專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)維黃楊星d環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)維黃楊星D的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物，以及 這種包合物的制備方法。
技術(shù)背景環(huán)維黃楊星D (CyclovirobuxineD)為黃楊科植物小葉黃楊及其同 屬植物中提取的黃楊生物堿。相關(guān)藥理研究表明，該生物堿對(duì)冠心病、 心絞痛及心律失常等心血管疾病有確切療效，進(jìn)而作為我國(guó)首創(chuàng)的治療 心腦血管疾病的新藥已被收入2000版中國(guó)藥典，目前市場(chǎng)只有普通片 劑一種劑型。CVB-D是脂溶性生物堿，水溶性差，溶出慢，生物利用度 低，因此改善CVB-D水溶性，提高生物利用度對(duì)于其新制劑的開(kāi)發(fā)具 有重要的意義。目前，環(huán)糊精包合技術(shù)已在食品與醫(yī)藥領(lǐng)域有了廣泛的應(yīng)用。實(shí) 際證明，環(huán)糊精及其衍生物是一類(lèi)優(yōu)質(zhì)的包合材料，主要有下列幾個(gè)方 面的應(yīng)用增加藥物的水溶性；提高藥物的穩(wěn)定性；促進(jìn)藥物吸收，提 高藥物的生物利用度；減輕藥物對(duì)機(jī)體的刺激及副作用；作為緩釋和靶 向制劑的載體材料。除此以外環(huán)糊精還能夠使液態(tài)藥物固體化、改變藥 物的不良?xì)馕?、減少藥物的揮發(fā)損失、防止制劑中的藥物-藥物、藥物-賦形劑或輔料的相互作用等。目前幵發(fā)研究的環(huán)糊精衍生物已達(dá)數(shù)百種 之多，但由于這些化合物必須同時(shí)滿足好的水溶性、適當(dāng)?shù)姆肿影咸匦浴⑸锘钚孕∮绕涫堑偷哪I毒性等諸多要求，因此，能夠作為藥用輔 料使用的環(huán)糊精衍生物并不多.目前研究得較多的是P-環(huán)糊精、羥丙基 -p-環(huán)糊精、磺丁基-p-環(huán)糊精。利用環(huán)糊精及其衍生物和環(huán)維黃楊星D形成包合物，提高腔內(nèi)環(huán) 維黃楊星D在水中的溶解度，改善體外溶出性能。通過(guò)對(duì)環(huán)維黃楊星D與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合作用及產(chǎn)物藥學(xué)性能的系統(tǒng)研究，發(fā)展 形成了本發(fā)明技術(shù)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供可改善環(huán)維黃楊星D的溶解和溶出性能， 提高生物利用度的環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物及制 備方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征在于環(huán)維黃楊星D的分子被包合或部分包合在環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的空 腔內(nèi)，形成以環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為主體分子，環(huán)維黃楊星D為客體 分子的包合物。并且環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1: 1 10。環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物為a-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁基-P-環(huán)糊精中的任何一種。所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物是指羥丙基-p-環(huán)糊精。 一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物制成水溶液，加熱到50'C以上，再將有機(jī)溶劑溶解的環(huán)維黃楊星D溶液加入其中，繼續(xù)加熱攪拌或回流 l 24h，常溫下冷卻，并繼續(xù)攪拌直至成粘稠糊狀后干燥，用有機(jī)溶劑 洗除固體物中未反應(yīng)的環(huán)維黃楊星D，干燥得環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精 或環(huán)糊精衍生物的包合物。一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其 特征在于將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的懸浮體與環(huán)維黃楊星D混合， 研磨或攪拌，用有機(jī)溶劑洗除濾渣中未反應(yīng)的環(huán)維黃楊星D，干燥得環(huán) 維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物。將環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物和環(huán)維黃楊星D混合，加入少量水共同 研磨1 8小時(shí)，然后干燥，干燥物用有機(jī)溶劑洗滌以去除包合物中未 反應(yīng)的環(huán)維黃楊星D，最后干燥得到環(huán)維黃楊星D的環(huán)糊精或環(huán)糊精 衍生物的包合物。環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1: 1 10;所述有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮、乙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、 丙酮中的一種或幾種混合溶媒；所采用的干燥方法為烘干、真空干燥或噴霧干燥。本發(fā)明實(shí)施后所帶來(lái)的有益效果是當(dāng)環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物形成包合物后，因?yàn)榄h(huán)糊精分子中有很多處于分子外腔的親水的羥基，對(duì)于疏水性的環(huán)維黃楊星D而言，當(dāng)其分子通過(guò)分子自 組裝進(jìn)入環(huán)糊精的疏水性?xún)?nèi)腔之后，環(huán)維黃楊星D借助環(huán)糊精的親水 性外殼，其水溶性獲得明顯的增加。其中，羥丙基-P-環(huán)糊精憑借自身 良好的溶解性對(duì)環(huán)維黃楊星D的增溶作用較為明顯。環(huán)維黃楊星D在20， 37， 5(TC這3種溫度下于一系列0 25mmol/L的羥丙基-p-環(huán)糊精 水溶液中的相溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)

