專利名稱：組蛋白脫乙酰酶抑制劑及其前體藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組蛋白脫乙酰酶的抑制。更具體而言，本發(fā)明涉及抑制組蛋白脫乙酰酶的酶活性的化合物及其前體藥物。本發(fā)明還涉及抑制組蛋白脫乙酰酶酶活性的方法。

背景技術(shù)：
在真核細胞中，核DNA與組蛋白結(jié)合而形成被稱為染色質(zhì)的致密復(fù)合物。組蛋白構(gòu)成堿性蛋白家族，它們在真核物種間通常是高度保守的。被稱為H2A、H2B、H3和H4的核心組蛋白結(jié)合形成蛋白核心。DNA纏繞在該蛋白核心周圍，其中組蛋白的堿性氨基酸與DNA的負電荷磷酸基團相互作用。DNA的大約146個堿基對繞組蛋白核心周圍纏繞而構(gòu)成核小體顆粒，其為染色質(zhì)的重復(fù)結(jié)構(gòu)基序。
Csordas，Biochem.J.，28623-38(1990)教導(dǎo)了組蛋白經(jīng)歷N-端賴氨酸殘基的ε-氨基的翻譯后乙?；饔?，這是一種由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT1)催化的反應(yīng)。乙?；饔弥泻唾嚢彼醾?cè)鏈的正電荷，并且被認為是可影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。的確，Taunton等，Science，272408-411(1996)教導(dǎo)了轉(zhuǎn)錄因子進入染色質(zhì)模板借助組蛋白高度乙?；辉鰪姟aunton等還教導(dǎo)了未脫乙?；?underacetylated)組蛋白H4的富集已經(jīng)見于染色體組的轉(zhuǎn)錄沉默區(qū)。
組蛋白乙酰化是一種可逆的修飾，其中脫乙酰作用由被稱為組氨酸脫乙酰酶(HDAC)的酶家族催化。Grozinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，964868-4873(1999)教導(dǎo)了HDACs可分為兩類，第一類由酵母Rpd3-樣蛋白質(zhì)表示，第二類由酵母Hda1-樣蛋白質(zhì)表示。
組蛋白脫乙酰酶在哺乳動物的基因調(diào)節(jié)中起重要的作用。Gray和Ekstrom，Expr.Cell.Res.26275-83(2001)；Zhou等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9810572-10577(2001)；Kao等J.Biol.Chem.277187-193(2002)和Gao等J.Biol.Chem.27725748-25755(2002)教導(dǎo)了存在組蛋白脫乙酰酶(HDAC)家族的11個成員。參與基因表達的另一脫乙酰酶家族是Sir2家族。前述Gray和Ekstrom教導(dǎo)了在人類中存在七個Sir2家族成員。
I類人組蛋白脫乙酰酶包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。I類酶在很多組織中表達并且據(jù)報告在細胞核中定位。II類人組蛋白脫乙酰酶包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。II類酶被描述為在組織分布中是有限的，并且它們能夠在細胞核與細胞質(zhì)之間穿梭。II類酶進一步被分為IIa類(HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9)和IIb類(HDAC6和HDAC10)。最新的分類將HDAC11自身歸于一類。
Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，953003-3007(1998)公開了HDAC活性受到制滴霉素A(TSA)抑制，制滴霉素A是一種從吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分離的天然產(chǎn)物，以及受到合成化合物辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)的抑制。Yoshida和Beppu，Exper.CellRes.，177122-131(1988)教導(dǎo)了TSA導(dǎo)致大鼠成纖維細胞在細胞周期的G1和G2期停滯，HDAC參與細胞周期調(diào)節(jié)(implicateing HDAC in cellcycle regulation)。事實上，F(xiàn)innin等，Nature，401188-193(1999)教導(dǎo)了TSA和SAHA抑制細胞生長、誘導(dǎo)終末分化并且防止腫瘤在小鼠內(nèi)形成。
美國專利號RE39850，其通過參考并入本文，公開了抑制HDAC活性以介入細胞周期調(diào)節(jié)的化合物以及其在治療細胞增生疾病或病癥上的治療潛力。然而，這些化合物表現(xiàn)出差的生物利用度，從而限制了它們的治療潛力。因此還期望制備此類活性化合物的可生物利用的類似物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供化合物、前體藥物以及通過施用此類藥物前體治療由調(diào)節(jié)HDAC活性而改善的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥諸如細胞增殖疾病或真菌感染。具體而言，本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶酶活性的前體藥物抑制劑。這些前體藥物在哺乳動物細胞、植物細胞或真菌病原體細胞中是可切割的(例如，可水解的)。因此，還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是切割前體藥物的產(chǎn)物，其包括新型異羥肟酸鹽(hydroxamate)基化合物。為清楚起見，本發(fā)明的“前體藥物化合物”或“前體藥物”意指如由式(1)、(2)和(3)所定義的非切割化合物。前體藥物的“切割產(chǎn)物(裂解產(chǎn)物，cleavage product)”意指前體藥物部分已經(jīng)從中被去除的前體藥物化合物。
因此在第一方面，本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物，所述前體藥物具有式(1) Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-N(Rx)-Z (1) 及其可藥用的鹽，其中 Cy是-H、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們中的任一個可以是任選取代的； L1是-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W選自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-； Ar是亞芳基，其中所述亞芳基任選地可以再被取代，以及任選地可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，它們中的任一個可以是任選取代的； Y1是化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈飽和亞烷基，其中所述亞烷基可以是任選取代的； Z是-R20、-O-R20、-R21或

其中-R20選自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(優(yōu)選-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)，條件是與Z結(jié)合的N不與兩個O原子直接結(jié)合；且另外的條件是當(dāng)Z是-R20時，則Rx是-OH，以及(b)當(dāng)Z是-OR20時，則Rx是-H； Rx是H或-OH； 或 Rx不存在，并且R20與其所連接的N形成任選取代的雜環(huán)； n是0、1、2、3或4，優(yōu)選地為1、2、3或4； 每個R10獨立地選自氫、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C2-C20烯基、任選取代的C2-C20炔基、任選取代的C1-C20烷氧羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烯基、任選取代的雜環(huán)烷基烯基、任選取代的芳基烯基、任選取代的雜芳基烯基、任選取代的環(huán)烷基炔基、任選取代的雜環(huán)烷基炔基、任選取代的芳基炔基、任選取代的雜芳基炔基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基、任選取代的烷基雜芳基、任選取代的烯基環(huán)烷基、任選取代的烯基雜環(huán)烷基、任選取代的烯基芳基、任選取代的烯基雜芳基、任選取代的炔基環(huán)烷基、任選取代的炔基雜環(huán)烷基、任選取代的炔基芳基、任選取代的炔基雜芳基、糖殘基和氨基酸殘基(優(yōu)選通過氨基酸的羧基端結(jié)合)； 每個R10’獨立地為氫或C1-6烷基，或 R10和R10’與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺環(huán)烷基； R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13與N-端共價結(jié)合； R11選自氫、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R12選自氫或烷基；以及 R13選自氫、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、氨基保護基和R10；和 每個R14獨立地選自H、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或兩個R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基。
在第二實施方式中，本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物，所述前體藥物具有式(2) Cy-L2-Ar-Y2-C(O)N(Rx)-Z (2) 及其可藥用的鹽，其中 Cy是H或者是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們中的任一個可以是任選取代的；條件是Cy不是(螺環(huán)烷基)雜環(huán)基； L2是C1-C6飽和亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，其中所述亞烷基或亞烯基任選可以是取代的，并且其中所述亞烷基的一個或兩個碳原子任選被獨立選自下述的雜原子部分取代O；NR′、R′為烷基、?；驓洌籗；S(O)或S(O)2； Ar是亞芳基，其中所述亞芳基任選地可以再被取代，以及任選地可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，它們中的任一個可以是任選取代的； Y2是化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈飽和亞烷基，其可以被任選取代，條件是該亞烷基未被式-C(O)R的取代基取代，其中R包含α-氨?；糠?； Rx是H或-OH； Z是-R20、-O-R20、-R21或

其中-R20選自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(優(yōu)選-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，條件是與Z結(jié)合的N不與兩個O原子直接結(jié)合；且另外的條件是(a)當(dāng)Z是-R20時，則Rx是-OH，以及(b)當(dāng)Z是-OR20時，則Rx是-H； 或 Rx不存在，并且R20與其所連接的N形成任選取代的雜環(huán)； n是0、1、2、3或4，優(yōu)選為1、2、3或4； 每個R10獨立地選自氫、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C2-C20烯基、任選取代的C2-C20炔基、任選取代的C1-C20烷氧羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烯基、任選取代的雜環(huán)烷基烯基、任選取代的芳基烯基、任選取代的雜芳基烯基、任選取代的環(huán)烷基炔基、任選取代的雜環(huán)烷基炔基、任選取代的芳基炔基、任選取代的雜芳基炔基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基、任選取代的烷基雜芳基、任選取代的烯基環(huán)烷基、任選取代的烯基雜環(huán)烷基、任選取代的烯基芳基、任選取代的烯基雜芳基、任選取代的炔基環(huán)烷基、任選取代的炔基雜環(huán)烷基、任選取代的炔基芳基、任選取代的炔基雜芳基、糖殘基和氨基酸殘基(優(yōu)選通過氨基酸的羧基端結(jié)合)； 每個R10’獨立地為氫或C1-6烷基，或 R10和R10’與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺環(huán)烷基； R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13與N-端共價結(jié)合； R11選自氫、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R12選自氫或烷基；以及 R13選自氫、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、氨基保護基和R10；和 每個R14獨立地選自H、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或者兩個R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基。
在第三實施方式中，本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物，所述前體藥物具有式(3) Cy-L3-Ar-Y3-C(O)N(Rx)-Z (3) 及其可藥用的鹽，其中 Cy是-H、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們中的任一個可以是任選取代的；條件是Cy不是(螺環(huán)烷基)雜環(huán)基； L3選自 (a)-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W選自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-；和 (b)C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，其中其中所述亞烷基或亞烯基任選可以是取代的，并且其中所述亞烷基的一個碳原子任選可以被下述取代O；NR′，R′為烷基、?；驓?；S；S(O)；或S(O)2； Ar是亞芳基，其中所述亞芳基任選地可以再被取代，以及任選地可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，它們中的任一個可以是任選取代的；和 Y3是C2亞烯基或C2亞炔基，其中所述亞烯基的一個或兩個碳原子任選可以用烷基、芳基、烷芳基或芳烷基取代； Rx是H或-OH； Z是-R20、-O-R20、-R21或

其中-R20選自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(優(yōu)選-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，條件是與Z結(jié)合的N不與兩個O原子直接結(jié)合；且另外的條件是(a)當(dāng)Z是-R20時，則Rx是-OH，以及(b)當(dāng)Z是-OR20時，則Rx是-H； 或 Rx不存在，并且R20與其所連接的N形成任選取代的雜環(huán)； N是0、1、2或4，優(yōu)選為1、2、3或4； 每個R10獨立地選自氫、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C2-C20烯基、任選取代的C2-C20炔基、任選取代的C1-C20烷氧羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烯基、任選取代的雜環(huán)烷基烯基、任選取代的芳基烯基、任選取代的雜芳基烯基、任選取代的環(huán)烷基炔基、任選取代的雜環(huán)烷基炔基、任選取代的芳基炔基、任選取代的雜芳基炔基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基、任選取代的烷基雜芳基、任選取代的烯基環(huán)烷基、任選取代的烯基雜環(huán)烷基、任選取代的烯基芳基、任選取代的烯基雜芳基、任選取代的炔基環(huán)烷基、任選取代的炔基雜環(huán)烷基、任選取代的炔基芳基、任選取代的炔基雜芳基、糖殘基和氨基酸殘基(優(yōu)選通過氨基酸的羧基端結(jié)合)； 每個R10’獨立地為氫或C1-6烷基，或 R10和R10’與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺環(huán)烷基； R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13與N-端共價結(jié)合； R11選自氫、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R12選自氫或烷基；以及 R13選自氫、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、氨基保護基和R10；和 每個R14獨立地選自H、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或者兩個R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基。

