)，溫度較低，藥物的活性不受影響；不使用有機(jī)溶劑，有利于環(huán)境保護(hù)。
文檔編號(hào)A61K38/18GK101057832SQ20071005735
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2007年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日
發(fā)明者魏振平, 王小雷, 周倩 申請(qǐng)人:天津大學(xué)