圖1，隨著羥丙基-p-環(huán)糊精濃度的增 大，環(huán)維黃楊星D溶解也逐漸增加。羥丙基-P-環(huán)糊精對(duì)環(huán)維黃楊星D 的增溶效應(yīng)明顯。另外，通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得在2(TC條件下，環(huán)維黃楊星D 與環(huán)維黃楊星D/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物在水中的溶解度分別為26. 2照'mP和487. 3fig'ml—1?？梢?jiàn)形成包合物后環(huán)維黃楊星D的溶解度提 高17.6倍，增溶效應(yīng)明顯。應(yīng)用DSC對(duì)環(huán)維黃楊星D/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物進(jìn)行了表征， 結(jié)果如圖2。從圖2可看出，環(huán)維黃楊星D在224.5'C左右有一熔融吸 熱峰，羥丙基-P-環(huán)糊精在80.7-C左右有一個(gè)脫水吸熱峰。物理混合物 基本保持了環(huán)維黃楊星D和羥丙基-p-環(huán)糊精的吸熱峰，而在包合物的 圖譜上，環(huán)維黃楊星D原有的特征熔融峰消失，在78.3'C左右的吸熱 峰強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。由此可以證明，環(huán)維黃楊星D和羥丙基-p-環(huán)糊精形 成了新的物相，推測(cè)包合物已形成。應(yīng)用X射線衍射對(duì)環(huán)維黃楊星D/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物進(jìn)行了 表征，結(jié)果如圖3。從圖3可看出，環(huán)維黃楊星D有明顯的衍射峰，羥 丙基-P-環(huán)糊精是無(wú)定形物，圖譜無(wú)明顯的衍射峰，物理混合物也僅出 現(xiàn)環(huán)維黃楊星D的衍射峰。包合物不同于物理混合物，環(huán)維黃楊星D 的部分特征衍射峰消失或位移，并產(chǎn)生了新的衍生峰，表明確實(shí)形成了 包合物。通過(guò)體外溶出實(shí)驗(yàn)比較了環(huán)維黃楊星D和環(huán)維黃楊星D/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物的溶出度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖3。從圖中可以看出，包合物IOinin溶出達(dá)86.4 %，遠(yuǎn)遠(yuǎn)髙于環(huán)維黃楊星D的14.7V。。環(huán)維黃楊星D 在30 min時(shí)溶出度僅為53.2%,而包合物則達(dá)100.2%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，包合物明顯比原料藥溶解速度快，溶出度高。下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 圖1是環(huán)維黃楊星D相溶解度圖。 圖2是差示掃描量熱分析圖。 圖3是X射線衍射圖。圖4是包合技術(shù)對(duì)環(huán)維黃楊D溶出度的影響圖。 圖l中a國(guó)20。C、 b陽(yáng)37。C、 c-50。C;圖2: a-環(huán)維黃楊星D、 b-物理混合物、c-羥丙基-環(huán)糊精、d-包合物；圖3中a-環(huán)維黃楊星D、 b-羥丙基-e-環(huán)糊精、c-物理混合物、 d-包合物；圖4中a-環(huán)維黃楊星D、 b-包合物。 發(fā)明實(shí)例為了更好的理解本發(fā)明，現(xiàn)舉例如下，本發(fā)明可以通過(guò)包括但不限 于下列實(shí)例實(shí)現(xiàn)例1環(huán)維黃楊星D的羥丙基-p-環(huán)糊精的溶液攪拌制備法 稱(chēng)取環(huán)維黃楊星D 250mg，加無(wú)水乙醇50 mL,加熱溶解,得到環(huán) 維黃楊星D乙醇溶液。另稱(chēng)取羥丙基-P-環(huán)糊精1100mg，置于100 mL 三角燒瓶中，加蒸餾水10 mL溶解。將羥丙基-p-環(huán)糊精水溶液置于磁力 攪拌器上，加熱至50'C,磁力攪拌，同時(shí)逐滴加入環(huán)維黃楊星D乙醇溶液。全部滴加完后，保溫繼續(xù)攪拌lh，而后在室溫下逐漸降溫，并繼續(xù)攪拌至粘稠糊狀，50。C真空干燥4h。將干燥物用少量乙醇洗滌后干燥得 到環(huán)維黃楊星D/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物。例2環(huán)維黃楊星D的羥丙基-p-環(huán)糊精包合物的研磨制備法 室溫下將2g羥丙基-p-環(huán)糊精與20ml純凈水相混合，攪拌，使之 成為懸浮體，加入0.25g固體環(huán)維黃楊星D，充分混合，研磨(約5 8小時(shí))，60'C真空干燥4小時(shí)，將干燥物用少量乙醇洗滌后干燥得到 環(huán)維黃楊星D/羥丙基-p-環(huán)糊精包合物。例3環(huán)維黃楊星D的羥丙基-p-環(huán)糊精包合物的懸濁制備法 室溫下將10克P-環(huán)糊精與50毫升純凈水混合、攪拌，使成懸浮體，加 入1克環(huán)維黃楊星D，充分混合，3(TC保溫?cái)嚢杓s12小時(shí)以上，攪拌 下緩慢冷卻，真空干燥后用少量乙醇洗滌，再置于6(TC的真空干燥箱 內(nèi)烘4個(gè)小時(shí)，即可獲得環(huán)維黃楊星D的羥丙基-P-環(huán)糊精包合物。