具體實施例方式 本發(fā)明提供抑制組蛋白脫乙酰酶酶活性的前體藥物、其切割產(chǎn)物以及方法。本發(fā)明也提供治療通過調(diào)節(jié)HDAC活性而改善的疾病或病癥諸如細胞增殖疾病與病癥和真菌感染的組合物和方法。本文提到的專利和科學(xué)文獻建立了本領(lǐng)域技術(shù)人員可得的知識。在本文引用的授權(quán)專利、申請和參考文獻因此通過參考并入，其程度如同每一篇被特定且單獨地表示通過參考引入。在矛盾的情況下，以本公開為準(zhǔn)。
為了本發(fā)明的目的，使用下述定義 除非通過上下文另外指出，術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶”和“HDAC”意指從組蛋白的N-末端處的賴氨酸的ε-氨基去除乙?；拿讣易宓娜我粏T。除非通過上下文另外指出，術(shù)語“組蛋白”意指來自任何物種的任何組蛋白蛋白質(zhì)，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。優(yōu)選的組蛋白脫乙酰酶包括I類和II類酶。優(yōu)選地，所述組蛋白脫乙酰酶是人HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和HDAC-11。在一些其它優(yōu)選的實施方式中，組蛋白脫乙酰酶源自原生動物源或真菌源。優(yōu)選的真菌包括但不限于釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、念珠菌屬各種(Candida spp.)(諸如白色念珠菌(C.albicans)、平滑念珠菌(C.glabrata)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、C.parapsilosis、克柔氏念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、C.dubliniensis、曲霉屬各種(Aspergillus spp.)(諸如A.fumigatus、A.flavus、黑曲霉(A.niger)、土曲霉(A.terreus))、梭霉菌屬各種(Fusariumspp.)、淡紫擬青霉菌(Paecilomyces lilacinus)、無根根霉菌(Rhizopusarrhizus)和粗球孢子菌(Coccidioides immitis)。在一些優(yōu)選實施方式中，組蛋白脫乙酰酶是真菌HDAC，包括但不限于Rpd3、Hos1、Hos2、Hda1、Hos3、Sir2、Hst及其同系物。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明前體藥物化合物的切割產(chǎn)物與抗真菌劑表現(xiàn)對抗真菌種類的增效活性，優(yōu)選處于對哺乳動物無毒的抑制劑濃度。優(yōu)選地，此類抗真菌劑是吡咯抗真菌劑(大量活性抗真菌劑具有吡咯官能性作為它們結(jié)構(gòu)的一部分；此類抗真菌劑通常被稱為“抗真菌吡咯”、“吡咯抗真菌劑”或“吡咯”)。此類組合或其組合物可以被用于選擇性治療真菌感染。
術(shù)語“抗真菌劑”意指能夠抑制或預(yù)防真菌細胞的生長、存活和/或復(fù)制的物質(zhì)。優(yōu)選的抗真菌劑是那些預(yù)防或治療動物或植物中的真菌感染的抗真菌劑。優(yōu)選的抗真菌劑是廣譜抗真菌劑。然而，抗真菌劑也能特定于一種或多種特定的真菌種類。
優(yōu)選的抗真菌劑是麥角甾醇合成抑制劑，并且其包括但不限于吡咯和丁苯嗎啉(phenpropimorph)。其它抗真菌劑包括但不限于特比萘芬(terbinafine)。優(yōu)選的吡咯包括咪唑和三唑。進一步優(yōu)選的抗真菌劑包括但不限于酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itroconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)和咪康唑(miconazole)。如同吡咯一樣，丁苯嗎啉(phenpropimorph)是麥角甾醇合成抑制劑，但是對合成路徑的麥角甾醇還原酶(ERG24)步驟起作用。特比萘芬也是麥角甾醇抑制劑，但是對squalene eposidase(ERG1)步驟起作用。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”或“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”被用于鑒定具有如本文所定義結(jié)構(gòu)的化合物，其能夠與組蛋白脫乙酰酶相互作用并抑制其酶活性。抑制組蛋白脫乙酰酶的酶活性是指降低組蛋白脫乙酰酶從組蛋白去除乙?；鶊F的能力。在一些優(yōu)選的實施方式中，此種組蛋白脫乙酰酶活性的降低是至少約50％，更優(yōu)選至少約75％，更更優(yōu)選至少約90％。在其它優(yōu)選實施方式中，組蛋白脫乙酰酶活性被降低至少95％以及更優(yōu)選至少99％。
優(yōu)選地，此類抑制是特定的，即組蛋白脫乙酰酶抑制劑在比產(chǎn)生另一不相關(guān)的生物效應(yīng)所需的該抑制劑的濃度低的濃度下降低組蛋白脫乙酰酶從組蛋白中去除乙酰基的能力。優(yōu)選地，組蛋白脫乙酰酶抑制活性所需的抑制劑濃度相比產(chǎn)生不相關(guān)的生物效應(yīng)所需的濃度低至少2-倍，更優(yōu)選低至少5-倍，甚至更優(yōu)選低至少10-倍，以及最優(yōu)選低至少20-倍。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方式中，前體藥物的切割(例如，水解)釋放化合物(切割(例如水解)產(chǎn)物)，所述化合物是組蛋白脫乙酰酶抑制劑，其對真菌組蛋白脫乙酰酶的活性比對哺乳動物組蛋白脫乙酰酶更大。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方式中，所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑對真菌組蛋白脫乙酰酶具有特異性。
術(shù)語“進行治療”、“治療”等，如本文所用，涵蓋動物中疾病狀態(tài)的治療，并且包括下述至少一種(i)預(yù)防疾病狀態(tài)發(fā)生，特別是當(dāng)此類動物易感染所述疾病狀態(tài)但還未發(fā)展患該疾病狀態(tài)的癥狀時；(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，部分或完全地阻止其發(fā)展；(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，引起該疾病狀態(tài)的癥狀退行或者改善該疾病的癥狀；和(iv)該疾病狀態(tài)逆轉(zhuǎn)或退行，優(yōu)選消除或治愈該疾病。在優(yōu)選的實施方式中，術(shù)語“進行治療”、“治療”等涵蓋動物中疾病狀態(tài)的治療，并且包括上述(ii)、(iii)和(iv)中至少一種。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，所述動物是哺乳動物，優(yōu)選為靈長類動物，更優(yōu)選地為人。如本領(lǐng)域已知的，針對全身對局部遞送、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、給藥時間、藥物相互作用和狀況的嚴(yán)重度進行調(diào)節(jié)可能是必要的，并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)試驗是可以確定的。
為簡單起見，定義了化學(xué)部分，并且其在全文主要被稱為單價化學(xué)部分(例如，烷基、芳基等)。然而，此類術(shù)語在本領(lǐng)語技術(shù)人員清楚的適宜結(jié)構(gòu)環(huán)境下也被用于表達相應(yīng)的多價部分。例如，盡管“烷基”部分通常是指單價基團(例如CH3-CH2-)，但是在某些環(huán)境中，二價連接部分可以是“烷基”，在這種情況下本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，所述烷基是二價基(例如-CH2-CH2-)，其相當(dāng)于術(shù)語“亞烷基”。(類似地，在二價部分是必需的而且被描述為“芳基”的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“芳基”指相應(yīng)的二價部分亞芳基)。所有原子被理解為具有實現(xiàn)成鍵的正常價數(shù)(即，碳為4，N為3，O為2，以及S為2、4或6，這取決于S的氧化態(tài))。有時部分可以被定義為例如(A)a-B-，其中a是0或1。在此類情況中，當(dāng)a是0時，所述部分是B-，當(dāng)a是1時，所述部分是A-B-。
為簡單起見，對“Cn-Cm”雜環(huán)基或“Cn-Cm”雜芳基的指代是指具有“n”至“m”個環(huán)原子的雜環(huán)基或雜芳基，其中“n”和“m”是正數(shù)。因此，例如，C5-C6-雜環(huán)基是具有至少一個雜原子的5-或6-元環(huán)，并且包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-雜芳基，其包括例如吡啶基和嘧啶基。
術(shù)語“烴基”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基，每個如在本文定義?！癈0”烴基用于指共價鍵。因此，“C0-C3-烴基”包括共價鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和環(huán)丙基。
術(shù)語“烷基”意指直鏈或支鏈脂族基具有1至12個碳原子，優(yōu)選1-8個碳原子，更優(yōu)選1-6個碳原子。其它優(yōu)選的烷基具有2至12個碳原子，優(yōu)選2-8個碳原子，以及更優(yōu)選2-6個碳原子。優(yōu)選的烷基包括而不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基?！癈0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共價鍵。
術(shù)語“烯基”意指具有一個或多個碳碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈脂族基，其具有2至12個碳原子，優(yōu)選2-8個碳原子，更優(yōu)選2-6個碳原子。優(yōu)選的烯基包括而不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
術(shù)語“炔基”意指具有一個或多個碳碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈脂族基，其具有2至12個碳原子，優(yōu)選2-8個碳原子，更優(yōu)選2-6個碳原子。優(yōu)選的炔基包括而不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
術(shù)語“亞烷基”、“亞烯基”或“亞炔基”如本文所用意圖分別指烷基、烯基或炔基，如上文所定義，其被置于兩個其它化學(xué)基團之間并用于連接所述兩個其它化學(xué)基團。優(yōu)選的亞烷基包括而不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。優(yōu)選的亞烯基包括而不限于亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。優(yōu)選的亞炔基包括而不限于亞乙炔基、亞丙炔基和亞丁炔基。
術(shù)語″環(huán)烷基″意指飽和的或不飽和的單-、二-、三-或多-環(huán)烴基，其具有約3至15個碳，優(yōu)選具有3至12個碳，優(yōu)選3至8個碳，更優(yōu)選3至6個碳。在一些優(yōu)選實施方式中，環(huán)烷基與芳基、雜芳基或雜環(huán)基稠合。優(yōu)選的環(huán)烷基包括而不限于環(huán)戊烯-2-烯酮、環(huán)戊烯-2-烯醇、環(huán)己-2-烯酮、環(huán)己-2-烯醇、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語“雜烷基”意指飽和的或不飽和的直鏈或支鏈脂族基，其中鏈中的一個或多個碳原子獨立地被選自O(shè)、S(O)0-2、N和N(R33)的雜原子取代。
術(shù)語″芳基″意指單-、二-、三-或多環(huán)C6-C14芳香部分，優(yōu)選包括一至三個芳環(huán)。優(yōu)選地，芳基是C6-C10芳基，更優(yōu)選C6芳基。優(yōu)選的芳基包括而不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。
術(shù)語“芳烷基”或″芳基烷基″意指包含與烷基共價連接的芳基的基團。芳烷基被描述為“任選取代的”，其意為，芳基和烷基部分任一或二者可以獨立地為任選取代的或未取代的。優(yōu)選地，芳烷基是(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括而不限于芐基、苯乙基和萘甲基。為簡單起見，當(dāng)書寫為“芳基烷基”時，該術(shù)語以及與其相關(guān)的術(shù)語意圖表明基團在化合物中的順序為“芳基-烷基”。類似地，“烷基-芳基”表明基團在化合物中的順序為“烷基-芳基”。
術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”意指這樣的基團，其為具有約3至約14個原子的單-、二-或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個或多個原子獨立地選自N、O和S。所述環(huán)結(jié)構(gòu)可以是飽和的、不飽和的或部分地不飽和的。在一些優(yōu)選實施方式中，雜環(huán)基是非芳族的。在雙環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)中，一個或多個環(huán)可以是芳族的；例如，雙環(huán)雜環(huán)的一個環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的一個或兩個環(huán)可以是芳族的，如茚滿和9，10-二氫蒽。優(yōu)選的雜環(huán)基包括而不限于環(huán)氧基、氮雜環(huán)丙基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和嗎啉基。在一些優(yōu)選實施方式中，雜環(huán)基與芳基、雜芳基或環(huán)烷基稠合。此類稠合雜環(huán)的實例包括而不限于四氫喹啉和二氫苯并呋喃。特別地，不包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的是其中環(huán)O或S原子與另一O或S原子相鄰的化合物。
在一些優(yōu)選實施方式中，雜環(huán)基是雜芳基。如本文所用，術(shù)語“雜芳基”意指單-、雙-、三-或多環(huán)基，其具有5至14個環(huán)原子，優(yōu)選5、6、9或10個環(huán)原子；具有6、10或14個在環(huán)陣列中共享的π電子；以及除碳原子之外，具有介于一個或多個之間選自N、O和S的雜原子。例如，雜芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氫吲哚基。優(yōu)選的雜芳基包括而不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和異噁唑基。
術(shù)語“亞芳基”、“亞雜芳基”或“亞雜環(huán)基”意圖分別指芳基、雜芳基或雜環(huán)基，如在上文中所定義，其被置于兩個其它化學(xué)基團之間并用于連接所述兩個其它化學(xué)基團。
優(yōu)選的雜環(huán)基和雜芳基包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫異喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)和呫噸基。
芳族多環(huán)包括但不限于雙環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，包括例如萘基。
非芳族多環(huán)包括但不限于雙環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可以是4-9元的，并且每個環(huán)可以含有0、1或多個雙鍵和/或三鍵。合適的非芳族多環(huán)的實例包括但不限于萘烷、十氫茚、全氫苯并環(huán)庚烯和全氫苯并-[f]-薁。
聚雜芳基包括雙環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可以是5元或6元的并且含有一個或多個雜原子，例如1、2、3或4個雜原子，其獨立地選自O(shè)、N和S，以便稠環(huán)體系是芳族的。合適的聚雜芳環(huán)體系的實例包括喹啉、異喹啉、吡啶并吡嗪、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋吡啶(furopyridine)、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。
非芳族聚雜環(huán)基包括但不限于雙環(huán)和三環(huán)環(huán)體系，其中每個環(huán)可以是4-9元的，含有一個或多個雜原子，例如1、2、3或4個獨立選自O(shè)、N和S的雜原子，以及含有0或1個或多個C-C雙鍵或三鍵。非芳族聚雜環(huán)的合適實例包括但不限于己糖醇、順-全氫-環(huán)庚[b]吡啶基、十氫-苯并[f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯基、2，8-二氧雜二環(huán)[3.3.0]辛烷、六氫-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氫吡咯并[3，2-b]吡咯、全氫1，5-二氮雜萘、全氫p-1H-二環(huán)戊[b，e]吡喃。
混合的芳基和非-芳基聚雜環(huán)基團包括但不限于雙環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可以是4-9元的，含有一個或多個獨立選自O(shè)、N和S的雜原子，以及至少一個環(huán)必須是芳族的?；旌戏蓟头?芳基聚雜環(huán)的合適的實例包括2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯、1，2-二氫吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮雜環(huán)庚烯、1，5-二氫吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氫-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-酮、亞甲基爾氧基聯(lián)苯、雙-亞甲基二氧基聯(lián)苯、1，2，3，4-四氫化萘、二苯并環(huán)庚烷二氫蒽和9H-芴。
如本文所用并且除非另外說明，當(dāng)部分(例如烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等)被描述為“任選取代的”時，其意味著該基團任選具有一至四個，優(yōu)選一至三個，更優(yōu)選一個或兩個非氫取代基。合適的取代基包括而不限于鹵素、羥基、氧代(例如用氧代取代環(huán)-CH-則是-C(O)-)、硝基、鹵代烴基、烴基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；蓖榛?、酰基、羧基、羥烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、鏈烷亞磺酰氨基(alkanesulfonamido)、芳烴亞磺酰氨基(arenesulfonamido)、芳烷基亞磺酰氨基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。本身沒有被進一步取代的優(yōu)選取代基(除非另外清楚說明)是 (a)鹵素、氰基、氧代、羧基、甲?；⑾趸?、氨基、脒基、胍基， (b)C1-C5烷基或烯基或芳基烷基亞氨基、氨基甲?；?、疊氮基、酰胺基、巰基、羥基、羥烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰氨基、C1-C8烷基硫代、芳基烷基硫代、芳基硫代、C1-C8烷基亞磺酰、芳基烷基亞磺酰、芳基亞磺酰、C1-C8烷基磺?；⒎蓟榛酋；⒎蓟酋；0-C6N-烷基氨基甲?；?、C2-C15N，N-二烷氨基甲?；?、C3-C7環(huán)烷基、芳?；⒎佳趸?、芳基烷基醚、芳基、與環(huán)烷基或雜環(huán)或另一芳環(huán)稠合的芳基、C3-C7雜環(huán)、C5-C15雜芳基，或者與環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基稠合或螺-稠合的任意這些環(huán)，其中上述每一個進一步任選用一個或多個在上面(a)中所列的部分取代，以及 (c)-(CR32R33a)s-NR30R31，其中s從0(在這種情況下，氮與被取代的部分直接結(jié)合)至6，R32和R33a每個獨立地是氫、鹵素、羥基或C1-C4烷基，以及R30和R31每個獨立地是氫、氰基、氧代、羥基、-C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8烯基、酰胺基、C1-C3烷基-酰胺基、酰胺基-C1-C3烷基、脒基、C2-C8羥烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C3烷基C1-C3烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基-C1-C3烷氧羰基，雜芳氧羰基、雜芳基-C1-C3烷氧羰基、C1-C8?；?、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-羰基、環(huán)烷基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、環(huán)烷基-C0-C8烷基-NH-羰基、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-O-羰基、環(huán)烷基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺?；?、芳基烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基烷基磺酰基、雜芳基磺?；?、C1-C8烷基-NH-磺?；?、芳基烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺?；㈦s芳基烷基-NH-磺?；?、雜芳基-NH-磺酰芳酰基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-C1-C3烷基-、環(huán)烷基-C1-C3烷基-、雜環(huán)基-C1-C3烷基-、雜芳基-C1-C3烷基-或保護基，其中上述每一個進一步任選用一個或多個在上面(a)中所列的部分取代；或 R30和R31與它們所連接的N一起形成雜環(huán)基或雜芳基，其中的每一個任選用1至3個選自上述(a)、保護基和(X30-Y31-)的取代基取代，其中所述雜環(huán)基也可以是橋連的(與亞甲基、亞乙基或亞丙基橋形成雙環(huán)部分)；其中 X30選自C1-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C＝N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8雜烷基、芳基、環(huán)烷基，雜環(huán)基、雜芳基、芳基-C1-C3烷基-、環(huán)烷基-C1-C3烷基-、雜環(huán)基-C1-C3烷基-、雜芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選用1至3個來自(a)的取代基取代；和Y31選自直接鍵、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-和-N(R30)-SO2N(R31)-。
作為非限定性實例，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作為另一非限定性實例，取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-環(huán)戊基-辛基。包括在該定義內(nèi)的是用氧取代的亞甲基(-CH2-)以形成羰基-CO-。
當(dāng)存在兩個與環(huán)結(jié)構(gòu)的相鄰原子結(jié)合的任選的取代基諸如例如苯基、噻吩基或吡啶基時，所述取代基連同它們所結(jié)合的原子一起任選形成5-或6-元環(huán)烷基或具有1、2或3環(huán)雜原子的雜環(huán)。
在優(yōu)選的實施方式中，烴基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、聚雜芳基、非芳族聚雜環(huán)基以及混合芳基和非-芳基聚雜環(huán)基團是未取代的。
在其它優(yōu)選實施方式中，烴基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、聚雜芳基、非芳族聚雜環(huán)基以及混合芳基和非-芳基聚雜環(huán)基團被1至3個獨立選擇的取代基取代。
烷基上的優(yōu)選取代基包括但不限于羥基、鹵素(例如單個鹵素取代基或多個鹵素取代基；在后面的情況中，基團諸如CF3或烷基具有一個以上的Cl)、氰基、硝基，烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基，雜環(huán)、芳基、-ORu、-SRu、-S(＝O)Ry、-S(＝O)2Ry、-P(＝O)2Ry、-S(＝O)2ORy、-P(＝O)2ORy、-NRvRw、-NRvS(＝O)2Ry、-NRvP(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-P(＝O)2NRvRw、-C(＝O)ORy、-C(＝O)Ru、-C(＝O)NRvRw、-OC(＝O)Ru、-OC(＝O)NRvRw、-NRvC(＝O)ORy、-NRxxC(＝O)NRvRw、-NRxxS(＝O)2NRvRw、-NRxxP(＝O)2NRvRw、-NRvC(＝O)Ru或-NRvP(＝O)2Ry，其中Ru是氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基，雜環(huán)或芳基；Rv、Rw和Rxx獨立為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)或芳基，或者所述Rv和Rw與它們所結(jié)合的N一起任選形成雜環(huán)；和Ry是烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)或芳基。在上述示例性取代基中，基團諸如烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基本身可以是任選取代的。
烯基和炔基上的優(yōu)選取代基包括但不限于烷基或取代烷基，以及被敘述作為優(yōu)選烷基取代基的那些基團。
在環(huán)烷基上的優(yōu)選取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基，以及被敘述作為優(yōu)選烷基取代基的那些基團。其它優(yōu)選的取代基包括但不限于螺-連接或稠合環(huán)式取代基，優(yōu)選螺-連接環(huán)烷基、螺-連接環(huán)烯基、螺-連接雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合環(huán)烷基、稠合環(huán)烯基、稠合雜環(huán)或稠合芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基取代基本身可以是任選取代的。
環(huán)烯基上的優(yōu)選取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基，以及被敘述作為優(yōu)選烷基取代基的那些基團。其它優(yōu)選的取代基包括但不限于螺-連接或稠合環(huán)式取代基取代基，特別是螺-連接環(huán)烷基、螺-連接環(huán)烯基、螺-連接雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合環(huán)烷基、稠合環(huán)烯基、稠合雜環(huán)或稠合芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基，雜環(huán)和芳基取代基本身可以是任選取代的。
芳基上的優(yōu)選取代基包括但不限于硝基、環(huán)烷基或取代環(huán)烷基、環(huán)烯基或取代環(huán)烯基、氰基、烷基或取代烷基，以及被敘述作為優(yōu)選烷基取代基的那些基團。其它優(yōu)選的取代基包括但不限于稠合環(huán)式取代基，特別是稠合環(huán)烷基、稠合環(huán)烯基、稠合雜環(huán)或稠合芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和芳基取代基本身可以是任選取代的。芳基上的還有其它優(yōu)選的取代基(苯基，作為非限定性實例)包括但不限于鹵代烷基以及被敘述作為優(yōu)選烷基取代基的那些基團。
雜環(huán)基上的優(yōu)選取代基包括但不限于環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代環(huán)烯基、硝基、氧代(即，＝O)、氰基，烷基、取代烷基，以及被敘述作為優(yōu)選烷基取代基的那些基團。雜環(huán)基上的其它優(yōu)選取代基包括但不限于在任何可用的連接點或多個連接點上的螺-連接或稠合環(huán)式取代基，更優(yōu)選螺-連接環(huán)烷基、螺-連接環(huán)烯基、螺-連接雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合環(huán)烷基、稠合環(huán)烯基、稠合雜環(huán)和稠合芳基，其中上述環(huán)烷基、環(huán)烯基，雜環(huán)和芳基取代基本身可以是任選取代的。
在優(yōu)選的實施方式中，雜環(huán)基在碳、氮和/或硫上在一個或多個位置處被取代。氮上的優(yōu)選取代基包括但不限于N-氧化物、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺?；?、烷氧羰基或芳烷氧羰基。硫上優(yōu)選的取代基包括但不限于氧代和C1-6烷基.在一些優(yōu)選實施方式中，氮和硫雜原子可以獨立地被任選氧化，并且氮雜原子可以獨立地被任選季銨化。
烷基上特別優(yōu)選的取代基包括鹵素和羥基。
在環(huán)基團諸如芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基上特別優(yōu)選的取代基包括鹵素、烷氧基和烷基。
在芳族多環(huán)上的優(yōu)選取代基包括但不限于氧代、C1-C6烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)、氧基烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、氨烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺?；蚈Raa，諸如烷氧基，其中Raa選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)0-6ZaRbb，其中Za選自O(shè)、NRcc、S和S(O)，以及Rbb選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基烷基、芳基、混合芳基和非-芳基多環(huán)、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)和雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)；和Rcc選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)、雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)和氨?；?。
在非芳族多環(huán)上的優(yōu)選取代基包括但不限于氧代，C3-C9環(huán)烷基諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。除非另外說明，非芳族多環(huán)取代基包括未取代的環(huán)烷基以及被一個或多個合適的取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基包括C1-C6烷基、氧代、鹵素、羥基、氨烷基、氧基烷基、烷基氨基和ORaa諸如烷氧基。此類環(huán)烷基的優(yōu)選取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。
在聚雜芳基的碳原子上的優(yōu)選取代基包括但不限于直鏈和支鏈的任選取代的C1-C6烷基、不飽和度(即，存在一個或多個C-C雙鍵或三鍵)、酰基、氧代、環(huán)烷基、鹵素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、ORaa(例如烷氧基)以及式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。合適的直鏈和支鏈C1-C6烷基取代基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選的取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。優(yōu)選地，在氮原子上的取代基包括例如N-氧化物或Rcc。在氮原子上的優(yōu)選取代基包括H、C1-C4烷基、?；滨；突酋；?。優(yōu)選地，硫原子是未取代的。在硫原子上的優(yōu)選取代基包括但不限于氧代和低級烷基。
在非芳族聚雜環(huán)基的碳原子上的優(yōu)選取代基包括但不限于直鏈和支鏈任選取代的C1-C6烷基、不飽和度(即，存在一個或多個C-C雙鍵或三鍵)、?；?、氧代、環(huán)烷基、鹵素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基和ORaa，例如烷氧基。合適的直鏈和支鏈C1-C6烷基取代基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選的取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。優(yōu)選地，在氮原子上的取代基包括例如N-氧化物或Rcc。優(yōu)選的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨?；突酋；?yōu)選地，硫原子是未取代的。優(yōu)選的S取代基包括氧代和低級烷基。
在混合芳基和非-芳基聚雜環(huán)基團上的優(yōu)選取代基包括但不限于硝基，或者上面關(guān)于非芳族多環(huán)基團所述。在碳原子上的優(yōu)選取代基包括但不限于-N-OH、＝N-OH、任選取代的烷基、不飽和度(即，存在一個或多個C-C雙鍵或三鍵)、氧代、?；?、環(huán)烷基、鹵素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基和ORaa，例如烷氧基。優(yōu)選地，在氮原子上的取代基包括例如N-氧化物或Rcc。優(yōu)選的N取代基包括H、C1-4烷基、?；滨；突酋；?。優(yōu)選地，硫原子是未取代的。優(yōu)選的S取代基包括氧代和低級烷基。
“鹵代烴基”是其中一個至所有氫被一個或多個鹵素取代的烴基部分。
術(shù)語″鹵素″或″鹵素(鹵)″意指氯、溴、氟或碘。如本文所用，術(shù)語″?；迨侵竿榛驶蚍蓟驶〈?。術(shù)語″酰氨基″是指經(jīng)氮原子進行連接的酰胺基團(即，R-CO-NH-)。術(shù)語″氨基甲酰基″是指經(jīng)羰基碳原子進行連接的酰胺基團(即，NH2-CO-)。酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子可進一步任選取代的。術(shù)語″亞磺酰氨基(sulfonamide)″是指通過硫原子或氮原子進行連接的磺酰胺取代基。術(shù)語″氨基″意指包括NH2、烷基氨基、芳基氨基和環(huán)氨基。術(shù)語″脲基″如本文所用是指取代的或未取代的脲部分。
術(shù)語“基(radical)”意指包含一個或多個未成對電子的化學(xué)部分。
當(dāng)任選的取代基從“一個或多個”基團中選擇時，應(yīng)當(dāng)理解，該定義包括選自詳述基團之一的所有取代基或者選自詳述基團中兩個或以上的取代基。
另外，在環(huán)部分(即，環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基)上的取代基包括5-6元單環(huán)部分以及9-14元雙環(huán)部分，其與母環(huán)部分稠合而形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)體系。在環(huán)部分上的取代基也包括5-6元單環(huán)部分和9-14元雙環(huán)部分，其通過共價鍵連接至母環(huán)部分而形成雙環(huán)或三環(huán)稠二環(huán)體系。例如，任選取代的苯基包括但不限于下述
“未取代的”部分(例如未取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基等)指如上所定義的沒有任選取代基的部分。因此，例如，“未取代的芳基”不包括用鹵素取代的苯基。
如本文所用，“氨基保護基”是指一般用于保護α-氨基的任何官能團。合適的氨基保護基包括但不限于叔丁氧羰基、異戊氧羰基、鄰硝基苯硫基(o-nitrophenylsulfenyl)、芴基(fluoroenyl)甲氧羰基、鄰硝基吡啶基亞磺酰(sulfenyl)和聯(lián)苯基丙氧羰基。
“氨基酸殘基”是指天然或非天然氨基酸的任何殘基，其非限定性實例是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、甘氨酸、苯基甘氨酸、亮氨酸、組氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、高苯丙氨酸、鳥氨酸、脯氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、色氨酸、酪氨酸等的殘基。除甘氨酸之外，所有氨基酸可以是D、L-或D，L-形式。
術(shù)語“基(radical)”意指包含一個或多個未成對電子的化學(xué)部分。
本發(fā)明的一些化合物可以具有一個或多個手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明也包括本文所公開化合物的所有互變異構(gòu)形式。
在本申請中的所有化合物利用Chemdraw Ultra版本9或10命名，其從Cambridgesoft.co，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA02140得到。
化合物 在第一方面，本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物，所述前體藥物具有式(1) Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-N(Rx)-Z (1) 及其可藥用的鹽，其中 Cy是-H是H、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們中的任一個可以是任選取代的； L1是-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W選自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-； Ar是亞芳基，其中所述亞芳基任選地可以再被取代，以及任選地可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，它們中的任一個可以是任選取代的； Y1是化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈飽和亞烷基，其中所述亞烷基可以是任選取代的； Rx是H或-OH； Z是-R20、-O-R20、-R21或

其中-R20選自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(優(yōu)選-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，條件是與Z結(jié)合的N不與兩個O原子直接結(jié)合，且另外的條件是當(dāng)(a)Z是-R20時，則Rx是-OH，以及(b)當(dāng)Z是-OR20時，則Rx是-H；或 Rx不存在，并且R20與其所連接的N形成任選取代的雜環(huán)； n是0、1、2、3或4，優(yōu)選為1、2、3或4； 每個R10獨立地選自氫、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C2-C20烯基、任選取代的C2-C20炔基、任選取代的C1-C20烷氧羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烯基、任選取代的雜環(huán)烷基烯基、任選取代的芳基烯基、任選取代的雜芳基烯基、任選取代的環(huán)烷基炔基、任選取代的雜環(huán)烷基炔基、任選取代的芳基炔基、任選取代的雜芳基炔基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基、任選取代的烷基雜芳基、任選取代的烯基環(huán)烷基、任選取代的烯基雜環(huán)烷基、任選取代的烯基芳基、任選取代的烯基雜芳基、任選取代的炔基環(huán)烷基、任選取代的炔基雜環(huán)烷基、任選取代的炔基芳基、任選取代的炔基雜芳基、糖殘基和氨基酸殘基(優(yōu)選通過氨基酸的羧基端結(jié)合)； 每個R10’獨立地為氫或C1-6烷基，或 R10和R10’與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺環(huán)烷基； R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13與N-端共價結(jié)合； R11選自氫、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R12選自氫或烷基；以及 R13選自氫、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、氨基保護基和R10；和 每個R14獨立地選自H、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或者兩個R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基。
在一些優(yōu)選實施方式中，Cy是C6-C14芳基，更優(yōu)選是C6-C10芳基，以及最優(yōu)選是苯基或萘基，它們中的任一個可以是任選取代的；在一些其它優(yōu)選實施方式中，Cy是雜芳基。在一些優(yōu)選的實施方式中，該雜芳基選自噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基和噻唑基，它們中的任一個可以是任選取代的；在一些特別優(yōu)選的實施方式中，Cy選自苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基和喹啉基，它們中的任一個可以是任選取代的；在一些其它優(yōu)選實施方式中，Cy是苯基、吡啶或吲哚，更優(yōu)選是苯基或吲哚。在一些優(yōu)選實施方式中，Cy用一個或多個選自下述的取代基取代三鹵代烷基(優(yōu)選三氟烷基)、鹵素、CN、脒、砜、烷基砜、氨基化物(imidate)和烷基氨基化物。在一些優(yōu)選實施方式中，Cy是用一個或多個選自下述的取代基取代的苯基三鹵代烷基(優(yōu)選三氟烷基)、鹵素、CN、脒、砜、烷基砜、氨基化物和烷基，所述取代基優(yōu)選選自三鹵代烷基(優(yōu)選三氟烷基)和鹵素。
L1是-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W選自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-，優(yōu)選地，m是0、1或2，更優(yōu)選為0或1。
優(yōu)選地，Ar是C6-C14亞芳基，更優(yōu)選為C6-C10亞芳基，它們中任一個可以進一步被取代。在一些優(yōu)選實施方式中，Ar是亞苯基，優(yōu)選4-亞苯基。在一些優(yōu)選的實施方式中，亞苯基與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，這些基團的任一也可以被任選取代。
Y1是化學(xué)鍵或是支鏈或支鏈亞烷基，其可以被任選取代。在一些優(yōu)選的實施方式中，Y1是化學(xué)鍵，并且基團-C(O)NH-Z直接連接至Ar。在一些其它優(yōu)選的實施方式中，Y1是亞烷基，優(yōu)選為飽和亞烷基。優(yōu)選地，該飽和亞烷基為C1-C8亞烷基，更優(yōu)選為C1-C6亞烷基，仍更優(yōu)選為C1-C3亞烷基，以及甚至更優(yōu)選為C1-C2亞烷基，它們中的任一個可以是任選取代的；在一些特別優(yōu)選的實施方式中，Y1是亞烷基。
取代的烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基具有一個或多個取代基，優(yōu)選具有一個與約三個之間的取代基，更優(yōu)選具有一個或兩個取代基，它們優(yōu)選選自C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基；鹵素，優(yōu)選Cl、Br或F；鹵代烷基，優(yōu)選(鹵素)1-5(C1-C6)烷基，更優(yōu)選(鹵素)1-5(C1-C3)烷基，以及最優(yōu)選CF3；C1-C6烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或芐氧基；C6--C10芳氧基，優(yōu)選苯氧基；C1-C6烷氧羰基，優(yōu)選C1-C3烷氧羰基，最優(yōu)選甲酯基或乙酯基；C6-C10芳基，優(yōu)選苯基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，優(yōu)選(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基，更優(yōu)選芐基、萘基甲基或苯乙基；羥基(C1-C6)烷基，優(yōu)選羥基(C1-C3)烷基，更優(yōu)選羥甲基；氨基(C1-C6)烷基，優(yōu)選氨基(C1-C3)烷基，更優(yōu)選氨甲基；(C1-C6)烷基氨基，優(yōu)選甲氨基、乙氨基或丙氨基；二-(C1-C6)氨基氨基，優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基；(C1-C6)烷基氨基甲?；?，優(yōu)選甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或芐基氨基甲?；?；(C6-C10)芳基氨基甲?；?，優(yōu)選苯基氨基甲酰基；(C1-C6)烷基酰氨基，優(yōu)選乙酰氨基；(C6-C10)芳基酰氨基，優(yōu)選苯甲酰胺基；(C1-C6)烷基磺?；?，優(yōu)選甲磺?；?C1-C6)烷基亞磺酰氨基，優(yōu)選甲基亞磺酰氨基；(C6-C10)芳基磺?；?，優(yōu)選苯磺?；蚣妆交酋；?；(C6-C10)芳基亞磺酰氨基，優(yōu)選苯磺?；蚣妆交酋；?；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基亞磺酰氨基，優(yōu)選芐基亞磺酰氨基；C1-C6烷基羰基，優(yōu)選C1-C3烷基羰基，更優(yōu)選乙?；?；(C1-C6)酰氧基，優(yōu)選乙酰氧基；氰基；氨基；羧基；羥基；脲基；和硝基。烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的一個或多個碳原子也可以用氧代基團任選取代。
在一些特別優(yōu)選的實施方式中，Cy是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或喹啉基部分，其是未取代的或者被一個或兩個獨立選自下述基團的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基和氨基。
在一些優(yōu)選的實施方式中，Z是-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。
在一些優(yōu)選的實施方式中，氨基酸是L-氨基酸。
在一些優(yōu)選實施方式中，糖殘基是選自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔羅糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、鼠李糖、核酸糖和木糖的糖。
在第二實施方式中，本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物，所述前體藥物由式(2)表示 Cy-L2-Ar-Y2-C(O)N(Rx)-Z (2) 及其可藥用的鹽，其中 Cy是H、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們中的任一個可以是任選取代的；條件是Cy不是(螺環(huán)烷基)雜環(huán)基； L2是C1-C6飽和亞烷基或C2-C6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基任選可以被取代，并且其中亞烷基的一個或兩個碳原子任選被獨立選自下述的雜原子部分取代O；NR′，R′為烷基、酰基或氫；S；S(O)；或S(O)2； Ar是亞芳基，其中所述亞芳基任選地可以再被取代，以及任選地可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，它們中的任一個可以是任選取代的；和 Y2是化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈飽和亞烷基，其可以被任選取代，條件是該亞烷基未被式-C(O)R的取代基取代，其中R包含α-氨?；糠?； Rx是H或-OH； Z是-R20、-O-R20、-R21或

其中-R20選自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(優(yōu)選-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，條件是與Z結(jié)合的N不與兩個O原子直接結(jié)合；且另外的條件是(a)當(dāng)Z是-R20時，則Rx是-OH，以及(b)當(dāng)Z是-OR20時，則Rx是-H；或 Rx不存在，并且R20與其所連接的N形成任選取代的雜環(huán)； n是0、1、2、3或4，優(yōu)選為1、2、3或4； 每個R10獨立地選自氫、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C2-C20烯基、任選取代的C2-C20炔基、任選取代的C1-C20烷氧羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烯基、任選取代的雜環(huán)烷基烯基、任選取代的芳基烯基、任選取代的雜芳基烯基、任選取代的環(huán)烷基炔基、任選取代的雜環(huán)烷基炔基、任選取代的芳基炔基、任選取代的雜芳基炔基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基、任選取代的烷基雜芳基、任選取代的烯基環(huán)烷基、任選取代的烯基雜環(huán)烷基、任選取代的烯基芳基、任選取代的烯基雜芳基、任選取代的炔基環(huán)烷基、任選取代的炔基雜環(huán)烷基、任選取代的炔基芳基、任選取代的炔基雜芳基、糖殘基和氨基酸殘基(優(yōu)選通過氨基酸的羧基端結(jié)合)； 每個R10’獨立地為氫或C1-6烷基，或 R10和R10’與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺環(huán)烷基； R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13與N-端共價結(jié)合； R11選自氫、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R12選自氫或烷基；以及 R13選自氫、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、氨基保護基和R10；和 每個R14獨立地選自H、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或者兩個R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基。
按照本發(fā)明此方面的優(yōu)選取代基Cy、Ar和Z如上面關(guān)于第一實施方式所定義。優(yōu)選的Y2取代基如上關(guān)于Y1所定義。在一些優(yōu)選的實施方式中，L2是飽和C1-C8亞烷基，更優(yōu)選為C1-C6亞烷基，仍更優(yōu)選為C1-C4亞烷基，這些基團中的任一個可以是任選取代的。在一些其它優(yōu)選的實施方式中，L2是C2-C8亞烯基，更優(yōu)選為C2-C6亞烯基，仍更優(yōu)選為C2-C4亞烯基，這些基團中的任一個可以是任選取代的。亞烷基或亞烯基可以在一個或多個碳位置用優(yōu)選選自上面所列舉的優(yōu)選取代基名單的取代基取代。更優(yōu)選地，L2在一個或兩個位置用獨立選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、氨基、氧代、羥基、C1-C4烷基和C6-C10芳氧基的取代基取代。在一些特別優(yōu)選的實施方式中，亞烷基或亞烯基用一個或兩個氧代或羥基取代。
在一些優(yōu)選的實施方式中，L1是C1-C6飽和亞烷基，其中飽和亞烷基的碳原子之一被選自下述的雜原子部分取代O；NR′，R′為烷基、酰基或氫；S；S(O)；或S(O)2。優(yōu)選地，與Cy相鄰的碳原子被雜原子部分取代。在一些特別優(yōu)選的實施方式中，L1選自-S-(CH2)2-、-S(O)-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S(O)-(CH2)3-和-S(O)2-(CH2)3-。
在一些優(yōu)選的實施方式中，Z是-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。甚至更優(yōu)選的化合物(2)的實施方式是
在第三實施方式中，本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物，所述前體藥物由式(3)表示 Cy-L3-Ar-Y3-C(O)N(Rx)-Z (3) 及其可藥用的鹽，其中 Cy是-H、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們中的任一個可以是任選取代的；條件是Cy不是(螺環(huán)烷基)雜環(huán)基； L3選自 (a)-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W選自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-；和 (b)C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，其中亞烷基或亞烯基任選可以被取代，并且其中亞烷基的一個碳原子任選被O；NR′，R′為烷基、?；驓?；S；S(O)；或S(O)2取代； Ar是亞芳基，其中所述亞芳基任選地可以再被取代，以及任選地可以與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，它們中的任一個可以是任選取代的；和 Y3是C2亞烯基或C2亞炔基，其中亞烯基的一個或兩個碳原子任選可以用烷基、芳基、烷芳基或芳烷基取代； Rx是H或-OH； Z是-R20、-O-R20、-R21或

其中-R20選自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(優(yōu)選-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，條件是與Z結(jié)合的N不與兩個O原子直接結(jié)合；且另外的條件是當(dāng)(a)Z是-R20時，則Rx是-OH，以及(b)當(dāng)Z是-OR20時，則Rx是-H；或 Rx不存在，并且R20與其所連接的N形成任選取代的雜環(huán)； n是0、1、2、3或4，優(yōu)選為1、2、3或4； 每個R10獨立地選自氫、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C2-C20烯基、任選取代的C2-C20炔基、任選取代的C1-C20烷氧羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烯基、任選取代的雜環(huán)烷基烯基、任選取代的芳基烯基、任選取代的雜芳基烯基、任選取代的環(huán)烷基炔基、任選取代的雜環(huán)烷基炔基、任選取代的芳基炔基、任選取代的雜芳基炔基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基、任選取代的烷基雜芳基、任選取代的烯基環(huán)烷基、任選取代的烯基雜環(huán)烷基、任選取代的烯基芳基、任選取代的烯基雜芳基、任選取代的炔基環(huán)烷基、任選取代的炔基雜環(huán)烷基、任選取代的炔基芳基、任選取代的炔基雜芳基、糖殘基和氨基酸殘基(優(yōu)選通過氨基酸的羧基端結(jié)合)； 每個R10’獨立地為氫或C1-6烷基，或 R10和R10’與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺環(huán)烷基； R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13與N-端共價結(jié)合； R11選自氫、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； R12選自氫或烷基；以及 R13選自氫、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6alkyl、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6alkyl-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、氨基保護基和R10；和 每個R14獨立地選自H、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或者兩個R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基。
根據(jù)本發(fā)明此方面的優(yōu)選取代基Cy、Ar如上關(guān)于第一實施方式所定義。優(yōu)選的取代基L3如上關(guān)于L1或L2所定義。
優(yōu)選地，Y3是C2亞烯基或C2亞炔基，其中亞烯基的一個或兩個碳原子任選可以用C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基取代。更優(yōu)選地，Y3是C2亞烯基或C2亞炔基，其中亞烯基的一個或兩個碳原子任選可以用C1-C4烷基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。仍更優(yōu)選地，Y3選自-C≡C-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-。
在式(1)、(2)和(3)的化合物的優(yōu)選實施方式中，Z選自-O-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-O-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-O-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-O-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-O-C(O)-CH NH2)-(CH2)1-6-COOH，優(yōu)選-O-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH。
在式(1)、(2)和(3)的化合物的優(yōu)選實施方式中，Z選自-O-C(O)-(CH2)-C(OH)(COOH)-(CH2)-COOH、-O-C(O)-CH2-P(O)(OH)(OH)、-O-C(O)-(CH2)-N(CH3)-C(＝NH)-NH2、-O-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-O-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH。
在一些優(yōu)選的實施方式中，Z是-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。
在式(1)、(2)和(3)的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物的一些優(yōu)選實施方式中，Z是-O-R20，其中R20是-C(O)-CR10R10’-NH(R13)，R13和R10’是H，以及R10是C1-C6-烷基或氨基酸側(cè)鏈，或者R10和R10’與它們所連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基。
天然存在或非天然存在的氨基酸被用于制備本發(fā)明的前體藥物。具體而言，適合作為前體藥物部分的標(biāo)準(zhǔn)氨基酸包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬酰胺、谷氨酰胺、組氨酸、賴氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸和脯氨酸。特別優(yōu)選的是L-氨基酸。任選地，包括在內(nèi)的氨基酸是α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。同樣，天然存在的非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸可以被用在本發(fā)明的組合物和方法中。例如，除了常見于蛋白質(zhì)中的標(biāo)準(zhǔn)的天然存在的氨基酸，天然存在的氨基酸也示例性地包括4-羥脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、鎖鏈素(desmosine)、6-N-甲基賴氨酸、ε-N，N，N-三甲基賴氨酸、3-甲基組氨酸、O-磷酸絲氨酸、5-羥基賴氨酸、ε-N-乙酰賴氨酸、ω-N-甲基精氨酸、N-乙酰絲氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、鳥氨酸、重氮絲氨酸、高半胱氨酸、β-氰丙氨酸和S-腺苷甲硫氨酸。非天然存在的氨基酸包括苯基甘氨酸、間酪氨酸、對氨基苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸-、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸等。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z的R20在US 4,443,435(以其整體并入作為參考)中描述為包括-CH(R130)-X-C(O)-R131，其中 X是O、S或NR132； R131是 (a)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、戊基或己基； (b)具有6至10個碳原子的芳基，特別是苯基、取代苯基或萘； (c)具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基或環(huán)己基； (d)具有2至20個碳原子的烯基，特別是C2-6烯基諸如乙烯基、烯丙基或丁烯基； (e)具有5至8個碳原子的環(huán)烯基，特別是環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基； (f)具有2至20個碳原子的炔基，特別是C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基或己炔基； (g)芳烷基、烷芳基、芳烯基、芳炔基、烯基芳基或炔基芳基，其中烷基、芳基、烯基和炔基如前面所定義； (h)低級烷氧羰基，特別是C1-6烷氧羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和環(huán)戊氧羰基； (i)羧基烷基或烷酰氧基烷基，特別是羧基-C1-6烷基，諸如甲酰氧基甲基和甲酰氧基丙基；或C1-6(烷基羧基烷基)，諸如乙酰氧基甲基、正丙酰氧基乙基和戊酰氧基丁基； (j)飽和的或不飽和的單雜環(huán)基或聚雜環(huán)基，或稠合雜環(huán)基，其直接與羰基官能結(jié)合或者通過亞烷基橋與其鍵合，在其每個雜環(huán)中含有1至3個的任一個或多個雜原子N、S或O并且每個此類環(huán)是3至8元環(huán)；和 (k)上述基團的單取代或多取代衍生物，每個所述取代基選自低級烷基；低級烷氧基；低級烷?；?；低級烷酰氧基；鹵素，特別是溴、氯或氟；鹵代低級烷基，特別是氟代低級烷基、氯代低級烷基或溴代低級烷基，諸如三氟甲基和1-氯丙基；氰基；乙氧甲?；?carbethoxy)；低級烷基硫代，特別是C1-6低級烷基硫代，諸如甲硫基、乙硫基和正丙硫基；硝基；羧基；氨基；低級烷基氨基，特別是C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基和正定氨基；二低級烷基氨基，特別是二(C1-6低級烷基)氨基，諸如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基和N，N-二己氨基；氨基甲酰基；低級烷基氨基甲?；?，特別是C1-6烷基氨基甲?；?，諸如甲基氨基甲?；鸵一被柞；缓蚏133-X-C(O)-苯基-，其中R133是氫或具有1至10個碳的烷基； R130是氫，(b)R131，低級烷?；?、氰基、鹵代低級烷基、氨基甲?；⒌图壨榛被柞；蚨图壨榛被柞；?、-CH2ONO2或-CH2OCOR131； R132是氫或低級烷基；并且進一步，其中R131和R130可以一起形成選自下述的環(huán)的環(huán)化部分
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z的R20在US 6,407,235(以其整體并入作為參考)描述為包括 a)-C(O)(CH2)mC(O)OR40，其中m是1、2、3或4， b)

其中R41是-N(R42)(R43)，并且R42和R43是氫或低級烷基或者是任選被低級烷基取代的五元或六元雜環(huán)基或雜芳基，或者 c)-C(O)(CH2)NHC(O)(CH2)N(R42)(R43)。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z的R20在US 6,545,131(以其整體并入作為參考)描述為包括CO-(CH＝CH)n1-(CH2)n2-Ar-NH2、-CO-(CH2)n2-(CH＝CH)n1-Ar-NH2、CO-(CH2)n2-(CH＝CH)n1-CO-NH-Ar-NH2和CO-(CH＝CH)n1-(CH2)n2-CO-NH-Ar-NH2以及它們的取代變體，其中n1和n2為0至5，Ar是取代的或未取代的芳基。在一些優(yōu)選的實施方式中，Z是CO-(CH2)n3-NH2，其中n3是0至15，優(yōu)選3-15，并且還優(yōu)選6-12。該種類中特別優(yōu)選的取代基是6-氨基己?；?、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬?；?0-氨基癸?；?1-氨基十一烷?；?2-氨基十二烷?；?。這些取代基通常從相應(yīng)的氨基酸、6-氨基己酸等合成。氨基酸通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如Boc保護進行N-端保護。N-端保護取代基與毒胡蘿卜內(nèi)酯進行二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)-促進的偶聯(lián)，之后進行標(biāo)準(zhǔn)脫保護反應(yīng)，產(chǎn)生含伯胺的毒胡蘿卜內(nèi)酯類似物。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z的R20在US 7,115,573(以其整體并入作為參考)描述為包括 (1)式(AA)n-AA3-AA2-AA1的寡肽，其中每個AA獨立地表示氨基酸，n是0或1，當(dāng)n是1時，則(AA)n是AA4，其表示任意氨基酸，AA3表示異亮氨酸，AA2表示任意氨基酸，以及AA1表示任意氨基酸， (2)穩(wěn)定基團，和 (3)任選地，不能被trouase切割的連接基團，所述trouase諸如為TOP(在下面更詳細地進行描述)。
其中，寡肽與穩(wěn)定基團在該寡肽的第一連接位點直接鍵合，并且該寡肽與治療劑直接鍵合或者通過連接基團與該治療劑在該寡肽的第二連接位點間接鍵合， 其中穩(wěn)定基團阻礙化合物被全血中存在的酶切割，以及 其中化合物可被與靶細胞結(jié)合的酶切割，與靶細胞結(jié)合的酶除TOP(甲拌磷寡肽酶)之外。該化合物優(yōu)選包括耐trouase特別是TOP切割的寡肽，也就是說，耐受在生理學(xué)條件下的切割。不被trouase切割的任選存在的連接基團在生理條件下是不可切割的。
前體藥物的這些部分的典型取向順序如下(穩(wěn)定基團)-(寡肽)-(任選的連接基團)-(治療劑)。
前體藥物的兩部分的直接鍵合是指共價鍵存在于這兩部分之間。穩(wěn)定基團和寡肽因此在該寡肽的第一連接位點，通常是在該寡肽的N-末端通過共價化學(xué)鍵直接鍵合。當(dāng)寡肽和治療劑直接連接時，則它們在該寡肽的第二連接位點彼此共價結(jié)合。寡肽的第二連接位點通常在該寡肽的C-端，但是可以在該寡肽上的其它位置。
前體藥物兩部分的間接鍵合是指這兩部分的每一部分與連接基團共價結(jié)合。在可選的實施方式中，前體藥物具有寡肽與治療劑的間接鍵。因此，寡肽與連接基團共價結(jié)合，連接基團又與治療劑共價結(jié)合。
在可選的實施方式中，前體藥物的方向可以反向，使得穩(wěn)定基團與寡肽在C-端連接，以及治療劑與寡肽的N-端直接或間接鍵合。因此，在可選的實施方式中，寡肽的第一連接位點可以是寡肽的C-端以及寡肽的第二連接位點可以是寡肽的N-端。連接基團可以最佳地存在于治療劑與寡肽之間。本發(fā)明前體藥物的可選實施方式以與主要實施方式相同的方式起作用。
穩(wěn)定基團通常保護前體藥物免受血液、血漿和正常組織中存在的蛋白酶和肽酶的切割。特別地，因為穩(wěn)定基團封閉寡肽的N-端，并且因此有時被稱為N-封端(cap)或N-封阻(block)，因此其用于保護免受前體藥物可能另外易感的肽酶。阻礙寡肽被存在于全血中的酶切割的穩(wěn)定基團選自下述 (1)非氨基酸，或 (2)氨基酸，其是(i)非遺傳編碼的氨基酸或(ii)經(jīng)天冬氨酸的β-羧基或谷氨酸的γ-羧基處連接至寡肽N-端的天冬氨酸或谷氨酸。
例如，二羧酸(或高級羧酸)或其可藥用的鹽可以被用作穩(wěn)定基團。因為具有兩個以上羧酸的化學(xué)基團作為前體藥物的一部分也是可接受的，因此具有羧酸(或高級羧酸)的端基是示例性的N-封端。N-封端因此可以是含有兩個或以上羧酸的化學(xué)基團的單酰胺衍生物，其中酰胺連接到肽的氨基末端，并且剩余的羧酸是游離且未偶聯(lián)的。由于該目的，N-封端優(yōu)選是琥珀酸、己二酸、戊二酸或鄰苯二甲酸，其中琥珀酸和己二酸是最優(yōu)選的。在本發(fā)明前體藥物化合物中有用的N-封端的其它實例二羥乙酸、富馬酸、萘二甲酸、吡咯谷氨酸、乙酸、1-或2-萘基羧酸、1，8-萘基二羧酸、丙烯三羧酸、羧基肉桂酸、三唑二羧酸、葡糖酸、4-羧基苯硼酸(4-carboxyphenyl boronic acid)、(PEG)n-類似物諸如聚乙烯乙醇酸(polyethylene glycolic acid)、丁二磺酸、馬來酸、哌啶酸和4-哌啶甲酸(isonipecotic acid)。
此外，非遺傳編碼的氨基酸諸如下述之一也可以被用作穩(wěn)定基團β-丙氨酸、噻唑烷-4-羧酸、2-噻吩丙氨酸、2-萘基丙氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、3-氨基-3-苯丙酸、γ-氨基丁酸、3-氨基-4，4-聯(lián)苯基丁酸、四氫異喹啉-3-羧酸、4-氨甲苯酸和氨基異丁酸。
介于寡肽與治療劑之間的連接基團由于諸如下述原因而具有優(yōu)勢1.作為立體考慮方面的間隔物(spacer)，以促進AA1氨基酸或其它酶激活步驟的酶釋放。2.為了在治療劑與寡肽之間提供適宜的連接化學(xué)。3.為了改進制備前體藥物偶聯(lián)物的合成方法(例如，通過在偶聯(lián)之前利用連接基團預(yù)衍生(pre-derivitizing)治療劑或寡肽以提高收率或特異性。)4.為了改進前體藥物的物理性質(zhì)。5.為了提供藥物胞內(nèi)釋放的其它機理。
連接體結(jié)構(gòu)受所需官能度的控制。潛在連接體化學(xué)物的實例是酰肼、酯、醚和巰基。氨基己酸是二官能連接基團的實例。當(dāng)氨基己酸被用作連接基團的一部分時，其在寡肽的編號方案中不被視為氨基酸。
寡肽部分在該寡肽的第一連接位點與阻礙該寡肽被全血中存在的酶切割的穩(wěn)定基團鍵合，并且在該寡肽的第二連接位點與治療劑直接或間接鍵合。寡肽與治療劑和穩(wěn)定基團的鍵合可以以任何順序依次進行或同時進行。對得到的偶聯(lián)物測試TOP的可切割性。選擇耐TOP切割的測試化合物。也可以測試得到的偶聯(lián)物在全血中的穩(wěn)定性。選擇在全血中穩(wěn)定的測試化合物。
US 7,115,573中的寡肽、穩(wěn)定基團和任選的連接體的組合被進一步描述在US 2002-0142955中，其也被并入本文作為參考。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z的R20在US 2004-0019017 A1(以其整體并入作為參考，并且其描述了半胱天冬酶抑制劑前體藥物)描述為包括
其中R51是2至30、優(yōu)選2至24個碳原子的飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的取代的或未取代的烷基； R52是H或磷脂首基，優(yōu)選氯； X是直接共價鍵或基團C(O)LR53，其中L是具有2至15個碳原子的飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的、取代的或未取代的烷基，其任選包括環(huán)元素，并且任選被一個或多個選自氧、硫和N(R54)的原子中斷；R53選自O(shè)、S和N(R54)，其中R54是氫H或具有1至6個碳原子的飽和或不飽和烷基。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z的R20是在US 7,115,573(以其整體并入作為參考)中描述的Y部分。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z的R20在US 2006-0166903 A1(以其整體并入作為參考)描述為包括-X-L-O-P(O)(O-)-O-CH2-CH2-N(CH3)3+，其中X和L如在US2006-0166903A1中所述。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，除了Z是一種在US 6,855,702、US 2005-0137141和US 2006-0135594中所述的可切割前體藥物部分，所有這些因此以其整體并入作為參考。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Rx是H或OH；和 Z是-O-R20或R21。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(1)、(2)和(3)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Rx是H或OH；和 Z是-O-R20或R21，其中 R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Rx是H或OH；和 Z是-O-R20或R21。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Rx是H或OH；和 Z是-O-R20或R21，其中 R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基，其中所述取代基優(yōu)選選自-CF3、鹵素、雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基； L2是飽和C3烷基或C4烷基，優(yōu)選未取代的； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Y2是C1烷基或C2烷基，優(yōu)選C1烷基，任選被取代； Rx是H或OH，優(yōu)選H； Z是-O-R20或R21； R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10； 每個R10獨立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的-烷基苯基、任選取代的-烷基雜芳基和任選取代的雜芳基； 每個R10’獨立為H或烷基；或 R10和R10’與它們所連接的原子一起形成C3或C4螺環(huán)烷基，優(yōu)選C3螺環(huán)烷基； R13選自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基；和 R21是氨基酸-R13(優(yōu)選地，氨基酸是賴氨酸或精氨酸)。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基，其中所述取代基優(yōu)選選自-CF3、鹵素、雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基； L2是飽和C3烷基或C4烷基，優(yōu)選未取代； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Y2是C1烷基或C2烷基，優(yōu)選C1烷基，任選被取代； Rx是H或OH，優(yōu)選H； Z是-O-R20； R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)，優(yōu)選-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-2-NH(R13)，更優(yōu)選-C(O)-C[(R10)(R10’)]-NH(R13)； 每個R10獨立地選自H、任選取代的烷基和任選取代的-烷基苯基； 每個R10’獨立為H或烷基；或 R10和R10’與它們所連接的原子一起形成C3或C4螺環(huán)烷基，優(yōu)選C3螺環(huán)烷基；和 R13是H。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物，其中Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基，其中所述取代基優(yōu)選選自-CF3、鹵素、雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基； L2是飽和C3烷基或C4烷基，優(yōu)選未取代； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Y2是C1烷基或C2烷基，優(yōu)選C1烷基，任選被取代； Rx是H或OH，優(yōu)選H； Z是R21； R21是氨基酸-R13(優(yōu)選地，氨基酸是賴氨酸或精氨酸)；和 R13是H。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基，其中所述取代基優(yōu)選選自-CF3、鹵素、雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基； L2是飽和C3烷基或C4烷基，優(yōu)選未取代； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Y2是C1烷基或C2烷基，優(yōu)選C1烷基，任選被取代； Rx是H或OH，優(yōu)選H； Z是-O-R20； R20是-C(O)-R10；和 R10選自任選取代的烷基、任選取代的-烷基苯基、任選取代的-烷基雜芳基和任選取代的雜芳基。
在其它實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物包括如上所定義的式(2)的那些前體藥物，其中 Cy是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基，其中所述取代基優(yōu)選選自-CF3、鹵素、雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基； L2是飽和C3烷基或C4烷基，優(yōu)選未取代； Ar是任選取代的芳基，優(yōu)選任選取代的苯基； Y2是C1烷基或C2烷基，優(yōu)選C1烷基，任選被取代； Rx是H或OH，優(yōu)選H； Z是-O-R20； R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]-NH(R13)，其中R10和R10’與它們所連接的原子一起形成C3或C4螺環(huán)烷基，優(yōu)選C3螺環(huán)烷基；和 R13選自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基，其中R10和R10’每個獨立選自H和C1-C6烷基，優(yōu)選H。
優(yōu)選的本發(fā)明前體藥物包括在表A中的那些 表A