權(quán)利要求
1、一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征在于環(huán)維黃楊星D的分子被包合或部分包合在環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的空腔內(nèi)，并且環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1～10。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征在于環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物為Ol-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁基-P-環(huán)糊精中的任何一種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生 物的包合物，其特征在于所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物是指羥丙基-P-環(huán)糊精。
4、 一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法， 其特征是將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物制成水溶液，加熱到50'C以上， 再將有機(jī)溶劑溶解的環(huán)維黃楊星D溶液加入其中，繼續(xù)加熱攪拌或回流 1 24h,常溫下冷卻，并繼續(xù)攪拌直至成粘稠糊狀后干燥，用有機(jī)溶劑 洗除固體物中未反應(yīng)的環(huán)維黃楊星D，干燥得環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精 或環(huán)糊精衍生物的包合物。
5、 一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法， 其特征在于將環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的懸浮體與環(huán)維黃楊星D混合, 研磨或攪拌，用有機(jī)溶劑洗除濾渣中未反應(yīng)的環(huán)維黃楊星D，干燥得環(huán) 維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物的制備方法，其特征在于環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生 物的分子摩爾比為1: 1 10;所述有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮、乙醇、異 丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮中的一種或幾種混合溶媒；所采 用的干燥方法為烘干、真空干燥或噴霧干燥。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包 合物的制備方法，其特征在于環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生 物的分子摩爾比為1: 1 10;所述有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮、乙醇、異 丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮中的一種或幾種混合溶媒；所采 用的干燥方法為烘干、真空干燥或噴霧干燥。
8、 一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法， 其特征在于將環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物和環(huán)維黃楊星D混合，加入 少量水共同研磨1 8小時(shí)，然后干燥，干燥物用有機(jī)溶劑洗滌以去除 包合物中未反應(yīng)的環(huán)維黃楊星D，最后干燥得到環(huán)維黃楊星D的環(huán)糊 精或環(huán)糊精衍生物的包合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種環(huán)維黃楊星D環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物及制備方法，環(huán)維黃楊星D的分子被包合或部分包合在環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的空腔內(nèi)，并且環(huán)維黃楊星D和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的分子摩爾比為1∶1～10。制備方法包括溶液攪拌法、懸濁法、研磨法等。環(huán)糊精包合技術(shù)顯著提高了環(huán)維黃楊星D溶解度和溶出度。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單穩(wěn)定，所獲得的環(huán)維黃楊星D的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物溶解性好、可用于制備片劑、膠囊、輸液、水針、粉針、口服液、糖漿劑、顆粒劑、分散片、口腔崩解片等。
文檔編號(hào)A61P9/06GK101250288SQ20081001946
公開(kāi)日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2008年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者吳小梅, 俐 朱, 育 趙, 陸亞鵬 申請(qǐng)人:南通大學(xué)