本發(fā)明優(yōu)選的前體藥物化合物在哺乳動物和/或真菌病原體細胞可裂解成(例如，可水解)化合物(裂解產(chǎn)物)，其中式(1)、(2)和(3)中的Z是-OH。此類水解產(chǎn)物是活性組蛋白脫乙酰酶抑制劑。因此，按照另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(1)、(2)和(3)的化合物(及其可藥用的鹽)，除去Z是-OH之外。優(yōu)選的切割化合物中包括具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
本發(fā)明前體藥物化合物的優(yōu)選水解產(chǎn)物包括在表A中的Z是-OH的那些化合物。
本發(fā)明的所有化合物，不管是前體藥物是相應(yīng)的水解產(chǎn)物，可以是外消旋的或非對映體或?qū)τ丑w富集的。另外，本發(fā)明的化合物，不管是前體藥物或相應(yīng)的水解產(chǎn)物，可以是水合物、溶劑合物、可藥用的鹽和/或絡(luò)合物。
合成 其中L1是-S(O)2NH-的式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-O-H的化合物優(yōu)選可以根據(jù)在方案1-5所述的合成途徑制備。因此，在一些優(yōu)選實施方式中，混合物I優(yōu)選按照方案1中所述的概述合成途徑制備。因此，磺酰氯(II)在溶劑諸如二氯甲烷中在有機堿諸如三乙胺存在的情況下用胺(III)處理。在醇溶劑諸如甲醇中利用堿諸如甲醇鈉處理粗產(chǎn)物完成任何二烷基化物質(zhì)的裂解(cleavage)作用并得到磺酰胺(IV)。酯官能在IV中的水解可以在溶劑混合物諸如四氫呋喃和甲醇中通過用氫氧化物堿諸如氫氧化鋰處理來完成，以得到相應(yīng)的酸(V)。
方案1
在一些實施方式中，酸V轉(zhuǎn)化為異羥肟酸I可以通過下述完成使V與被保護的羥胺諸如四氫吡喃基羥胺(NH2OTHP)偶聯(lián)，得到被保護的異羥肟酸鹽VI，之后VI進行酸解，得到異羥肟酸I。偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選利用偶聯(lián)劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在溶劑諸如二氯甲烷(方法A)中完成，或者利用偶聯(lián)試劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺在N-羥基苯并三唑存在下在非質(zhì)子溶劑諸如二甲基甲酰胺(方法D)中完成。其它偶聯(lián)試劑是本領(lǐng)域中已知的，并且也可以被用于該反應(yīng)。VI的水解優(yōu)選通過在質(zhì)子溶劑諸如甲醇中用有機酸諸如樟腦磺酸完成。
另外一種選擇，在一些其它實施方式中，酸V優(yōu)選通過用草酸氯(oxalic chloride)處理而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，之后加入在溶劑諸如二氯甲烷中的被保護的羥胺諸如O-三甲基甲硅烷基羥胺，其然后經(jīng)處理(workup)得到羥胺I(方法C)。
在其它實施方式中，酯IV優(yōu)選在溶劑諸如甲醇中在堿諸如甲醇鈉存在下用羥胺處理，直接得到羥胺I(方法B)。

式X和XIV的化合物優(yōu)選按照方案2中描述的概述步驟制備。因此，氨基芳基鹵(aminoaryl halide)(VII)在堿諸如三乙胺存在下用磺酰氯處理，之后用醇鹽堿處理，得到磺酰胺VIII。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，反向的磺酰胺類似物可以容易地通過類似的步驟制備，利用芳基胺處理鹵代芳烴磺酰氯。
化合物VIII在鈀催化劑諸如四(三苯膦)鈀(0)存在下在溶劑諸如吡咯烷中與末端乙炔或烯烴化合物偶聯(lián)，得到IX。
式IX(X＝CH2OH)化合物氧化，之后得到的醛利用Wittig型試劑諸如乙酯基亞甲基三苯基正膦在溶劑諸如乙腈中進行同系化(homologation)，得到式XI的化合物。XI諸如通過在THF和水的混合物中利用氫氧化鋰處理進行堿水解，產(chǎn)生酸XII。XII的氫化可以優(yōu)選在鈀催化劑諸如Pd/C上在質(zhì)子溶劑諸如甲醇中進行，得到飽和酸XIII。酸XIII與O-被保護的羥胺諸如O-四氫吡喃基羥胺的偶聯(lián)是通過在N-羥基苯并三唑(HOBT)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下在溶劑諸如DMF中用偶聯(lián)試劑諸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺處理而完成的，之后脫保護，得到通式XIV的化合物。
其中X＝COOH的酸IX可以與O-被保護的羥胺諸如O-四氫吡喃基羥胺直接偶聯(lián)，之后羥基保護基脫保護，得到異羥肟酸X。
其中L1是-C(O)NH-的式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH--O-H的化合物優(yōu)選可以按照類似于在方案1-2中所述那些的合成途徑制備，用?；仍牧先〈谀切┓桨钢械幕酋Ｂ仍牧稀?br> 方案3
式Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-H的化合物優(yōu)選按照在方案3-5中概述的合成路徑制備。因此，在一些優(yōu)選實施方式中，式XIX和XXI(L2＝-C(O)-CH＝CH-或-C(O)-CH2CH2-)的化合物優(yōu)選按照方案3中描述的路徑制備。因此，取代的芳基苯乙酮(XV)在質(zhì)子溶劑中在堿諸如甲醇鈉存在下用芳基醛(XVI)處理，得到烯酮XVII。
XVII(R＝H)的酸取代基與O-被保護的羥胺諸如O-四氫吡喃基羥胺(R1＝四氫吡喃基)偶聯(lián)，得到O-被保護的-N-羥基苯甲酰胺XVIII。偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選通過在溶劑諸如二氯甲烷中用二環(huán)己基碳二亞胺處理酸和羥胺進行，或者在N-羥基苯并三唑存在下在溶劑諸如二甲基甲酰胺中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺處理酸和羥胺進行。其它偶聯(lián)試劑是本領(lǐng)域中已知的，并且也可以被用于該反應(yīng)。O-脫保護通過在溶劑諸如甲醇中用酸諸如樟腦磺酸處理XVIII來完成，以得到異羥肟酸XIX(L2＝-C(O)-CH＝CH-)。
式XXI(L2＝-C(O)-CH2CH2-)的飽和化合物優(yōu)選通過XVII(R＝Me)在鈀催化劑諸如10％Pd/C上在溶劑諸如甲醇-四氫呋喃中進行氫化來制備。得到的產(chǎn)物XIX利用氫氧化鋰進行堿水解，之后如上所述進行N-羥基酰胺形成和酸解，然后得到異羥肟酸XXI。
方案4
式XXVI的化合物(L2＝-(CH2)o+2-)優(yōu)選通過在方案4和5中描述的一般步驟來制備。因此，在一些實施方式中，端烯烴(XXII)在催化量的鈀源諸如乙酸鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、膦諸如三苯膦以及堿諸如三乙胺存在下在溶劑諸如乙腈中與芳基鹵(XXIII)偶聯(lián)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物XXIV。如上所述，氫化，之后進行N-羥基酰胺形成以及酸解，得到異羥肟酸XXVI。
方案5
可選地，在一些其它實施方式中，式XXVII的鏻鹽在堿諸如六甲基二硅基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)在溶劑諸如四氫呋喃中用式XXVIII的芳基醛處理，產(chǎn)生化合物XXIV。氫化，之后進行N-羥基酰胺形成和酸解，則產(chǎn)生化合物XXVI。
方案6
式Cy-L-Ar-Y-C(O)-NH-Z的化合物，其中L是L1或L2，Y是Y1或Y2，以及Z是苯胺基或吡啶基，優(yōu)選按照在方案6中概述的合成途徑制備。通過方案1-5中顯示的方法之一制備的式Cy-L-Ar-Y-C(O)-OH的酸(XXIX)按照標(biāo)準(zhǔn)方法例如通過用氫化鈉和草酰氯處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯XXX。利用2-氨基吡啶和叔堿(tertiary base)諸如N-甲基嗎啉優(yōu)選在二氯甲烷中在低溫下處理XXX，則得到吡啶基酰胺XXXI。以類似的方式，可以用1，2-苯二胺處理酰基氯XXX，得到苯胺基酰胺XXXII?？蛇x地，可以用單保護的1，2-苯二胺諸如2-(t-BOC-氨基)苯胺處理酰基氯XXX，之后脫保護，得到XXXII。
在另一可選步驟中，酸XXIX可以通過用羰基二咪唑(CDI)處理來活化，之后用1，2-苯二胺和三氟乙酸處理，得到苯胺基酰胺XXXII。
方案7
式XXXVIII的化合物(L2＝-C(O)-亞烷基-)優(yōu)選按照方案7中所述的一般步驟來制備。因此，酮XXXIII(R1＝H或烷基)與醛XXXIV的羥醛縮合得到加合物XXXV。加合物XXXV可以直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸XXXVI，或者額可以首先經(jīng)歷氫化以得到飽和化合物XXVII然后被轉(zhuǎn)化為異羥肟酸XXXVIII。
方案8
式Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-H的化合物，其中L2中的一個碳原子被S、S(O)或S(O)2代替，優(yōu)選按照方案8中概述的一般步驟來制備。因此，硫醇XXXIX被加至烯烴XL中產(chǎn)生XLI。反應(yīng)優(yōu)選在自由基引發(fā)劑諸如2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)或1，1′-偶氮二(環(huán)己腈)(VAZOTM)存在下進行。硫化物氧化，優(yōu)選通過用間氯過苯甲酸(mCPBA)處理，得到相應(yīng)的砜，其在通過用重氮甲烷處理轉(zhuǎn)化為甲酯之后被方便地分離。然后酯水解得到酸XLII，其按照上述任意步驟被轉(zhuǎn)化為異羥肟酸XLIII。硫化物XLI也可以直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸XLIV，其然后可以通過例如用過氧化氫和二氧化碲處理而被選擇性氧化成亞砜。
可選地，Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-H的化合物可以按照方案9制備。在方案9中，鹵代芳基乙酸XLVI例如通過用二氧雜環(huán)己烷中的HCl在醇諸如甲醇存在下處理而被酯化，得到乙酸酯XLVII。乙酸酯XLVII和炔XLVIII與例如(Ph3P)4Pd在DME和二乙胺中在CuI存在下進行鈀偶聯(lián)，產(chǎn)生XLVIX，其隨后在H2和例如Pd/C下在甲醇中被還原，得到XLVX。如上所述進行N-羥基酰胺形成和酸解，產(chǎn)生XLVXI。
方案9
式(1)-(3)的化合物可以如在方案10中所述進行制備。XLVXI在標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件下諸如在DMF中的EDC和HOBt，用氨基酸XLVXII處理，得到被保護的乙酰胺XLVXIII，其隨后被脫保護，產(chǎn)生前體藥物XLVXIV。

其它式(1)-(3)的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那些方法制備。此類方法的實例可見于美國專利號4,443,435；6,407,235；6,545,131；6,855,702；7,115,573；美國專利申請?zhí)朥S 2002-0142955、US 2004-0019017、US 2005-0137141、US 2006-0135594、US2006-0166903和國際公布WO 2005/097747，所有這些通過參考并入本文。
藥物組合物 在第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括由式(1)-(3)任一種表示的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明的化合物(不管是前體藥物或水解產(chǎn)物)或其組合物可以通過本領(lǐng)域熟知的任何方法配制，并且可以被制備用于提供任何途徑施用，其包括但不限于腸胃外、經(jīng)口、舌下、經(jīng)皮、局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或直腸內(nèi)施用。在一些優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的化合物(不管是前體藥物或水解產(chǎn)物)或其組合物在醫(yī)院裝置中由靜脈內(nèi)施用。在一些其它優(yōu)選實施方式中，施用可以優(yōu)選通過口服途徑。
載體特征將取決于施用途徑。如本文所用，術(shù)語“可藥用的”是指非毒性物質(zhì)，其與生物系統(tǒng)諸如細胞、細胞培養(yǎng)物、組織或生物體相容，并且其不干擾活性成分(一種或多種)的生物活性的有效性。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物，除抑制劑之外，可以含有稀釋劑、填料、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增容劑和本領(lǐng)域熟知的其它物質(zhì)?？伤幱玫闹苿┑闹苽涿枋鲈诶鏡emington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，ed.A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990。
組蛋白脫乙酰酶抑制劑 在第三方面，本發(fā)明提供抑制細胞中組蛋白脫乙酰酶的方法，包括使期望進行組蛋白脫乙酰酶抑制的細胞接觸任一式(1)-(3)的組蛋白脫乙酰酶抑制劑前體藥物。
組蛋白脫乙酰酶的酶活性的測量可以利用已知的方法獲得。例如，Yoshida等，J.Biol.Chem.，26517174-17179(1990)描述了通過在制滴霉素A處理的細胞中檢測乙?；M蛋白來評價組蛋白脫乙酰酶酶活性。Taunton等，Science，272408-411(1996)，類似得描述了利用內(nèi)源和重組HDAC-1測量組蛋白脫乙酰酶酶活性的方法。這兩篇參考文獻因此以其整體并入作為參考。
在一些優(yōu)選的實施方式中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑與細胞中的所有組蛋白脫乙酰酶相互作用并降低其活性。在按照本發(fā)明該方面的一些其它優(yōu)選實施方式中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑與細胞中非所有的組蛋白脫乙酰酶相互作用并降低其活性。在一些優(yōu)選實施方式中，所述抑制劑與一種組蛋白脫乙酰酶(例如HDAC-1)相互作用并降低其活性，但是不與其它組蛋白脫乙酰酶(例如，HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和HDAC-11)相互作用并降低其活性。如下所討論，一些特別優(yōu)選的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是那些與參與腫瘤發(fā)生的組蛋白脫乙酰酶相互作用并降低其酶活性的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。一些其它優(yōu)選的組蛋白脫乙酰酶抑制劑與真菌組蛋白脫乙酰酶相互作用并降低其酶活性。
優(yōu)選地，按照本發(fā)明第三方面的方法導(dǎo)致抑制已接觸細胞的細胞增殖。短語“抑制細胞增殖”用于表示與未接觸的細胞相比組蛋白脫乙酰酶抑制劑阻滯與抑制劑接觸的細胞生長的能力。對細胞增殖的評價可以通過利用Coulter細胞計數(shù)器(Coulter Cell Counter(Coulter，Miami，F(xiàn)L))或血細胞計數(shù)器或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)方法(其可以取決于被計數(shù)的細胞類型)計數(shù)接觸的細胞和未接觸的細胞來進行。當(dāng)細胞處于實體生長(例如，實體瘤或器官)時，此類細胞增殖評價可以通過利用測徑器測量生長并比較接觸細胞與未接觸細胞的生長尺寸來進行。
優(yōu)選地，與抑制劑的前體藥物接觸的細胞的生長與未接觸細胞的生長相比被阻滯至少50％。更優(yōu)選地，細胞增殖被100％抑制(即，接觸細胞的數(shù)量沒有增加)。最優(yōu)選地，短語“抑制細胞增殖”包括與未接觸細胞相比，接觸細胞在數(shù)量或大小上減少。因此，按照本發(fā)明的抑制接觸細胞中的細胞增殖的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物的裂解(例如水解)產(chǎn)物可以誘導(dǎo)接觸細胞經(jīng)歷生長遲緩、經(jīng)歷生長停滯、經(jīng)歷程序性細胞死亡(即，apoptose)或者經(jīng)歷壞死性細胞死亡(necroticcell death)。
本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的細胞組織抑制能力使得不同時生長細胞群能夠同步化。例如，本發(fā)明組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物的水解產(chǎn)物可以被用于阻止在細胞周期的G1或G2相體外生長的非贅生性細胞群。此類同步化例如使得能夠鑒定在細胞周期的G1或G2相期間表達的基因和/或基因產(chǎn)物。培養(yǎng)細胞的此種同步化也可以用于測試新轉(zhuǎn)染方案的效力，其中轉(zhuǎn)染率變化并且取決于待被轉(zhuǎn)染細胞的特定細胞周期。本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物的應(yīng)用允許同步化細胞群，從而有助于檢測提高的轉(zhuǎn)染率。
在一些優(yōu)選的實施方式中，接觸細胞是贅生性細胞。術(shù)語“贅生性細胞”用于表示顯示異常細胞生長的細胞。優(yōu)選地，贅生性細胞的異常細胞生長是增強的細胞生長。贅生性細胞可以是增生細胞，一種顯示出缺乏體外生長接觸抑制的細胞；良性腫瘤細胞，其在體內(nèi)不能轉(zhuǎn)移；或癌細胞，其能夠進行體內(nèi)轉(zhuǎn)移并且其在嘗試性去除之后可以復(fù)發(fā)。術(shù)語“腫瘤發(fā)生”用于表示導(dǎo)致瘤形成發(fā)展的細胞增殖誘導(dǎo)作用。在一些實施方式中，本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑前體藥物的切割產(chǎn)物在接觸細胞中誘導(dǎo)細胞分化。因此，贅生性細胞當(dāng)與本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物接觸時，可以被誘導(dǎo)分化，導(dǎo)致產(chǎn)生子細胞，其現(xiàn)比接觸細胞在種系發(fā)育上更高等。在一些其它優(yōu)選實施方式中，接觸細胞是真菌細胞。
在一些優(yōu)選的實施方式中，接觸細胞是動物。因此，本發(fā)明提供用于治療動物的細胞增殖疾病或病癥或治療真菌感染的方法，包括向需要此類治療的動物施用治療有效量的本發(fā)明組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物。優(yōu)選地，動物是哺乳動物，更優(yōu)選為家養(yǎng)哺乳動物。最優(yōu)選地，動物為人。
術(shù)語“細胞增殖疾病或病癥”意指由異常細胞生長優(yōu)選異常增強的細胞增殖為特征的任何病癥。此類細胞增殖疾病或病癥的實例包括但不限于癌癥、再狹窄和銀屑病。在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供抑制動物中贅生性細胞增殖的的方法，包括向其體內(nèi)具有至少一種贅生性細胞存在的動物施用治療有效量的本發(fā)明組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物。
本發(fā)明的前體藥物的一些切割產(chǎn)物對來自原生動物源的組蛋白脫乙酰酶具有抑制活性被考慮在內(nèi)。因此，本發(fā)明也提供治療或預(yù)防原生動物疾病或感染的方法，包括向需要此類治療的動物施用治療有效量的本發(fā)明組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物。優(yōu)選地，所述動物是哺乳動物，更優(yōu)選地為人。優(yōu)選地，按照本發(fā)明的此種實施方式使用的組蛋白脫乙酰酶抑制劑抑制原生動物的組蛋白脫乙酰酶的程度大于其抑制哺乳動物的組蛋白脫乙酰酶，特別是人組蛋白脫乙酰酶的程度。
本發(fā)明進一步提供治療真菌疾病或感染的方法，包括向需要此類治療的哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物，優(yōu)選地，所述動物是哺乳動物，更優(yōu)選地為人。優(yōu)選地，按照本發(fā)明的此種實施方式使用的組蛋白脫乙酰酶抑制劑抑制真菌的組蛋白脫乙酰酶的程度大于其抑制哺乳動物的組蛋白脫乙酰酶，特別是人組蛋白脫乙酰酶的程度。
術(shù)語“治療有效量”是指表示足以導(dǎo)致抑制對象細胞中的組蛋白脫乙酰酶活性的劑量，或者足以抑制對象中的細胞增殖或誘導(dǎo)細胞分化的劑量。施用可以通過任何途徑，包括但不限于腸胃外、經(jīng)口、舌下、經(jīng)皮、局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或直腸內(nèi)。在一些特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的前體藥物在醫(yī)院的裝置中經(jīng)靜脈內(nèi)施用。在一些其它優(yōu)選實施方式中，施用優(yōu)選可以通過口服途徑。
當(dāng)全身施用時，組蛋白脫乙酰酶抑制劑的前體藥物優(yōu)選以足夠的劑量使用，以達到下述血液抑制劑含量從大約0.01μM至約100μM，更優(yōu)選從大約0.05μM至約50μM，仍更優(yōu)選從大約0.1μM至約25μM，以及還更優(yōu)選從大約0.5μM至約25μM。對于局部施用，比這種含量低得多的濃度可以是有效的，并且高得多的濃度可以是耐受。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，產(chǎn)生治療效果必需的組蛋白脫乙酰酶抑制劑劑量可以相當(dāng)大地變化，這取決于待被治療的組織、器官或特定的動物或患者。
在本發(fā)明第三方面的一些優(yōu)選實施方式中，所述方法進一步包括使細胞接觸抑制組蛋白脫乙酰酶表達的反義寡核苷酸。核酸含量抑制劑(即，反義寡核苷酸)與蛋白含量抑制劑(即，組蛋白脫乙酰酶抑制劑酶活性)的聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致改進的抑制效果，從而與任一種單獨使用時必需的量相比降低了獲得特定抑制效果所需的抑制劑量。按照本發(fā)明此方面的反義寡核苷酸，當(dāng)涉及哺乳動物HDAC時，與編碼HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和/或HDAC-11的RNA或雙鏈DNA區(qū)互補。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“寡核苷酸”包括兩種或以上脫氧核糖核苷、核糖核苷或′-O-取代的核糖核苷殘基的聚合物，或其任意組合。優(yōu)選地，此類寡核苷酸具有大約6至約100個核苷殘基，更優(yōu)選大約8至約50個核苷殘基，以及最優(yōu)選大約12至約30個核苷殘基。核苷殘通過多種已知的核苷間鍵(internucleoside linkages)中任一種彼此偶聯(lián)。此類核苷間鍵包括而不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧基甲酯、乙酰胺酯(acetamidate)、氨基甲酸酯、硫醚、橋連氨基磷酸酯、橋連亞甲基膦酸酯、橋連硫代磷酸酯和砜核苷間鍵。在一些優(yōu)選實施方式中，這些核苷間鍵可以是磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯或氨基磷酸酯鍵，或它們的組合。術(shù)語寡核苷酸也包括具有化學(xué)修飾的堿或糖和/或具有其它取代基的此類聚合物，包括而不限于親脂性基團、嵌入試劑、二胺和金剛烷胺。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“2′-O-取代的”是指戊糖部分的2′位用含有1-6個飽和或不飽和碳原子的-O-低級烷基取代，或者用具有2-6個碳原子的-O-芳基或烯丙基取代，其中此類烷基、芳基或烯丙基可以是未取代的或可以用例如鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、?；?、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氨基取代；或者此類2′取代可以利用羥基(以產(chǎn)生核糖核苷)、氨基或鹵素基團進行，但是不能利用2′-H基團進行。術(shù)語“寡核苷酸”也包括連接核酸和肽核酸。
在本發(fā)明的此方面中特別優(yōu)選的反義寡核苷酸包括嵌合寡核苷酸和雜交寡核苷酸。
為了本發(fā)明的目的，“嵌合寡核苷酸”是指具有一種以上類型的核苷間鍵的寡核苷酸。此種嵌合寡核苷酸的一個優(yōu)選實例是包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯區(qū)域的嵌合寡核苷酸，其優(yōu)選包含約2至約12個核苷酸和烷基膦酸酯或烷基硫代膦酸酯區(qū)域(參見例如，Pederson等美國專利號5,635,377和5,366,878)。優(yōu)選地，此類嵌合寡核苷酸含有至少三個選自磷酸二酯和硫磷酰鍵或其組合的連續(xù)的核苷間鍵。
為了本發(fā)明的目的，“雜交寡核苷酸”是指具有一種以上類型的核苷的寡核苷酸。此類雜交寡核苷酸的一個優(yōu)選實例包括核糖核苷酸或2′-O-取代的核糖核苷酸區(qū)域，其優(yōu)選包括約2至約12個2′-O-取代核苷酸和脫氧核糖核酸區(qū)域。優(yōu)選地，此類雜交寡核苷酸將含有至少三個脫氧核糖核苷并且也將含有核糖核苷、2′-O-取代的核糖核苷或其組合(參見例如Metelev和Agrawal，美國專利號5,652,355)。
在本發(fā)明中所用的反義寡核苷酸的確切核苷酸序列和化學(xué)結(jié)構(gòu)可以變化，只要該寡核苷酸保持其抑制感興趣基因表達的能力。這通過在下述分析中通過定量編碼基因產(chǎn)物的mRNA來測試特定的反義寡核苷酸是否具有活性而被容易地測定針對基因產(chǎn)物的蛋白印跡分析，或者針對酶活性基因產(chǎn)物的活性分析，或者軟瓊脂生長分析，或者報道基因(reporter gene)構(gòu)建物分析，或者體內(nèi)腫瘤生長分析，所有這些在本說明書中或在Ramchandani等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94684-689中予以詳細描述。
在本發(fā)明中所用的反義寡核苷酸可以在適當(dāng)?shù)墓腆w載體上利用熟知的化學(xué)方法方便地合成，所述化學(xué)方法包括H-膦酸酯(H-phosphonate)化學(xué)、亞磷酰胺化學(xué)或H-膦酸酯化學(xué)與亞磷酰胺化學(xué)的組合(即一些周期為H-膦酸酯化學(xué)，其它周期為亞磷酰胺化學(xué))。合適的固體載體包括用于固相寡核苷酸合成的任意標(biāo)準(zhǔn)固體載體，諸如可控多孔玻璃(CPG)(參見例如Pon，R.T.(1993)Methods in Molec.Biol.20465-496)。
特別地，優(yōu)選的寡核苷酸具有約13至約35個核苷酸的核苷酸序列，其包括示于表1-3的核苷酸序列。更多特別優(yōu)選的寡核苷酸具有表1-3中所示的約15至約26個核苷酸的核苷酸序列。
表1 (**)靶參考編號依據(jù)HDAC-1，GenBank登錄號U50079。
表2 (***)靶參考編號依據(jù)HDAC-2，GenBank登錄號U31814。
表3 (***)靶參考編號依據(jù)HDAC-4。
下述實施例意圖進一步闡述本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方式，并且并非意圖限制本發(fā)明的范圍。
實施例 胺的制備 3-氨基苯基乙酸甲酯(1)
于室溫向3-氨基苯基乙酸(3g，19.85mmol)的甲醇(50mL)溶液加入濃HCl(37％，7.5mL)。將混合物在室溫攪拌6小時然后用NaHCO3飽和水溶液處理。減壓移除溶劑，然后水相用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥并蒸發(fā)。粗制混合物通過快速層析利用己烷/AcOEt(1∶1)純化，產(chǎn)生黃色油狀物1(3.06g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(t，J＝8Hz，1H)，6.68-6.58(m，3H)，3.69-3.65(m，5H)，3.53(s，2H)。
4-氨基苯基苯甲酸甲酯(2)
于室溫向4-氨基苯甲酸(10g，72.92mmol)的甲醇(200mL)溶液加入濃HCl(37％，25mL)。在70℃將溶液混合物加熱過夜。一旦溶液澄清(完成)，將反應(yīng)用NaHCO3飽和水溶液和Na2CO3粉處理，直至pH 9。然后減壓下蒸發(fā)溶劑，并且水相用AcOEt萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥并蒸發(fā)。獲得粗產(chǎn)物2(9.30g 85％)，為淺褐色固體，其足夠純凈，無需進一步純化而使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，6.63(d，J＝8Hz，2H)，4.04(寬s.2H)，3.85(s.3H)。

4-氨基苯基乙酸甲酯(3) 于室溫向4-氨基苯基乙酸(10g，66.2mmol)的甲醇(150mL)溶液加入濃HCl(37％25mL)。混合物變?yōu)辄S色并攪拌過夜。反應(yīng)混合物然后用NaHCO3飽和水溶液猝滅。減壓下蒸發(fā)甲醇，水層用AcOEt萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥并蒸發(fā)。粗制殘留物通過快速層析利用己烷/AcOEt(4∶1)作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生黃色油狀物3(9.44g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝10Hz，2H)，6.65(d，J＝10Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.63(寬s，2H)，3.51(s，2H)。
實施例1 2-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(4)
步驟12-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-乙酸甲酯(5)
于室溫向3(500mg，2.56mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液加入Et3N(712μμL，5.12mmol)，之后加入2-苯并噻吩磺酰氯(712mg，3.07mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后用NaHCO3飽和水溶液猝滅。分離相，水層用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥并蒸發(fā)。將單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物的混合物溶解在甲醇(～8mL)中并加入NaOMe(691mg，12.8mmol)。在60℃將得到的混合物加熱30分鐘，加入HCl 1N，直到pH 2。然后加入NaHCO3飽和水溶液，直至pH 7-8。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后水層用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析利用甲苯/AcOEt7∶3作為溶劑混合物以及通過第二快速層析利用CH2Cl2/丙酮98∶2作為溶劑進行純化，產(chǎn)生黃色粉末狀標(biāo)題化合物5(487mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.44(m，2H)，7.14(m，4H)，6.79(寬s，1H)3.67(s，3H)，3.56(s，2H)。

步驟22-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-乙酸(6) 于室溫向來自步驟1的5(451mg，1.25mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)溶劑混合物中的溶液加入LiOH(524mg，12.5mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，然后用NH4Cl飽和水溶液處理。得到的溶液用AcOEt萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥。粗制殘留物然后通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生為白色固體的標(biāo)題化合物6(404mg，93％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.97(d，J＝7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.50--7.45(m，2H)，7.13-7.06(m，4H)，3.44(s，2H)。
步驟32-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(4)
方法A 于室溫向6(150mg，0.432mmol)在CH2Cl2(10mL)和THF(5mL)溶劑混合物中的溶液加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，116mg，0.563mmol)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入NH2OTHP(76mg，0.650mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP，5mg)。在室溫攪拌溶液過夜并在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗物質(zhì)通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑進行純化。將殘留物溶解在MeOH(～10mL)中并加入10-樟腦磺酸(CSA，100mg，0.432mmol)。于室溫攪拌混合物過夜，然后用NaHCO3飽和水溶液處理。減壓下蒸發(fā)溶劑，水相用CH2Cl2(3X)和AcOEt(3X)萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過制備高壓液相色譜在反相硅膠上利用水/CH3CN梯度(10-65％)進行純化，產(chǎn)生為黃色固體的標(biāo)題化合物4(70mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92-7.88(m，2H)，7.80(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.23-7.16(m，4H)3.35(s，2H)。
除另外說明之處，下述化合物通過類似于實施例1中描述的那些步驟的步驟來制備，但是以所指明的磺酰氯代替步驟1中的2-苯并噻吩磺酰氯。
實施例2 2-[4-(2-硝基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(7)
磺酰氯2-硝基苯磺酰氯 收率步驟182％ 收率步驟299％ 收率步驟319％ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ10.59(s，1H)；8.78(s，1H)；7.94(s，2H)，7.81(s，2H)，7.20-7.02(m，4H)；3.13(s，2H)。
實施例3 2-[4-(2.5-二氯苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(8)
磺酰氯2.5-二氯苯磺酰氯 收率步驟166％ 收率步驟296％ 收率步驟366％ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ10.68(s，1H)，8.88(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(s，2H)；7.13(d，2H，J＝8Hz)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，3.16(s，2H)。
實施例4 2-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(9)
磺酰氯4-甲基苯磺酰氯 步驟1收率100％ 步驟22-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(9) 方法B 于室溫向甲基-2-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)]苯基乙酸酯(459mg，1.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入鹽酸羥胺(200mg，2.88mmol)之后加入甲醇鈉(389mg，7.19mmol)。得到的混合物在60℃加熱過夜，然后用HCl(1N)處理直到pH 2。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后水相用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。粗制混合物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物9(244mg，53％)，為白色粉末。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ7.68(d，J＝8Hz，2H)；7.29(d，J＝8Hz，2H)，7.15(br.s，4H)，3.33(s，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)。
下述化合物通過類似于在實施例1步驟1和實施例4步驟2(方法B)中描述的那些步驟的步驟來制備，但是以所指明的磺酰氯代替步驟1中2-苯并噻吩磺酰氯。
實施例5 2-[4-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基乙酰胺(10)
磺酰氯3-三氟甲基苯磺酰氯 收率步驟170％ 收率步驟249％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ＝8.09(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝8Hz)；7.77(t，1H，J＝8Hz)；7.21(d，2H，J＝8Hz)，7.13(d，2H，J＝8Hz)；3.35(s，2H，CH2)。
實施例6 2-[4-(叔丁基磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(11)
磺酰氯4-叔丁基磺酰氯 收率步驟176％ 收率步驟240％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ7.75(d，2H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)；7.17(s，4H)；3.34(s，2H)，1.29(s，9H) 下述化合物按照類似于實施例1步驟1-2描述的那些步驟來制備，以所指明的磺酰氯代替步驟1中的2-苯并噻吩磺酰氯，之后利用方法C進行異羥肟酸形成。
實施例7 2-[2-(萘磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(12)
磺酰氯2-萘磺酰氯 收率步驟1100％ 收率步驟2100％ 步驟32-[2-(萘磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(12) 方法C 于室溫向2-[2-(萘磺酰氨基)]-苯乙酸(191mg，.563mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液加入DMF(1滴)之后是(COCl)2(250μL，2.81mmol)?；旌衔镒兂牲S色，并出現(xiàn)凝固。于室溫攪拌反應(yīng)90分鐘，然后加入(COCl)2，直到無鼓泡(～1mL)。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將粗制物溶解在CH2Cl2中并向該溶液中加入TMSONH2(3mL)。反應(yīng)是放熱的，于室溫攪拌得到的混合物2小時，然后用HCl(1N)處理直到pH 2。分離相并且水層用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。粗制化合物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物進行純化三次，然后另一次純化利用制備高壓液相色譜利用反相色譜使用水/CH3CN(10-70％)的梯度，產(chǎn)生白色粉末狀標(biāo)題化合物12(29mg，15％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.13(s，1H)，8.42(s，1H)，8.08-7.97(m，3H)，7.82(dd，1H，J＝9Hz，1.5Hz)，7.70-7.63(m，2H)，7.21-7.14(m，4H)，3.50(s，2H)。
下述化合物按照類似于實施例1步驟1-2描述的那些步驟的步驟來制備，以所指明的磺酰氯和胺代替步驟1中的2-苯并噻吩磺酰氯和3，之后利用方法D進行異羥肟酸形成。
實施例8 N-羥基-[4-苯并[b]噻吩2-磺酰氨基)-苯基]-苯甲酰胺(13)
磺酰氯2-苯并噻吩磺酰氯 胺甲基-4-氨基苯甲酸酯(2) 收率步驟180％ 收率步驟269％ 步驟3N-羥基-[4-苯并[b]噻吩2-磺酰氨基)-苯基]-苯甲酰胺(13) 方法D 于室溫向2-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸(300mg，.90mmol)的DMF(20mL)溶液加入1-(3-二甲基-氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，207mg，1.08mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，182mg，1.35mmol)。將混合物在室溫攪拌20分鐘。然后加入NH2OTHP(158mg，1.35mmol)。得到的混合物在50℃加熱24小時，然后在室溫攪拌24小時。減壓下蒸發(fā)DMF溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2中，用鹽水或NaHCO3的飽和水溶液洗滌。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后濃縮。粗制化合物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物來進行純化。然后將殘余物溶解在甲醇(20mL)中，然后加入10-樟腦磺酸(CSA，100mg，.45mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，然后在室溫減壓下蒸發(fā)溶劑以避免熱解。粗制物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物來進行純化。第二次純化利用制備高壓液相色譜使用水/CH3CN(10-85％)梯度作為溶劑而進行，產(chǎn)生黃色固體狀標(biāo)題化合物13(212mg，68％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ10.69(s，1H)，9.70(s，1H)；8.01-7.97(m，3H)，7.77(d，2H，J＝9Hz)；7.55-7.39(m，4H)。
實施例9 2-[3-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]N-羥基-乙酰胺(14)
磺酰氯2-苯并噻吩磺酰氯 胺甲基-3-氨基苯基乙酸酯(1) 收率步驟188％ 收率步驟289％ 收率步驟332％ 1H NMR(300MHz，丙酮d6)；δ10.20(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99-7.95(m，3H)，7.53-7.43(m，2H)，7.35(s，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，3.38(s，2H)。
實施例10 2-[4-(3，4-二氧苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(15)
磺酰氯3.4-二氯苯磺酰氯 收率步驟180％ 收率步驟267％ 收率步驟381％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ10.12(s，1H)，9.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，7.14(d，2H，J＝9Hz)，3.36(s，2H)。
實施例11 2-[4-(2-噻吩磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(16)
磺酰氯2-噻吩磺酰氯 收率步驟184％ 收率步驟283％ 收率步驟39％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ7.78(s，1H)，7.53(s，1H)，7.21(s，4H)，7.09(s，1H)，3.37(s，2H)。
實施例12 2-[4-(3-硝基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(17)
磺酰氯3-硝基苯磺酰氯 收率步驟147％ 收率步驟234％ 收率步驟316％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8Hz)，8.16(d，1H，J＝8Hz)，7.85(t，1H，J＝8Hz)，7.20-7.14(m，4H)，3.35(s，2H)。
實施例13 2-[4-(8-喹啉磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(18)
磺酰氯8-喹啉磺酰氯 收率步驟183％ 收率步驟278％ 收率步驟342％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.17(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8Hz)，8.33(d，1H，J＝8Hz)，8.21(d，1H，J＝8Hz)，7.71-7.68(m，3H)，7.05(寬s.，4H)，3.22(s，2H)。
實施例14 2-[4-(4-溴苯磺酰氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(19)
磺酰氯4-溴苯磺酰氯 收率步驟180％ 收率步驟281％ 收率步驟348％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.17(s，1H)，7.72(s，4H)，7.19-7.14(m，4H)，3.35(s，2H)。
實施例15 N-羥基-5-[3-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(26)
步驟l3-(苯磺酰氨基)-苯基碘(21) 于室溫向3-碘苯胺(5g，22.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液加入Et3N(6.97mL)之后加入苯磺酰氯(5.84mL)。將混合物攪拌4小時，然后形成白色沉淀。加入NaHCO3的飽和水溶液，并分離相。水層用CH2Cl2萃取數(shù)次，合并的萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥，然后蒸發(fā)。將粗制混合物溶解在MeOH(100mL)中并加入NaOMe(6g)，將混合物在60℃加熱1小時。溶液隨時間變澄清，加入HCl(1N)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后水相用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥并蒸發(fā)。粗物質(zhì)通過快速層析利用(100％CH2Cl2)作為溶劑進行純化，產(chǎn)生白色固體狀標(biāo)題化合物21(7.68g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.78(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.10-7.06(m，1H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，6.87(寬s，1H)。
步驟23-(苯磺酰氨基)-苯基-炔丙醇(22) 于室溫向21(500mg，1.39mmol)的吡咯烷(5mL)溶液加入Pd(PPh3)4(80mg，0.069mmol)之后是CuI(26mg，0.139mmol)。攪拌混合物直到完全溶解。加入炔丙醇(162μL，2.78mmol)并在室溫攪拌6小時。然后用NH4Cl的飽和水溶液處理溶液，并用AcOEt萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。殘余物通過快速層析利用己烷/AcOEt(1∶1)作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生黃色固體狀22(395mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.76(m，2H)，7.55-7.52(m，1H)，7.45(t，J＝8Hz，2H)，7.19-7.15(m，3H)，7.07-7.03(m，1H)，4.47(s，2H)。
步驟35-[3-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸酯(pentenoate)(23) 于室溫向22(2.75g，9.58mmol)的CH3CN(150mL)溶液加入4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO，1.68g，14.37mmol)之后是四丙基高釕酸銨(TPAP，336mg，.958mmol)。于室溫攪拌混合物3小時，然后利用多孔玻璃漏斗經(jīng)過硅藻土墊過濾。向濾液中加入乙酯基亞甲基三苯基-正膦(6.66g，19.16mmol)，并將得到的溶液在室溫攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余為溶解在CH2Cl2中，用NH4Cl的飽和水溶液洗滌。水層用CH2Cl2萃取數(shù)次，然后合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)并蒸發(fā)。粗物質(zhì)通過快速層析利用己烷/AcOEt(1∶1)作為溶劑混合物純化，產(chǎn)生黃色油狀物3(1.21g，36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.56-7.43(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)，7.13-7.11(m，1H)，6.93(d，J＝16Hz，1H)，6.29(d，J＝16Hz，1H)，4.24(q，J＝7Hz，2H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)。
步驟45-[3-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸(24) 于室溫向23(888mg，2.50mmol)在THF(10mL)和水(10mL)溶劑混合物中的溶液加入LiOH(1.04g，25.01mmol)。得到的混合物在60℃下加熱2小時，并用HCl(1N)處理直到pH 2。分離相并且水層用AcOEt萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。粗制殘留物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生白色固體狀的24(712mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.76(m，2H)，7.75-7.53(m，3H)，7.33-7.27(m，1H)，7.19-7.16(m，3H)，6.89(d，J＝16Hz，1H)，6.33(d，J＝16Hz，1H)。
步驟55-[3-(苯磺酰氨基)-苯基]-戊酸(25) 于室溫向24(100mg，.306mmol)的MeOH(6mL)溶液加入Pd/C(10％，20mg，1mL MeOH)的溶液。將反應(yīng)混合物脫氣，并利用H2氣體在60psi的最終壓力下吹掃幾次。于室溫攪拌混合物2小時，然后利用多孔玻璃漏斗將得到的溶液經(jīng)過硅膠墊進行過濾。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生25(68mg，96％)，并且其無需進一步純化而被直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.81-7.78(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.11-7.01(m，3H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，2.49(寬s，2H)，2.25(寬s，2H)，1.52(寬s，4H)。
步驟6N-羥基-5-[3-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(26) 于室溫向25(100mg，300mmol)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，69mg，.320mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，61mg，.45mmol)。于室溫攪拌混合物20分鐘。然后加入NH2OTHP(53mg，.45mmol)。將得到的混合物在50℃下加熱過夜。減壓下蒸發(fā)DMF溶劑，將殘余物溶解在CH2Cl2中，并用鹽水或NaHCO3飽和水溶液洗滌。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。粗制化合物通過快速層析利用己烷/丙酮(7∶3)作為溶劑混合物來進行純化。然后將殘余物溶于MeOH(20mL)，然后加入10-樟腦磺酸(CSA，35mg，150mmol)。于室溫攪拌混合物2小時，然后于室溫減壓下蒸發(fā)溶劑以避免熱解。粗制混合物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物進行純化，得到26，為淺黃色固體(62mg，60％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ＝7.80-7.78(m，2H)，7.56-7.52(m，3H)，7.13-6.89(m，4H)，2.52(寬s，2H)，2.10(寬s，2H)，1.53(寬s，4H)。
實施例16 N-羥基-5-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊酰胺(32)
步驟14-(苯磺酰氨基)-苯基碘(28) 利用實施例15步驟1所述的步驟制備化合物28，但是以4-碘苯胺代替3-碘苯胺。
收率97％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(寬s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.68-7.51(m，5H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)。
步驟24-(苯磺酰氨基)-苯基-炔丙醇(29) 利用實施例15步驟2所述的步驟制備化合物29，但是以化合物21代替化合物28。
收率61％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.83-7.80(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，2H)，4.36(s，2H)，2.80(寬s，2H)。
步驟35-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸酯(30) 利用實施例15步驟3所述的步驟制備化合物30，但是以化合物22代替化合物29。
收率16％ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81-7.78(m，2H)，7.59-7.43(m，3H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，6.93(d，J＝16Hz，1H)，6.26(d，J＝16Hz，1H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)。
步驟45-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸(31) 利用實施例15步驟4所述的步驟制備化合物31，但是以化合物23代替化合物30。
收率92％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.87-7.84(m，2H)，7.62(m，3H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，6.94(d，J＝16Hz，1H)，6.29(d，J＝16Hz，1H)。
步驟5N-羥基-5-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊酰胺(32) 利用實施例15步驟6所述的步驟制備化合物32，但是以化合物25代替化合物31。
收率78％ 1H NMR；(300MHz，丙酮-d6)δ7.84(寬s，2H)，7.60-7.55(m，3H)，7.38-7.30(m，4H)，6.84(d，J＝16Hz，1H)，6.40(d，J＝16Hz，1H)。
實施例17 N-羥基-5-[4-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(34) 步驟15-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-戊酸(33) 利用實施例15步驟5所述的步驟制備化合物33，但是以化合物24代替化合物31。
收率100％ 1H NMR；(300MHz，丙酮-d6)δ＝7.78-7.75(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.16-7.05(m，4H)，2.52(寬s，2H)，2.29-2.25(m，2H)，1.56(寬s，4H)。
步驟2N-羥基-5-[4-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(34) 利用實施例15步驟6所述的步驟制備化合物34，但是以化合物25代替化合物代替化合物33。
收率62％ 1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.78-7.75(m，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.09(寬s，4H)，2.85(寬s，1H)，2.53(寬s，2H)，2.05(寬s，2H)，1.56(寬s，4H)。
實施例18 N-羥基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙烯酰胺(36)
步驟13-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙烯酸(35) 于室溫向28(500mg，1.39mmol)的DMF(10mL)溶液加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3；38mg，1.67mmol)、三鄰甲苯基膦(P(o-tol)3，25mg，0.83mmol)、Et3N(483μμL，3.48mmol)以及最后加入丙烯酸(84μμL，1.67mmol)。得到的溶液被脫氣，并用N2吹掃幾次，在100℃加熱過夜。溶液利用多孔玻璃漏斗經(jīng)過硅藻土墊過濾，然后蒸發(fā)濾液。殘余物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物35(415mg，99％)為淺黃色固體。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.88-7.85(m，2H)，7.62-7.55(m，6H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，6.41(d，J＝16Hz，1H)，2.95(s，1H)，2.79(s，1H)。
步驟2N-羥基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙烯酰胺(36) 于室溫向35(200mg，0.660mmol)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，151mg，0.79mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，134mg，0.99mmol)。于室溫攪拌混合物20分鐘。然后加入NH2OTHP(116mg，0.99mmol)。在50℃將得到的混合物加熱24小時，然后減壓下蒸發(fā)DMF溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3飽和水溶液洗滌。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后濃縮。粗制化合物通過快速層析利用己烷/丙酮(7∶3)作為溶劑混合物來進行純化。然后將殘余物溶于MeOH(10mL)，然后加入10-樟腦磺酸(CSA，77mg，0.33mmol)。于室溫攪拌混合物2小時，然后于室溫減壓下蒸發(fā)溶劑以避免熱解。粗產(chǎn)物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物純化，得到36(116mg，55％)，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.85-7.83(m，2H)，7.64-7.47(m，6H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，6.48(m，1H)，2.82(s，1H)，2.79(s，1H)。
實施例19 N-羥基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙酰胺(38) 步驟13-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙酸(37) 于室溫向35(350mg，1.16mmol)的MeOH(15mL)溶液加入Pd/C 10％(50mg.，在MeOH～3mL中)的溶液。然后得到的溶液在60psi的最終壓力下用H2清洗幾次。將溶液攪拌4小時，然后利用多孔玻璃漏斗經(jīng)過硅藻土墊過濾。蒸發(fā)濾液，殘余化合物37足夠純而用于下一步，無需進一步純化。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.92(寬s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.12(s，4H)，3.32(s，1H)，2.81(t，J＝8Hz，2H)，2.53(t，J＝8Hz，2H)。
步驟2N-羥基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙酰胺(38) 于室溫向37(1.16mmol)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，266mg，1.39mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，235mg，1.74mmol)。于室溫攪拌混合物20分鐘。然后加入NH2OTHP(204mg，1.74mmol)。在50℃將得到的混合物加熱24小時，然后在減壓下濃縮DMF溶劑，并將殘余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3飽和水溶液洗滌。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。粗制化合物通過快速層析利用己烷/丙酮(7∶3)作為溶劑混合物來進行純化。然后將殘余物溶于MeOH(10mL)，然后加入10-樟腦磺酸(CSA，135mg，0.58mmol)。于室溫攪拌混合物2小時，然后于室溫減壓下蒸發(fā)溶劑以避免熱解。粗制物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物純化，得到標(biāo)題化合物38(237mg，64％，最后3步)，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.91(寬s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.57-7.51(m，3H)，7.10(寬s，4H)，2.82(寬s，2H)，2.34(寬s，2H)，1.07(s，1H)，0.85(s，1H)。
實施例20 N-羥基-4-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-丁酰胺(42)
步驟1甲基-4-(4-氨基苯基)-丁酸酯(40) 于室溫向4-(4-氨基苯基)-丁酸(5g，27.90mmol)的MeOH(100mL)溶液加入濃HCl(37％15mL)。得到的混合物在50℃攪拌過夜，然后用NaHCO3飽和水溶液和Na2CO3固體處理直到pH 9。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后水相用CH2Cl2萃取數(shù)次。粗物質(zhì)通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生40(4.93g，91％)，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ6.89(d，J＝8Hz，2H)，6.59(d，J＝8Hz，2H)，4.40(寬s，1H)，3.60(s，3H)，2.48(t，J＝7Hz，2H)，2.28(t，J＝7Hz，2H)，1.82(qt，J＝7Hz，2H)。
步驟24-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-丁酸(41) 于室溫向40(500mg，2.59mmol)的CH2Cl2溶液加入Et3N(901μμL，6.48mmol)之后是苯磺酰氯(661μL，5.18mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后用NH4Cl飽和水溶液處理。分離相，有機層用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于THF(25mL)和水(25mL)的溶劑混合物，然后加入LiOH(1.08g，25.9mmol)。將混合物在50℃加熱1小時然后用HCl(1N)處理直到pH2。分離相并且水層用AcOEt萃取數(shù)次。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。粗制物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作為溶劑混合物進行純化，產(chǎn)生41(800mg，96％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(1H，s寬)，7.77-7.74(2H，m)，7.55-50(1H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.05-6.97(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7Hz)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，2.17(1H，s)，1.94-1.84(2H，m)。
步驟3N-羥基-4-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-丁酰胺(42) 向41(800mg，2.59mmol)的DMF(20mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，593mg，3.12mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，524mg，3.89mmol)。于室溫攪拌混合物20分鐘。然后加入NH2OTHP(455mg，3.89mmol)。在50℃將得到的混合物加熱24小時，然后減壓下蒸發(fā)DMF溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3飽和水溶液洗滌。合并的有機萃取物經(jīng)(MgSO4)干燥然后蒸發(fā)。粗制化合物通過快速層析利用己烷/丙酮(7∶3)作為溶劑混合物來純化。然后將殘余物溶于MeOH(30mL)，然后加入10-樟腦磺酸(CSA，300mg，1.30mmol)。50℃下攪拌混合物2小時，然后室溫減壓下濃縮溶劑以避免熱解。粗制物通過快速層析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為溶劑混合物進行純化，得到標(biāo)題化合物42(115mg，13％)，為淺黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.76(m，2H)，7.61-7.48(m，3H)，7.13-7.05(m，4H)，2.83(寬s，1H)，2.53(t，J＝7Hz，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.83(t，J＝7Hz，2H)。
實施例21 N-羥基-4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酰胺(45)
步驟14-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酸(43) 于室溫將甲醇鈉(1.8g，33.3mmol)加入4-羧基苯甲醛(2.5g，16.6mmol)和苯乙酮(2.0g uL，16.6mmol)的甲醇(50mL)懸浮液中。于室溫攪拌混合物16小時，并在減壓移除一半體積的甲醇。將混合物倒入HCI 1M(50mL)(直到pH＝2)中，加入乙酸乙酯。分離的水層用乙酸乙酯萃取(3x30mL)干燥無水(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷-己烷(1∶1)研磨，得到3g 43(72％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ7.50-7.87(m，7H)，8.04(d，2H，J＝8Hz)，8.16(d，2H，J＝8Hz)。
步驟24-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-N-(O-四氫吡喃基)-苯甲酰胺(44) 將羧酸43(260mg，1.0mmol)溶于無水CH2Cl2(10mL)和DCC(256mg，1.2mmol)之后加入NH2OTHP(145mg，1.2mmol)。使混合物在室溫攪拌2小時。加入飽和NH4Cl并用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空下蒸發(fā)溶劑。(通過柱色譜法利用1％MeOH/CH2Cl2進行純化，產(chǎn)生直接用于下一步的標(biāo)題化合物。
步驟3N-羥基-4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酰胺(45) 將保護的異羥肟酸44(234mg，0.67mmol)溶于MeOH(7mL)然后加入CSA(31mg，0.13mmol)。使混合物在回流下攪拌2小時，或者直到反應(yīng)通過檢查是完全的。加入HCl 1N，用EtOAc萃取，經(jīng)無水MgSO4干燥有機層并過濾。真空下蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法利用5％MeOH/CH2Cl2純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.53-8.20(m，11H)；9.12(br.s，1H)；11.35(br.s，1H)。
實施例22 N-羥基-4-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酰胺(50)
步驟1甲基-4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酸(46) 向無水甲醇(1.6mL)中的4-甲酯基苯甲醛(79mg，0.48mmol)和苯乙酮(56μμL，0.48mmol)加入純甲醇鈉(26mg，0.48mmol)。于室溫攪拌混合物過夜，然后加熱至回流1小時，冷卻至室溫并加入HCl 1N和EtOAc。分離層，將有機層經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。真空下蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，其從乙腈/水重結(jié)晶，產(chǎn)生淺黃色結(jié)晶固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ3.95(s，3H)，7.50-8.12(m，11H)。
步驟2甲基-4-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酸酯(47) 將芳族烯酮46(321mg，1.20mmol)溶于無水THF(6mL)和無水MeOH(6ml)。加入2小勺在活化碳上的Pd 10％，置于氫氣氛下，并使其在室溫攪拌2小時。用氮氣清洗，經(jīng)硅藻土過濾，并通過真空蒸發(fā)去除溶劑。通過下列步驟將芐醇再次氧化成酮。將粗制物再溶解于無水CH2Cl2(10mL)，利用

分子篩，加入TPAP(1勺)之后加入NMO(212mg，1.8mmol)。于室溫攪拌30分鐘并經(jīng)過硅膠塞過濾。真空下蒸發(fā)溶劑，并通過柱色譜法利用10％EtOAc/己烷進行純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ3.14(t，2H)，3.34(t，2H)，3.90(s，3H)，7.30-7.60(m，6H)，7.92-7.99(m，4H)。
步驟34-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酸(48) 于室溫向甲酯47(195mg，0.73mmol)的水/THF(1∶1，0.07M)溶液加入LiOH(46mg，1.1mmol)。得到的溶液在室溫攪拌過夜，或者直到通過TLC檢測無原材料。加入HCI 1N，用EtOAc萃取溶液，并將有機層經(jīng)無水MgSO4干燥。真空下過濾和蒸發(fā)溶劑，之后通過柱色譜法利用10％MeOH/CH2Cl2純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ3.16(t，2H)，3.36(t，2H)，7.33-7.60(m，5H)，7.93-8.06(m，4H)。
步驟4N-羥基-4-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酰胺(50) 按照實施例21步驟2-3所述的步驟，但是以化合物48代替羧酸4，獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ2.97(t，2H)，3.38(t，2H)，7.34(d，2H，J＝8Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.96(dd，2H，J＝8Hz，1Hz)，11.14(br.s，1H)。
實施例23 N-羥基-4-(3-氧代-3-苯基-1-羥丙基)-苯甲酰胺(53)
步驟14-羧基-N-(O-四氫吡喃基)-苯甲酰胺(51) 將羥胺-O-THP(3.9g，33.2mmol)加至4-甲酰苯甲酸(4.2g，27.7mmol)和DCC(6.8g，33.2mmol)的二氯甲烷(200mL)懸浮液中。于室溫攪拌混合物過夜，并用飽和氯化銨猝滅。分離的水層用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物的快速層析(CH2Cl2中的10％甲醇)得到(51)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δppm.10.04(s，1H)，8.95(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7.0Hz)，7.93(d，2H，J＝7.0Hz)，5.1(s，1H)，3.60(m，2H)，1.60(m，6H) 步驟24-(3-氧代-3-苯基-1-羥丙基)-N-(O-四氫吡喃基)-苯甲酰胺(52) 將n-BuLi(1.4M/己烷，1.6mL，2.2mmol)加至二異丙胺(337μL，2.4mmol)在無水THF(15mL)中的0℃溶液中。在0℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。加入苯乙酮，然后在-78℃攪拌30分鐘。通過套管導(dǎo)入醛9(50mg，2.0mmol)在無水THF(10mL)中的-78℃溶液中。在-78℃攪拌3小時，然后加入NH4Cl。升至室溫，用EtOAc萃取，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。通過HPLC CH3CN∶H2O∶TFA 0.1％；10-95％純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物52。
步驟3N-羥基-4-(3-氧代-3-苯基-1-羥丙基)-苯甲酰胺(53) 按照與實施例21步驟3所述相同的步驟，但是以化合物52取代化合物44，獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ3.20(dd，1H，J＝4Hz，J＝16Hz)，3.42(dd，1H＝16Hz，8Hz)，5.20(m，1H)，7.44-8.18(m，9H)，11.15(br.s，1H)，11.32(br.s，1H)。
實施例24 N-羥基-4-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(56)
步驟14-(3-苯基丙烯基)-苯甲酸/4-(3-苯基-2-丙烯基)-苯甲酸(54) 將烯丙基苯(255μμL，1.9mmol)、4-溴苯甲酸(523mg，2.6mmol)、Et3N(0.91mL，6.5mmol)、乙酸鈀(II)(16mg，0.052mmol)、三苯膦(60mg，0.21mmol)和乙腈(5mL)在圓底燒瓶中在回流下攪拌過夜。加入HCl1N，用EtOAc萃取，在無水MgSO4上干燥有機層，過濾，真空下蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法利用10％MeOH/CH2Cl2純化產(chǎn)生90mg(14％)兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物54。然后將混合物進行氫化，無需進一步表征。
步驟24-(3-苯基丙基)-苯甲酸(55) 將區(qū)域異構(gòu)烯烴54(100mg，0.42mmol)和C(10mg)上Pd 10％在甲醇(4mL)中的混合物在H2氣氛(14psi)下劇烈攪拌。于室溫攪拌混合物2小時，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生油狀物55。殘余物快速層析產(chǎn)生55(88mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δppm 8.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(m，7H)，2.73(m，4H)，2.00(m，2H)。
步驟3N-羥基-4-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(56) 按照與實施例21步驟2-3所述相同的步驟，但是以化合物55代替化合物43，獲得標(biāo)題化合物，為米色固體。(24mg，26％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)7.63(d，2H，J＝8.0Hz)；7.38-7.05(m，7H)，2.63(m，4H)，1.91(m，2H)。
實施例25 N-羥基-4-(4-苯基丁基)-苯甲酰胺(61)
步驟14-(1-丁烯基-4-苯基)-苯甲酸/4-(2-丁烯基-4-苯基)-苯甲酸(57/58) 在氮氣氛下，在25mL圓底燒瓶中混合下述物質(zhì)N，N-二甲基甲酰胺(7mL，0.5M solution)中的4-苯基-1-丁烯(568μL，3.8mmol)、4-溴苯甲酸(634mg，3.2mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(87mg，0.1mmol)、三鄰甲苯基膦(58mg，0.2mmol)、三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。于100℃攪拌混合物22小時。然后，將得到的懸浮液冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸乙酯漂洗。濾液用1N HCl酸化，分離相，并且水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。得到的固體用己烷∶二氯甲烷(9∶1)研磨，產(chǎn)生367mg(46％)米色固體57/58。
1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ(ppm)2.50-2.60(m，2H)，2.80(t，2H，J＝9.0Hz)，6.40-6.50(m，2H)，7.12-7.35(m，5H)，7.41(d，2H，J＝9.0Hz)，7.92(d，2H，J＝9.0Hz)。
步驟24-(4-苯基丁基)-苯甲酸(59) 按照實施例24步驟2所述的步驟，但是以化合物57/58代替化合物54，獲得92％收率的標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.60-1.75(m，4H)，2.65(t，2H，J＝9.0Hz)，2.72(t，2H，J＝9.0Hz)，7.12-7.30(m，5H)，7.33(d，2H，J＝9.0Hz)，7.96(d，2H，J＝9.0Hz)。
步驟34-(4-苯基丁基)-N-(O-四氫吡喃基)-苯甲酰胺(60) 于室溫，在氮氣氛下，在25mL圓底燒瓶中，向5mL N，N-二甲基甲酰胺(0.3M溶液)中的4-(4-苯基丁基)苯甲酸59(341mg，1.3mmol)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(308mg，1.6mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(272mg，2.0mmol)。攪拌混合物30分鐘，然后加入2-(四氫吡喃基)羥胺(235mg，2.0mmol)并攪拌混合物4天。真空下去除N，N-二甲基甲酰胺，將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生95％收率的粗制標(biāo)題化合物60。
1H NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.50-1.75(m，10H)，2.65(t，2H，J＝9.0Hz)，2.72(t，2H，J＝9.0Hz)，3.51(d，1H，J＝15Hz)，4.05(t，1H，J＝15Hz)，5.05(s，1H)，7.10-7.35(m，7H)，7.75(d，2H，J＝9.0Hz)，10.60(s，1H)。
步驟4N-羥基-4-(4-苯基丁基)-苯甲酰胺(61) 在氮氣氛下，向25mL圓底燒瓶中的粗制油狀物加入5mL甲醇(0.3M溶液)和樟腦磺酸(333mg，1.4mmol)。于室溫攪拌混合物2小時。真空下無需加熱去除甲醇，并且得到的油狀物通過快速層析用甲醇和二氯甲烷(1∶19)洗脫進行純化。固體與己烷∶二氯甲烷(9∶1)，產(chǎn)生212mg(59％)米色固體61。
1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ1.66(m，4H)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，2.70(t，2H，J＝7.1Hz)，7.15-7.31(m，7H)，7.75(d，2H，J＝7.8Hz)，8.18(寬s，1H)，10.68(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ31.6(t)，31.8(t)，36.1(t)，36.2(t)，2X 126.4(d)，127.8(d)，2X 129.1(d)，2X 129.2(d)，2X 129.3(d)，130.6(s)，143.3(s)，147.3(s)，165.9(s)。
實施例26 N-羥基-3-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(64) 步驟13-(3-苯基丙烯基)-苯甲酸(62) 按照與實施例24步驟1所述相同的步驟，但是以化合物3-溴苯甲酸代替4-溴苯甲酸，獲得為烯烴混合物的標(biāo)題化合物。該混合物被送至下一步而無需純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)；3.6(dd，2H，CH2)；6.4(dd，2H，烯氫)；7.0-7.5(m，8H，CHAr)；8.0(s，1H，CHAr)。
步驟23-(3-苯基丙基)-苯甲酸(63) 按照與實施例24步驟2所述相同的步驟，但是以化合物62代替化合物54，以52％收率獲得標(biāo)題化合物，并且其被送至下一步而無需進一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)；2.0(m，2H，CH2)；2.7(m，4H，2CH2)；7.0-7.4(m，8H，CHAr)；8.0(s，1H，CHAr)。
步驟3N-羥基-3-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(64) 按照實施例25步驟3-4所述的步驟，但是以化合物63代替化合物59，獲得標(biāo)題化合物。通過快速層析利用CH2Cl2∶MeOH(9.5∶0.5)純化產(chǎn)生20％收率的化合物64。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ1.8(m，2H，CH2)；2.8(m，4H，CH2)；7.0-7.4(m，7H，CHAr)；7.6(s，CHAr)；9.0(s，NH)；11.2(s，OH)。
實施例27 N-羥基-3-(2-苯基乙基)-苯甲酰胺(68)
步驟13-(2-苯基乙烯基)-苯甲酸(65/66) 在0℃將雙(三甲基甲硅烷基)胺鋰(3.3mL，3.3mmol)在THF中的1.0M溶液加至芐基三苯基溴化膦(1.44g，3.6mmol)的THF(35mL)攪拌懸浮液。將得到的橙色溶液通過套管加入3-羧基苯甲醛(500mg，3.3mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)胺鋰(3.3mL，3.3mmol)在THF(10mL)的混合物中。于室溫攪拌混合物過夜。加入1N HCl溶液(75mL)和乙酸乙酯(75mL)，分離的水層用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，干燥(無水MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過HPLC(10∶95CH3CN∶H2O，TFA 0.1％)純化，得到130mg標(biāo)題化合物(17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)(1∶1)E∶Z混合物8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90-7.10(m，16H)，6.70(d，1H，J＝15.0Hz)，6.62(d，1H，J＝15.0Hz)。
步驟23-(2-苯基乙基)-苯甲酸(67) 按照與實施例24步驟2所述相同的步驟，但是以化合物65/66代替化合物54，定量獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.98(m，4H)；7.30(m，7H)；7.99(m，2H)。
步驟3N-羥基-3-(2-苯基乙基)-苯甲酰胺(68) 按照與實施例25步驟3和4所述相同的步驟，但是以化合物67代替化合物59，以22％收率獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.82(s，4H)；7.03-7.08(m，8H)；7.62(s，1H)；8.98(br.s，1H)；11.15(br.s，1H)。
實施例28 N-羥基-4-(2-苯硫基)-乙基苯基酰胺(70)
步驟14-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸(69) 按照已公布的方法(Gareau等，Tet.Lett.，1994，1837)，在氮氣氛下，在含有10mL苯(0.7M)中的4-乙烯基苯甲酸(1.0g，6.75mmol)的50mL圓底燒瓶中，加入苯硫醇(797μL，7.76毫摩爾)之后加入VAZOTM(Aldrich Chemical Company，495mg，2.02毫摩爾)?；亓飨聰嚢杌旌衔?2小時。于室溫冷卻得到的溶液，并在真空中蒸發(fā)溶劑。固體通過利用己烷和二氯甲烷研磨進行純化。得到1.94g(85％)白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(t，2H，J＝8.4Hz)，3.28(dd，2H，J＝7.2，7.8Hz)，7.21(tt，1H，J＝1.2，7.2Hz)，7.34(t，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.43(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8.1Hz)。
步驟2N-羥基-4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酰胺(70) 于室溫，在氮氣氛下，在含有12mL N，N-二甲基甲酰胺(0.2M)中的4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸(600mg，2.32毫摩爾)的50mL圓底燒瓶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(579mg，3.02毫摩爾)和1-羥基苯并三唑水合物(377mg，2.79毫摩爾)。攪拌混合物30分鐘，然后加入鹽酸羥胺(242mg，3.48毫摩爾)和三乙胺(971μL，6.97毫摩爾)，并在50℃攪拌混合物12小時。真空下去除N，N-二甲基甲酰胺，并將得到的油狀物溶于乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。粗固體通過利用己烷和二氯甲烷研磨進行純化，得到450mg(71％)米色固體。
RP-HPLC(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O，在42分鐘內(nèi)，利用0.1％TFA)；純度95.8％(220nm)，93.2％(254nm)。
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，3.26(dd，2H，J＝6.6，8.4Hz)，7.21(tt，1H，J＝1.5，6.9Hz)，7.31-7.42(m，6H)，7.77(d，2H，J＝9.3Hz)，8.08(寬s，1H)，10.69(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ34.8(t)，35.9(t)，126.7(d)，127.9(d)，2X 129.6(d)，2X 129.7(d)，2X 129.9(d)，131.3(s)，137.3(s)，145.0(s)。
元素分析；C15H15O2NS x 0.1 H2O的計算值％C＝75.31，％H＝7.14，％N＝5.17。實驗值％C＝75.2±0.1，％H＝7.41±0.07，％N＝5.17±0.01。
N-羥基-4-(2-苯磺?；?-乙基苯基酰胺(73) 步驟14-(2-苯磺?；?-乙基苯甲酸(72) 在0℃，在氮氣氛下，在含有20mL二氯甲烷(0.1M)中的4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸(69)(600mg，2.32毫摩爾)的100mL圓底燒瓶中，滴加3-氯過苯甲酸(Aldrich Chemical Co.，57-86％純固體，2g，6.97毫摩爾)，如通過Nicolaou等，J.Am.Chem.Soc.，1148897(1992)所述。使混合物達到室溫并攪拌1小時。加入二甲硫(5mL)，將混合物在二氯甲烷中稀釋并用水洗滌3次。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到3g白色固體。將此3-氯苯甲酸和期望的4-(2-苯磺?；?-乙基苯甲酸的混合物置于25mL埃倫邁爾燒瓶中，溶于30mL二氯甲烷，并用過量的新制備的重氮甲烷的乙醚溶液(0.35M)處理。鼓入氮氣以去除過量的重氮甲烷，并在真空下蒸發(fā)溶劑。得到的固體通過快速層析純化，利用20％乙酸乙酯80％己烷進行洗脫，得到341.6mg(48％)相應(yīng)的酯。該酯的皂化利用與實施例1步驟2所述相同的步驟進行，得到312.4mg(96％)4-(2-苯磺?；?-乙基苯甲酸(72)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06-3.11(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(tt，2H，J＝1.5，7.2Hz)，7.76(tt，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.97(dd，2H，J＝1.8，6.9Hz)。
步驟2N-羥基-4-(2-苯磺?；?-乙基苯甲酰胺(73) 按照針對N-羥基-4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酰胺所述的步驟，但是以4-(2-苯磺?；?-乙基苯甲酸代替4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸，獲得標(biāo)題化合物，為米色固體。
RP-HPLC(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O，在42分鐘內(nèi)，利用0.1％TFA)；純度98.8％(220nm)，97.6％(254nm). 1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，3.26(dd，2H，J＝6.6，8.4Hz)，7.21(tt，1H，J＝1.5，6.9Hz)，7.31-7.42(m，6H)，7.77(d，2H，J＝9.3Hz)，8.08(寬s，1H)，10.69(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ25.2(t)，34.3(t)，55.6(t)，128.0(d)，2X 128.8(d)，129.4(d)，2X 130.2(d)，131.1(s)，134.5(d)，140.7(s)，145.5(s)，165.8(s)。
N-羥基-4-(2-苯亞砜)-乙基苯基酰胺(71) 按照通過Van Der Borght等，J.Org.Chem.，65288(2000)所述的步驟，在氮氣氛下，在10mL圓底燒瓶中——其含有在2mL甲醇(0.1M)中的N-羥基-4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酰胺(70)(50mg，0.18mmol)，加入二氧化碲(3mg，0.018mmol)，之后加入35％的過氧化氫水溶液(32μL，0.36mmol)。攪拌混合物五天，然后加入鹽水。水層用乙酸乙酯萃取3次，并且合并的有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥、過濾，并在真空下蒸發(fā)溶劑。得到的固體(43.3mg)通過利用乙腈研磨進行純化，得到10mg(20％)米色固體。
RP-HPLC(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O在42分鐘內(nèi)，利用0.1％TFA)；純度98.8％(220nm)，97.9％(254nm)。
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ2.76-2.91(m，1H)，3.00-3.29(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.62(m，3H)，7.70(dd，2H，J＝1.5，8.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，8.08(寬s，1H)，10.70(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ28.3(t)，57.8(t)，2 X 124.8(d)，128.0(d)，2 X 129.6(d)，2 X 130.0(d)，131.5(d)，144.1(s)，145.7(s)。
實施例29 N-羥基-3-[4-(3-苯基丙基)-苯基]-丙酰胺(77)
步驟13-(4-溴苯基)-丙酸(74) 在氮氣氛下，在250mL圓底燒瓶中——其含有在45mL N，N-二甲基甲酰胺(0.5M)中的4-溴肉桂酸(5.0g，22毫摩爾)，加入苯磺酰肼(7.6g，44毫摩爾)。回流下攪拌混合物12小時。在室溫冷卻溶液，加入飽和氯化銨水溶液，并且水層用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下濃縮。得到的固體通過快速層析純化，利用5％甲醇95％二氯甲烷洗脫，得到3.66g(73％)米色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，2.91(d，2H，J＝7.5Hz)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)。
步驟2N-羥基-3-(4-溴苯基)-丙酰胺(75) 按照關(guān)于制備70所述的步驟，獲得1.54g(39％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(t，2H，J＝7.8Hz)，2.89(d，2H，J＝7.2Hz)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz)，8.18(寬s，1H)，9.98(寬s，1H)。
步驟3N-羥基-3-[4-(3-苯基-1-丙烯基)-苯基]-丙酰胺和N-羥基-3-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-苯基]-丙酰胺(76) 按照與實施例25步驟1所述步驟類似的步驟，但是以N-羥基-3-(4-溴苯基)-丙酰胺(75)(250mg，1.02mmol)代替4-溴苯甲酸以及以烯丙基苯(163μL，1.2mmol)代替4-苯基-1-丁烯，產(chǎn)生155.4mg(54％)混合的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(m，2H)，2.88(t，2H，J＝8.4Hz)，3.51(t，2H，J＝8.1Hz)，6.32-6.53(m，2H)，7.14-7.44(m，9H)，8.60(寬s，1H)，10.04(寬s，1H)。
步驟4N-羥基-3[4-(3-苯基丙基)-苯基]-丙酰胺(77) 按照與實施例24步驟2所述步驟類似的步驟，但是以N-羥基-3-[4-(3-苯基-1-丙烯基)-苯基]-丙酰胺和N-羥基-3-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-苯基]-丙酰胺(155mg，0.55mmol)的混合物代替烯烴54，獲得155.4mg(99％)標(biāo)題化合物。
RP-HPLC(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O在42分鐘內(nèi)，利用0.1％TFA)；純度99.9％(220nm)(2個峰，但是通過LCMS證明為同一化合物，99.9％(254nm)。1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.91(五重峰，2H，J＝8.1Hz)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.61(q，4H，J＝9.6Hz)，2.87(t，2H，J＝7.2Hz)，7.12-7.29(m，9H)，8.42(寬s，1H)，10.01(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ26.3(t)，28.7(t)，29.8(t)，30.3(t)，30.7(t)，121.1(d)，3X 123.7(d)，3X 123.8(d)，133.9(s)，133.4(s)，137.8(s)，164.9(s)。
元素分析；C18H21O2N x 0.1 H2O的計算值％C＝75.81，％H＝7.49，％N＝4.91。實驗值％C＝75.7±0.3，％H＝7.54±0.02，％N＝4.85+0.03。
實施例30
步驟13-(4-硝基苯基)，2-異丙基丙酸乙酯(78) 在氮氣下向二異丙胺(34.7mmol)的THF(30mL)預(yù)冷溶液中滴加1.0M正丁基鋰溶液(33.3mmol)。得到的淺黃色溶液在-78℃攪拌超過30分鐘，通過套管轉(zhuǎn)移到異戊酸乙酯(34.7mmol)的THF(50mL)預(yù)冷(-78℃)溶液中。將混合物在-78℃攪拌超過1小時，于室溫將4-硝基芐基溴(13.9mmol)的THF(20mL)溶液通過套管逐滴轉(zhuǎn)移到烯醇化物溶液中，其變?yōu)樯罴t色。將混合物攪拌超過15分鐘，反應(yīng)用飽和氯化銨(NH4Cl)水溶液猝滅。使混合物在1小時內(nèi)升至室溫并且其在升溫后變?yōu)樽厣?。將其倒入大量的飽和NH4Cl溶液中，并分離層。水層用乙醚萃取兩次，合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過快速層析在硅膠上進行純化，用乙酸乙酯和己烷(10∶90)作為洗脫劑，產(chǎn)生73％純標(biāo)題化合物78，為淺黃色油狀物。
步驟23-(4-氨基苯基)，2-異丙基丙酸乙酯(79) 向1(1.88mmol)在甲醇(10mL)中的氫沖洗(真空/H2，3次)溶液加入在碳上的10％鈀(0.018mmol)——其先前在單獨的燒瓶中用甲醇猝滅。將所產(chǎn)生的黑色不均勻混合物在室溫于氫氣氛(1atm)下攪拌超過20小時。通過真空將氫氣抽空并用空氣置換。然后，將混合物經(jīng)過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，同時確保該墊從不變干。將濾液濃縮成紅色油狀物。殘余物通過快速層析在硅膠上純化，利用乙酸乙酯和己烷(30∶70)作為洗脫劑，產(chǎn)生73％的純標(biāo)題化合物79，為淺紅色油狀物。
步驟3-5(81) 按照在實施例1步驟1中所述的步驟，在三乙胺存在下使化合物79與苯磺酰氯偶聯(lián)，得到磺酰胺80。然后，如在實施例28中所述完成酯水解以及與羥胺的偶聯(lián)，得到異羥肟酸81。
1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)9.76(bs，1H)，8.83(bs，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59-7.49(m，3H)，7.04(s，4H)，2.83-2.73(m，3H)，1.83(sext，J＝6.9Hz，1H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)。
HRMS344.1195(M+-H2O)(計算值)；344.1200±0.0010(實驗值)。
實施例31
化合物82以良好的收率從商業(yè)可得的溴氨基吡啶經(jīng)過與丙烯酸叔丁酯的鈀催化偶聯(lián)獲得。用4-苯基苯磺酰氯處理82得到磺酰胺84和二-磺酰胺83的混合物，其在色譜分離然后堿式甲醇分解之后被轉(zhuǎn)化為84。叔丁酯的酸性裂解通過用甲酸水溶液和叔丁基氧離子清除劑處理84來實現(xiàn)，以得到定量收率的丙烯酸85。最后85與鄰苯二胺在苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)存在下偶聯(lián)，得到N-酰苯胺86。
86的數(shù)據(jù) 1H NMR(300.07MHz；CD3OD)δ(ppm)8.23(d，J＝1.9，1H)；8.03(bd，J＝8.5；2H)；7.96(dd，J＝1.9，9.1；1H)；7.76(bd，J＝8.5，2H)；7.63(dd，J＝1.4，8.2)；7.53(J＝15.5；1H)，7.48-7.36(m，3H)；7.29(d，J＝9.1，1H)7.18(dd，J＝1.4，8.0，1H)；7.03(dt，J＝1.4，7.8，1H)；6.86(d，J＝1.4，7.9，1H)6.76(d，J＝15.6，1H)6.75-6.69(m，1H)；4.85(bs，4H)。
13C NMR(75.5MHz；CD3OD)δ(ppm)166.4；154.7；146.9；146.2；143.1；141.1；140.6；138.6；137.9；130.1；129.5；128.8；128.5；128.3；126.7；125.6；125.0；122.1；120.8；119.5；118.6；114.9。
MSC26H22O3N4S470.556的計算值；實驗值471.5，[M+H](低分辨率MS)。
通過與上面實施例1-31所述的那些步驟類似的步驟，合成下列化合物
1H NMR(300MHz，CD3OD)d＝7.76-7.74(1H，m)，7.58-7.48(4H，m)，7.22(2H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，t，J＝5.1Hz)，6.41(1H，d寬，J＝14.7Hz)。

1H NMR(300MHz，CD3OD)d＝7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56-7.46(5H，m)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz). 分析C15H13N2O4SCl X 0.1 H2O，X 0.3 TFA實驗值C＝48.26％，H＝3.58％，N＝6.97％，S＝7.86％。計算值C＝48.19％，H＝3.50％，N＝7.20％，S＝8.25％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)d＝10.85(1H，s br)，10.70(1H，s br)，8.99(1H，s)，8.37(2H，d，J＝9Hz)，8.01(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝15.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析C15H13N3O6S X 0.4 H2O，X 0.3 TFA實驗值C＝46.39％，H＝3.49％，N＝10.44％，S＝7.92％。計算值C＝46.29％，H＝3.51％，N＝10.38％，S＝7.92％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)d＝10.70(1H，s br)，10.33(1H，s br)，8.99(1H，s br)，7.44-7.26(5H，m)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，6.30(1H，d，J＝16.2Hz)，3.78(3H，s)，3.75(3H，s)。
分析C17H18N2O6S X 0.2 H2O實驗值C＝53.56％，H＝5.03％，N＝7.71％，S＝8.01％。計算值C＝53.45％，H＝4.86％，N＝7.33％，S＝8.39％。

1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.78(d，J＝7.1Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(s，1H)，2.00(d，J＝1.4Hz，3H)。
13C NMR(CD3OD)δ(ppm)135.2，132.9，128.1，127.7，125.5，124.6，124.1，122.3，116.8，115.6，8.4。

1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)9.86(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.83(bs，1H)，7.76(d，J＝6.7Hz，1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.10-7.03(m，4H)，2.87-2.79(m，3H)，2.56-2.39(m，2H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)。
HRMS334.0987(計算值)；334.0991±0.0010(實驗值)
1H NMR(300MHz，DMSO d6)d＝10.94(1H，s寬)，10.65(1H，s寬)，8.95(1H，s寬)，8.73-8.71(1H，m)，8.24-8.21(2H，m)，8.05(1H，m)，7.74-7.63(3H，m)，7.33-7.23(2H，m)，7.06-7.04(2H，m)，6.24(1H，d，J＝15.3)。
分析C19H16N2O4S X 0.5 H2O實驗值C＝60.31％，H＝4.58％，N＝7.43％。計算值C＝60.46％，H＝4.54％，N＝7.42％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.65(2H，s寬)，8.48(1H，s)，8.15-8.08(2H，m)，8.00(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝9Hz)，7.70-7.62(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.26(1H，d，J＝15.6Hz)。
分析C19H16N2O4S X 0.2 H2O，X 0.5 TFA實驗值C＝56.01％，H＝3.94％，N＝6.60％，S＝7.41％。計算值C＝55.99％，H＝3.97％，N＝6.53％，S＝7.47％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.91(1H，s)，10.69(1H，s br)，8.06-7.98(3H，m)，7.57-7.46(4H，m)，7.34(1H，d，J＝15.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，6.33(1H，d，J＝15.9Hz)。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝8.69-8.8(1H，m)，8.02-8.01(2H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.52-7.43(3H，m)，7.25(2H，d，J＝7.5Hz)，6.37(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析C14H13N3O4S X 0.9 TFA實驗值C＝45.36％，H＝3.51％，N＝9.77％，S＝7.09％。計算值C＝44.97％，H＝3.32％，N＝9.96％，S＝7.60％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.91(1H，s)，10.62(1H，s br)，8.45(1H，8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.65-7.59(2H，m)，7.37-7.34(2H，m)，7.29-7.23(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz)2.80(6H，s)。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.82(1H，s br)，9.95(1H，s br)，9.12(1H，s br)，7.70(4H，s)，7.46(1H，d，J＝15.9Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，6.68(1H，s)，6.56-6.51(2H，m)，3.65(3H，s)，3.62(3H，s)。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.63(1H，s)，10.36(1H，s br)，9.13-9.12(1H，m)，8.93(1H，s br)，8.51(1H，d，J＝8.1Hz)，8.40(1H，d，J＝7.2Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.70(2H，m)，7.30-720(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)6.21(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析C18H15N3O4S X 1.1 H2O實驗值C＝55.72％，H＝4.45％，N＝10.64％，S＝6.93％。計算值C＝55.55％，H＝4.45％，N＝10.80％，S＝8.24％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.72(1H，s br)，10.07(1H，s)，7.53-7.51(2H，m)，7.43-7.34(4H，m)，7.26-7.19(4H，m)，6.38(1H，d，J＝15.6Hz)，4.51(2H，s)。
分析C16H16N2O4S X 0.4 TFA實驗值C＝53.60％，H＝4.46％，N＝7.36％，S＝7.81％。計算值C＝53.38％，H＝4.37％，N＝7.41％，O＝20.32％，S＝8.48％，F(xiàn)＝6.03％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.63(1H，s br)，10.56(1H，s)，8.67(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6.9Hz)，7.89-7.85(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，t，J＝7.2Hz)，7.47-7.38(3H，m)，7.27(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz)。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.72(2H，s)，8.98(1H，s br)，7.97(4H，s)，7.55(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝15.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，6.32(1H，d，J＝15.9Hz)。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.75(2H，m)，7.65-7.64(1H，m)，7.53-7.45(4H，m)，7.35(1H，d，J＝16.2Hz)，7.29(1H，d，J＝3.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，t，J＝3.6Hz)，6.34(1H，d，J＝15.6Hz)。
分析C17H14N2O4S3X 0.1 H2O，X 1.0 TFA實驗值C＝43.83％，H＝3.26％，N＝5.73％，S＝18.15％。計算值C＝43.69％，H＝2.93％，N＝5.36％，S＝18.42％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.72(1H，s)，8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.80-8.78(1H，m)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63-7.59(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，6.32(1H，d，J＝15.9Hz)。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.54(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，1.25(9H，s)。
分析C19H22N2O4S X 0.3 H2O，0.6TFA實驗值C＝54.17％，H＝5.25％，N＝6.32％，S＝6.85％。計算值C＝54.12％，H＝5.22％，N＝6.25％，S＝7.15％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝11.02(1H，s)，10.70(1H，s)，8.99(1H，s br)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.76-7.67(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.31(1H，d，J＝16.2Hz)。
分析C15H12N2O4SCl2X 0.3 H2O實驗值C＝45.96％，H＝3.11％，N＝7.21％，S＝8.06％。計算值C＝45.89％，H＝3.23％，N＝7.13％，S＝8.17％。

1H NMR(300MHz，丙酮d6)δ＝8.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(2H，d，J＝7.2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75-7.59(4H，m)，7.53-7.41(4H，m)，7.23-7.07(4H，m)，6.89-6.86(2H，m)，6.75(1H，d，J＝15.3Hz)。
分析C25H21N3O3S X 0.4 H2O，0.6TFA實驗值C＝60.68％，H＝4.36％，N＝8.11％，S＝6.15％。計算值C＝60.62％，H＝4.35％，N＝8.09％，S＝6.18％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.7(1H，s br)，10.45(1H，s br)，8.96(1H，s br)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.29(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.29(1H，d，J＝16.2Hz)，2.30(3H，s)。
分析C16H16N2O4S X 1.6 H2O，X 1.6TFA實驗值C＝42.26％，H＝3.62％，N＝5.45％，S＝6.09％。計算值C＝42.42％，H＝3.86％，N＝5.15％，S＝5.9％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.71(1H，s)，10.67(1H，s)，9.00(1H，s br)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4Hz和2.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，6.33(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析C15H12N2O4SCl2X 0.3H2O，X 0.3 AcOEt實驗值C＝46.30％，H＝3.27％，N＝6.56％，S＝7.57％。計算值C＝46.43％，H＝3.61％，N＝6.68％，S＝7.65％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝1.65(1H，s br)，10.45(1H，s br)，8.96(1H，s br)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，4.24-4.16(2H，m)，2.93-2.84(1H，m)，1.18-1.14(18H，m)。
分析C24H32N2O4S X 1.10 H2O實驗值C＝62.14％，H＝7.17％，N＝6.20％，S＝6.71％。計算值C＝62.07％，H＝7.42％，N＝6.03％，S＝6.9％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝11.18(1H，s br)，10.69(2H，m)，7.83-7.82(1H，m)，7.68(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝15.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析C15H12N2O5SCl2X 0.2 H2O，X 0.2 TFA實驗值C＝43.14％，H＝3.04％，N＝6.54％，S＝7.19％。計算值C＝43.05％，H＝2.96％，N＝6.52％，S＝7.46％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.70(1H，s)，10.65(1H，s)，9.01(1H，s br)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，6.31(1H，J＝15.6Hz)。
分析C16H13N2O5SF3 X 0.2 TFA實驗值C＝46.43％，H＝3.33％，N＝6.22％，S＝7.25％。計算值C＝46.33％，H＝3.13％，N＝6.59％，S＝7.54％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.66(1H，s br)，10.37(1H，s br)，8.56(1H，s br)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝16.2Hz)，7.10-7.03(4H，m)，6.27(1H，d，J＝15.9Hz)，3.77(3H，s)。
分析C16H16N2O5S X 0.7 H2O實驗值C＝53.32％，H＝5.05％，N＝7.98％，S＝7.78％。計算值C＝53.24％，H＝4.86％，N＝7.76％，S＝8.88％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.70(1H，s)，10.66(1H，s)，8.99(1H，s)，8.06-7.98(3H，m)，7.84-7.79(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，6.32(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析C16H13F3N2O4S實驗值C＝49.64％，H＝3.30％，N＝7.18％。計算值C＝49.74％，H＝3.39％，N＝7.25％。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.69(1H，s，br)，10.47(1H，s，br)，8.98(1H，s，br)，7.62(1H，s)，7.58-7.56(1H，m)，7.44-7.41(4H，m)，7.32(1H，d，J＝16.2Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，6.30(1H，d，J＝15.6Hz)，2.34(3H，s). 分析C16H16N2O4S X 0.3 TFA實驗值C＝54.64％，H＝4.75％，N＝7.92％。計算值C＝54.66％，H＝4.59％，N＝7.82％
1H NMR(300MHz，MeOD d4)7.62-6.61(m，13H)；3.81(寬s，3H，OCH3)，3.80(寬s，3H，OCH3)，3.26(寬s，4H，NH)。
13C NMR(75MHz，MeOD d4)167.0(C＝O)；154.4；150.5；143.1；141.9；141.0；132.5；132.3；129.9；128.2；126.7；125.2；122.4；121.8；120.8；119.6；118.7；111.9；110.9；56.6(2C，OCH3)。
燃燒分析計算值60.91％C，5.11％H，9.27％N，7.07％S。
實驗值60.40％C，5.21％H，9.16％N，6.47％S。
HRMS計算值453.1358；實驗值453.1351。

1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)9.25(bs，1H)，8.77(bs，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61-7.51(m，5H)，7.36-7.28(m，3H)，6.99-6.93(m，1H)，6.86-6.82(m，2H)，6.68-6.62(m，1H)，4.63(bs，2H)。
HRMS449.1773(計算值)449.1767±0.0013(實驗值)
1H NMR(300MHz，MeOD d4)8.00-6.56(m，13H)；3.77(寬s，3H，OCH3)，3.74(寬s，3H，OCH3)，3.33(寬s，2H，NH)，3.00(寬s，1H，NH)，2.88(寬s，1H，NH)。
13C NMR(75MHz，MeOD d4)166.2(C＝O)；150.7；148.5；143.2；141.7；140.6；140.5；131.9；129.2；128.9；128.4；126.7；124.9；119.5；118.6；116.4；113.2；108.9；56.6(OCH3)；56.4(OCH3)。
MS計算值453.1358實驗值453.1351
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝15.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.03(t，J＝7.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，2.37(s，3H)。
HRMS407.1304(計算值)407.1293±0.0012(實驗值)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，OH)；9(s，NH)；7.1-7.8(m，14H，CH Ar)；6.2(d，1H，J＝15Hz)
1H NMR(300MHz，MeODd4)7.31-6.62(m，11H)；3.72(寬s，3H)；3.70(寬s，3H)；2.91(t，2H；J＝7.1Hz)；2.65(寬t，2H，J＝7.4Hz)。
13C NMR(75MHz，MeODd4)173.9；154.0；150.3；143.4；138.6；137.4；132.6；130.2；128.4；127.4；124.6；123.1；122.3；119.3；118.1；111.7；110.9；56.5(2C)；38.8；32.2。
HRMS計算值455.1515實驗值455.1521。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)7.77(d，2H，J＝8.8Hz)；7.51(d，2H，J＝8.5Hz)；7.34(d，2H，J＝8.8Hz)；7.18(d，2H，J＝8.5Hz)；7.11(d，2H，8.8Hz)；6.94(t，1H，J＝7.4Hz)；6.77(寬d，2H，J＝7.9Hz)；6.6(t，1H，J＝7.4Hz)，4.95(寬s，1H)，3.83(s，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO d6)162.5；141.5；139.2；138.8；130.9；130.2；128.9；128.6；125.7；124.7；119.4；116.2；115.9；114.5；55.6。
HRMS計算值423.1253實驗值423.1235。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.1-7.8(m，14H，CH Ar)；6.8-6.9(m，4H，CH Ar)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。
實施例32
通過4-碘苯胺與苯磺酰氯縮合制備磺酰胺124。化合物125通過124與炔丙醇在堿性溶劑中進行的Pd-Cu催化的偶聯(lián)反應(yīng)被定量供應(yīng)。伯醇125以兩步被氧化成相應(yīng)的羧酸127，包括戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)氧化，得到醛126，之后在氯清除劑存在下在緩沖水介質(zhì)中用亞氯酸鈉處理。通過在N-羥基苯并三唑存在下，在堿性非質(zhì)子介質(zhì)中，用鹽酸羥胺和偶聯(lián)試劑EDC處理，酸127被衍生為異羥肟酸128。化合物129通過酸130與鄰苯二胺偶聯(lián)制備，如在施例31中關(guān)于化合物86所述。
128的數(shù)據(jù) 1H NMR(300.07MHz；丙酮-d6)δ(ppm)9.4(bs，2H)；7.93(dd，J＝1.9，6.6；2H)；7.82(dd，J＝1.9，6.6；2H)；7.68(dd，J＝1.4，8.2；2H)；7.48-741(m，5H)；7.35-7.32(m，2H)；2.90(bs，1H)。
13C NMR(75.5MHz；丙酮-d6)δ(ppm)153.5；147.2；141.3；140.3；139.5；134.6；130.1；129.5；128.8；128.6；128.3；120.8；116.5；87.7；81.0。
MSC21H16O4N2S的計算值392.438；實驗值[M+H]393.4(低分辨率MS)。
129的數(shù)據(jù) 1H NMR(300.07MHz；丙酮-d6)

(ppm)9.43(bs，1H)；8.02(d，J＝8.5Hz；2H)；7.93(d，J＝8.5Hz；2H)；7.90(d，J＝8.5Hz；2H)；7.65(d，J＝8.5Hz；2H)；7.47-7.34(m，7H)；7.21-7.17(m，2H)；2.80(bs，3H)。
13C NMR(75.5MHz；丙酮-d6)δ(ppm)167.2；158.6；146.3；141.3；140.9；139.8；139.5；134.2；131.0；129.9；129.8；129.3；128.7；128.6；128.4；128.0；126.8；125.1；122.7；122.6；120.1。
MSC27H21O3N3S的計算值467.552；實驗值[M+H]468.5(低分辨率MS)。
實施例33
芐醇130通過2-呋喃鋰(2-lithiofuran)與氧化苯乙烯加成以53％的收率制備。在用叔丁基二甲基氯硅烷對得到的羥基進行保護之后，將化合物131的鋰化種類用DMF處理，得到甲酰基衍生物132。通過用三甲基膦?；宜狨?trimethyl-phosphono-acetate)的烯醇化鈉處理132完成霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯(Wadsworth-Horner-Emmons)烯化作用，得到關(guān)鍵的中間體133，最后三步的總收率為90％。甲酯與LiOH的皂化產(chǎn)生酸134，通過利用HOBt/EDC的常規(guī)活化之后與羥基胺反應(yīng)其進而轉(zhuǎn)化為其異羥肟酸形式135。甲硅烷基化醚進行氟化物促進的裂解以67％收率產(chǎn)生醇136。
136的數(shù)據(jù) 1H NMR(300.07MHz；丙酮-d6)δ(ppm)9.35(bs，1H)；7.40-7.15(m；6H)，；6.56(d，J＝2.9Hz，1H)；6.24(d，J＝15.3Hz，1H)；4.96(t，J＝6.2Hz，1H)；3.00(d，J＝6.2Hz，2H)。
13C NMR(75.5MHz；CD3OD)δ(ppm)166.6；156.6；151.3；145.2；129.3；128.5；126.9；116.2；114.5；111.0；73.6；39.1。
實施例34
不飽和酮酸138在三個連續(xù)步驟之后以73％的收率從酯133得到，所述三個連續(xù)步驟包括皂化(LiOH/H2O/MeOH/THF)、脫甲硅基作用(TBAF/THF)以及利用戴斯-馬丁氧化劑進行的芐醇137氧化。N-酰苯胺139通過BOP-介導(dǎo)的化合物138與鄰苯二胺的縮合以83％的收率得到。
133中的丙烯酸酯部分的區(qū)域選擇性氫化通過在NiCl2存在下用NaBH4處理來完成，得到高收率的丙酸酯140。酮酸142然后以31％的收率通過與從133合成138所遵循的相同的步驟從140獲得。利用目前可得的化合物142，N-酰苯胺144如上所述獲得(BOP/鄰苯二胺)。低收率是由于純化過程困難。為避免肟形成，異羥肟酸143以兩步從142以73％的總收率合成，所述兩步包括BOP-介導(dǎo)的與N，O-雙三甲基甲硅烷基羥基胺(N，O-bistrimethylsilylhydroxylamine)的偶聯(lián)，之后是甲硅烷基化基團在酸性條件(檸檬酸/MeOH)下裂解。
139的數(shù)據(jù) 1H NMR(300.07MHz；CDCl3)δ(ppm)8.02-7.42(系列多重峰，7H)；7.34(bs，1H)；7.06(m，1H)；6.80(d，J＝7.8；1H)；6.79(d，J＝8.1；1H)；6.54(d，J＝3.0Hz，1H)；6.38(m，1H)；6.34(d，J＝3.0Hz，1H)；4.37(s，2H)；3.90(bs，2H)。
13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ(ppm)194.5；164.4；150.9；150.8；150.5；140.5；135.9；133.7；128.7；128.5；126.9；125.0；124.4；119.4；118.0；117.5；115.7；111.3；38.5。
143的數(shù)據(jù) 1H NMR(300.07MHz；CDCl3)δ(ppm)8.99(bs，1H)；8.09-7.42(系列多重峰，5H)；6.09(d，J＝3.0Hz，1H)；6.00(d，J＝3.0Hz，1H)；4.35(s，2H)；2.95(t，J＝6.60Hz，2H)；2.50(t，J＝3.0Hz，1H)。
13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ(ppm)196.2；162.8；153.2；146.8；134.9；133.7；128.7；128.5；109.3；107.1；38.2；31.7；24.2。
144的數(shù)據(jù) 1H NMR(300.07MHz；CDCl3)δ(ppm)7.99-7.42(系列多重峰，5H)；7.36(bs，1H)；7.02(d，J＝7.8，2H)；6.73(d，J＝7.8Hz，2H)；6.13(d，J＝3.0Hz，1H)；6.04(d，J＝3.0Hz，1H)；4.30(s，2H)；3.70(bs，2H)；3.03(t，J＝6.9Hz，2H)；2.69(t，J＝6.9Hz，2H)。
13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ(ppm)195.4；170.7；153.6；147.1；140.9；136.1；133.5；128.7；128.5；127.1；125.7；124.0；119.2；117.8；109.1；107.2；38.4；35.7；24.7。
實施例35 脲化合物的通用合成步驟
向異氰酸酯(1.5mmol)在15mL無水二氯甲烷中的溶液加入4-苯胺基甲基丙烯酸酯(1.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。于室溫攪拌混合物15小時。加入氯化銨溶液之后，從二氯甲烷萃取新混合物。合并有機層，并用氯化銨溶液、水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。粗制物然后在硅膠上使用CH2Cl2∶MeOH(9.5∶0.5)作為洗脫劑進行快速洗脫。
按照所述通用步驟合成下述化合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.5-7.7(m，4H，CH Ar)；7.5(d，2H，J＝6.6Hz)；7.3(d，2H，J＝6.6Hz)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.5-8.2(m，7H，CH Ar)；7.5(d，2H，J＝6.6Hz)；7.3(d，2H，J＝6.6Hz)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.5-7.7(m，3H，CH Ar)；7.5(d，2H，J＝6.6Hz)；7.3(d，2H，J＝6.6Hz)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。
實施例36 通過與上述實施例中所述的那些步驟類似的步驟制備下述其它化合物
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.99(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.21(dd，2H，J＝6.8，7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65(t，2H，J＝7.8Hz)，7.72-7.77(m，3H)，7.90(d，2H，J＝7.2Hz)，10.77(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ25.2(t)，34.3(t)，55.6(t)，128.0(d)，2X 128.8(d)，129.4(d)，2X 130.2(d)，131.1(s)，134.5(d)，140.7(s)，145.5(s)，165.8(s)。

1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.66-1.88(m，4H)，2.71(t，2H，J＝6.3Hz)，4.34(d，1H，J＝303Hz)，4.87(m，1H)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.44-7.48(m，2H)，7.52(dd，1H，J＝1.5，9.4Hz)，7.73(d，2H，J＝7.8Hz)，7.83(s，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.16(寬s，1H)，10.67(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ28.3(t)，36.2(t)，39.8(t)，74.0(d)，125.0(d)，125.3(d)，126.2(d)，126.7(d)，2X 127.8(d)，128.4(d)，128.5(d)，128.6(d)，2X 129.3(d)，130.6(s)，133.7(s)，134.3(s)，144.7(s)，147.4(s)，165.9(s)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，OH)；9(s，NH)；7.6-7.8(m，4H，CH Ar)；7-7.4(m，5H，CH Ar)；2.8(m，4H，CH2)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，1H)；9.0(s，1H)；7.7(m，6H)；7.34(m，5H)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，OH)；9(s，NH)；7.6-7.8(m，4H，CH Ar)；7-6.8(m，4H，CH Ar)；2.9(s，6H，2CH3)；2.8(m，4H，CH2)。

1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.38(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.60-1.72(m，4H)，2.60(t，2H，J＝7.8Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，7.15-7.31(m，7H)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，8.11(寬s，1H)，10.68(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ31.8(t)，32.1(t)，36.2(t)，36.4(t)，126.4(d)，127.8(d)，2X 129.0(d)，2X 129.2(d)，2X 129.3(d)，143.3(s)。

1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.63(m，4H，J＝4.5Hz)，2.37(t，2H，J＝7.8Hz)，2.57-2.66(m，4H)，2.86(t，2H，J＝7.5Hz)，7.10-7.28(m，9H)，8.01(寬s，1H)，9.98(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ31.0(t)，2X 31.9(t)，35.1(t)，35.8(t)，36.2(t)，126.4(d)，2X 129.0(d)，2X 129.1(d)，2X 129.1(d)，129.2(d)，138.8(s)，141.2(s)，143.4(s)，164.1(s)。

1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.83-1.98(m，4H)，2.08-2.14(m，2H)，2.56-2.67(m，6H)，7.12-7.30(m，9H)，9.98(寬s，1H)。

1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.60-1.68(m，4H)，1.87(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，2.03-2.14(m，2H)，2.55-2.67(m，6H)，7.09-7.28(m，9H)。

1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ2.37(t，2H，J＝7.2Hz)，2.78-2.89(m，6H)，7.13-7.29(m，9H)，7.84(寬s，1H)，9.90(寬s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ31.6(t)，35.1(t)，38.2(t)，38.6(t)，2X 126.6(d)，2X 129.1(d)，2X 129.2(d)，2X 129.3(d)，139.4(s)，140.4(s)，142.8(s)，170.1(s)。

1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)δ1.96(五重峰，2H，J＝6.0Hz)，2.69(t，2H，J＝8.0Hz)，3.19(dd，2H，J＝6.0，9.0Hz)，3.38(s，2H)，7.09(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.66(t，2H，J＝8.1Hz)，7.747(t，1H，J＝6.9Hz)，7.90(d，2H，J＝6.6Hz)，10.08(寬s，1H)。
13CNMR(75.46MHz，(CD3)2CO)δ25.5(t)，34.1(t)，39.9(t)，55.7(t)，2X 128.8(d)，130.0(d)，2X 130.2(d)，134.4(s)，139.9(s)，140.7(s)，168.5(s)。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ7.77(寬s，4H)；7.57(d，1H，J＝15.7Hz)；7.35(d，1H，J＝6.9Hz)；7.03-6.94(m，6H)；6.76(d，1H，J＝7.1Hz)；6.59(d，1H，J＝6.9Hz)；4.98(寬s，2H)；2.19(s，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO d6)δ162.9；141.6；139.8；139.0；137.6；134.8；133.6；129.6；128.1；127.3；125.9；125.4；124.7；123.2；120.7；116.2；115.9；20.3。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ7.91-7.81(m，4H)；7.63-7.58(m，5H)；7.48-7.43(m，2H)；7.39-7.33(m，2H)；7.24(d，2H，J＝8.5Hz)；6.97(dd，2H，J＝9.9，7.1Hz)；6.79(d，1H，J＝7.7Hz)6.61(dd，1H，J＝7.7，7.1Hz)；5.01(寬s，2H)。
13C NMR(75MHz，DMSO d6)δ162.9；141.9；141.6；139.8；139.2；137.6；136.9；135.8；128.9；128.3；127.4；127.3；127.2；126.3；126.0；125.5；124.8；123.2；120.4；116.2；115.9。

1H NMR(300MHz，MeODd4)δ7.74-7.54(m，5H)；7.07-6.96(m，4H)；6.55(d，1H，J＝15.7)；2.25(s，3H)。
13C NMR(75MHz，MeODd4)δ163.5；141.6；140.4；139.5；136.1；135.9；130.6；129.0；128.8；123.1；121.7；20.8。

1H NMR(300MHz，MeODd4)δ7.83-7.19(m，14H)；6.56(d，1H，J＝15.7Hz)。
13C NMR(75MHz，MeODd4)δ165.4；141.6；141.4；140.5；139.5；139.0；137.9；129.8；129.2；128.7；128.6；128.2；127.6；122.7；121.7。
實施例37
向根據(jù)上述步驟制備的羧酸163(131mg，0.36mmol)在6mL干DMF的溶液加入Et3N(190μl，1.37mmol)，之后加入固體BOP(259mg；0.59mmol)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，然后加入固體5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(58mg，0.43mmol)。攪拌12小時之后，用甲醇稀釋混合物并在真空下濃縮。用CH2Cl2/MeOH稀釋后，發(fā)生164(150mg，87％)從原油中結(jié)晶。
1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ7.85(寬s，5H)；7.04-6.58(m，4H)；3.69(s，3H)；3.67(s，3H)；3.38(寬s，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO d6)163.3；161.7；158.7；148.7；146.2；142.0；140.7；137.9；130.1；128.7；127.5；121.4；113.7；112.0；106.6；55.5；55.4。
按照該通用步驟，從相應(yīng)的羧酸制備下述噻二唑衍生物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)7.89-7.72(系列多重峰，7H)；7.50-7.05(系列多重峰，6H)；3.32(寬單峰，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)；d(ppm)162.6；162.3；144.5；138.3；138.3；138.2；132.5；130.1；129.7；129.1；128.6；127.6；127.3；127.1；120.9；118.7；116.8。
MSM+H的計算值493.6。M+H的觀察值496.3。

1H NMR(300MHz，DMSO d6)7.87-7.72(m，5H)，7.57-7.53(m，4H)，7.39(dd，2H，J＝6.9，7.7Hz)，7.30(d，1H，J＝7.1Hz)，7.17(d，2H，J＝8.5Hz)，6.85(d，1H，J＝15.9Hz)。
MS計算值495.61；實驗值496.6。
按照類似的步驟，但是以2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑代替5-氨基-1，3，4，-噻二唑-2-硫醇，制備下述化合物
1H NMR(300MHz，DMSO d6)

7.96-7.81(m，5H)；7.71-7.48(m，4H)；7.38(dd，2H，J＝7.1，7.41Hz)；7.28(d，1H，J＝7.1Hz)；7.19(d，2H，J＝8.5Hz)；6.98(d，1H，J＝15.7Hz)。
13C NMR(75MHz，DMSO d6)192.3；163.6；161.6；142.4；140.9；139.2；138.0；136.8；135.9；129.0；128.8；127.4；127.2；126.2；121.2；120.4. MS計算值530.55實驗值531.5。
實施例38
24(來自實施例15)與苯二胺在苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)存在下偶聯(lián)得到N-酰苯胺168。
通過類似的步驟，從32(來自實施例16)制備相應(yīng)的對位取代的化合物。
實施例39
步驟1N-甲基-4-碘苯基苯磺酰胺(169) 向DMF(10mL)中的化合物28(來自實施例18)(500mg，1.39mmol)在室溫加入K2CO3(962mg，6.96mmol)，之后加入甲基碘(395mg，2.78mmol)。于室溫攪拌得到的反應(yīng)混合物16小時。然后去除溶劑并加入水。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮合并的有機相。通過快速層析利用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)進行純化，得到510mg (98％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
按照在實施例18中關(guān)于制備化合物36所述的步驟將化合物169轉(zhuǎn)化為異羥肟酸170。
170的數(shù)據(jù) 1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ＝10.76(1H，s)，9.04(1H，s)，7.73-7.68(1H，m)，7.61-7.51(6H，m)，7.43(1H，d，J＝15.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，6.43(1H，d，J＝16.2Hz)，3.15(3H，s)。
分析C16H16N2O4S X 0.5H2O實驗值C＝56.36％，H＝5.09％，N＝8.69％，S＝8.33％。計算值C＝56.29％，H＝5.02％，N＝8.21％，S＝9.39％。
實施例40N-羥基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(174) 步驟12-(4-碘苯基)乙酸甲酯
將HCl在二氧雜環(huán)己烷(50mL)中的4M溶液加入MeOH(100mL)中的2-(4-碘苯基)乙酸(10g，38.2mmol)，將反應(yīng)攪拌過夜。減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱層析用己烷中的0-30％EtOAc洗脫進行純化，得到10.42g(99％)的2-(4-碘苯基)乙酸甲酯。LRMS276.0(計算值)277.1(實驗值)(MH)+。
步驟22-(4-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯
將CuI(0.06equiv，207mg，1.1mmol)加入Pd(Ph3P)4(0.03equiv，628mg，0.54mmol)和芳族碘化物(1equiv，5g，18mmol)的Et2NH∶DME(30mL；30mL)溶液中，并將反應(yīng)攪拌20分鐘。然后滴加4-苯基-1-丁炔(3equiv，7.1g，54mmol)，并將反應(yīng)攪拌3小時。減壓下濃縮反應(yīng)，然后在EtOAc(50mL)與H2O(50mL)之間分配殘余物。分離有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。化合物通過硅膠快速柱層析純化己烷中的20％-100％EtOAc，得到4.95g(98％)的2-(4-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯。LRMS278.3(計算值)279.2(實驗值)(MH)+。
步驟32-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯
將10％Pd/C(20％w/w，1g)加至乙炔(4.9g，18mmol)的MeOH(30mL)溶液中。反應(yīng)然后用H2清洗并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅石塞利用己烷中的30％EtOAc洗脫進行純化，得到4.99g(99％)的2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯。LRMS282.3(計算值)283.1(實驗值)(MH)+。
步驟4N-羥基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(174)
在23℃將NaOH(6equiv，4.2g，106mmol)加入甲酯(1equiv，4.9g，18mmol)和NH2OH水溶液(50equiv，58g，884mmol)在MeOH(100mL)和THF(100mL)的溶液中。在攪拌反應(yīng)過夜后，將反應(yīng)調(diào)節(jié)至pH＝7。蒸發(fā)溶劑，并通過用己烷和水研磨來純化殘余物，得到4.66g(93％)N-羥基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺174。(dDMSO)δ(ppm)1H10.59(s，1H)，8.77(s，1H)，7.25-7.06(m，9H)，3.19(s，2H)，2.58-2.53(m，4H)，1.54-1.52(m，4H)。LRMS283.1(計算值)282.0(MH)-。
實施例41N-羥基-2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酰胺(179) 步驟12-(4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例40步驟2的操作得到1.17g(79％)的2-(4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基)乙酸甲酯，為深黃色油狀物。(MeOD-d4)δ(ppm)1H7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，3.67(s，3H)，3.65(s，2H)。
步驟22-(4-(3-羥丙基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例40步驟3的操作得到1.18g(99％)的2-(4-(3-羥丙基)苯基)乙酸甲酯，為澄清半透明油狀物。(MeOD-d4)δ(ppm)1H7.15(d，J＝1.6Hz，4H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82(m，2H)。
步驟32-(4-(3-氧代丙基)苯基)乙酸甲酯
將TEMPO(0.02equiv，6mg，0.038mmol)加入2-(4-(3-羥丙基)苯基)乙酸甲酯的CH2Cl2(5mL)溶液中，并冷卻至0℃。然后加入KBr(2.2equiv，1.6mL，2.7M)和KHCO3(5.5equiv，6.6mL，1.6M)溶液，之后滴加10％NaOCl水溶液(1.34equiv，1.9g，2.6mmol)。一旦滴加完成，將反應(yīng)在0℃攪拌另外10分鐘。用飽和硫代硫酸鈉水溶液(3mL)猝滅反應(yīng)，然后在H2O(10mL)與CH2Cl2(10mL)之間分配。分離有機相，剩余的水相用EtOAc(2x2mL)萃取。合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。得到的醛無需進一步純化直接進入隨后的反應(yīng)。LRMS206.1(計算值)207.2(實驗值)(MH)+。
步驟42-(4-(丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯
將二甲基-2-氧代丙基膦酸酯(1.2equiv，1.5g，9.1mmol)加至K2CO3(3equiv，3.1g，23mmol)和p-TsN3(1.2equiv，1.8g，9.1mmol)的MeCN(144mL)懸浮液中。然后攪拌混合物2小時。然后以一份加入2-(4-(3-氧代丙基)苯基)乙酸甲酯(1equiv，1.56g，7.6mmol)的MeOH溶液，并將反應(yīng)攪拌過夜。減壓下蒸發(fā)溶劑。在Et2O(100mL)與水(100mL)之間分配殘余物。分離水相，并用Et2O(25mL)萃取兩次。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘余物通過硅膠快速柱利用己烷中的0-30％EtOAc洗脫進行純化，得到980mg(64％)的2-(4-(丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯。LRMS202.5(計算值)225.1(實驗值)(MNa)+。
步驟52-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例40步驟2的操作得到95mg(39％)2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯，為黃色油狀物。LRMS332.3(計算值)355.3(實驗值)(MNa)+。
步驟62-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例40步驟3的操作得到91mg(95％)2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酸甲酯，為澄清半透明油狀物。LRMS336.3(計算)359.2(實驗值)(MNa)+。
步驟7N-羥基-2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酰胺(179)
按照上面實施例40步驟4的操作得到52mg(57％)N-羥基-2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酰胺179，為白色粉末。(MeOD-d4)δ(ppm)1H7.15(m，6H)，3.35(s，2H)，2.61(m，4H)，1.60(m，4H)。LRMS337.3(計算值)338.3(實驗值)(MH)+。
實施例42 2-(4-(4-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羥基乙酰胺(180)
按照上面實施例40步驟4的操作得到8mg(57％)2-(4-(4-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羥基乙酰胺180，為淺黃橙色粉末。(MeOD-d4)δ(ppm)1H10.62(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0hz，2H)，3.23(s，3H)，2.83(m，2H)，2.77(m，2H)LRMS321.1(計算值)320.3(實驗值)(MH)-。
實施例43 N-羥基-2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(181) 步驟12-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例40步驟2的操作得到227mg(34％)2-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯，為黃色油狀物。LRMS218.2(計算值)219.1(實驗值)(MH)+。
步驟22-(3-(4-羥丁基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例40步驟3的操作得到181mg(78％)2-(3-(4-羥丁基)苯基)乙酸甲酯，為澄清半透明油狀物。LRMS222.3(計算)223.1(實驗值)(MH)+。
步驟32-(3-(4-氧代丁基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例41步驟3的操作得到178mg(99％)2-(3-(4-氧代丁基)苯基)乙酸甲酯，為澄清半透明油狀物。LRMS220.3(計算值)221.4(實驗值)(MH)+。
步驟42-(3-(4-羥基-4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯
在0℃將1.0M PhMgBr溶液(1equiv，0.45mmol)滴加至2-(3-(4-氧代丁基)苯基)乙酸甲酯(1equiv，100mg，0.45mmol)的THF(2mL)溶液中。然后使反應(yīng)在1小時內(nèi)升至23℃。通過加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)猝滅反應(yīng)。分離水相并用EtOAc萃取(2x5mL)。然后合并有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，以及在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析利于己烷中的0-50％EtOAc洗脫進行純化，得到78mg(58％)的2-(3-(4-羥基-4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯，為澄清半透明油狀物。LRMS298.4(計算值)321.2(實驗值)(MH)+。
步驟52-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯
按照上面實施例40步驟2的操作得到15mg(20％)2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯，為澄清半透明油狀物。LRMS282.4(計算)283.2(實驗值)(MH)+。
步驟6N-羥基-2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(181)
按照上面實施例40步驟4的操作得到5mg(33％)N-羥基-2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(181)為白色粉末。(CD3OD)δ(ppm)1H7.23(m，9H)，3.36(s，2H)，2.61(m，4H)，1.63(m，4H)LRMS(ESI)(計算值)283.1(實驗值)282.2(MH)-。
實施例44 通過與實施例40-43所述的那些步驟類似的步驟制備下述另外的化合物 a)N-羥基-2-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)乙酰胺(182)
(CD3OD)δ(ppm)1H7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，(s，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)351.14(實驗值)350.24(MH)-。
b)2-(4-(4-(1H-吲哚-5-基)丁基)苯基)-N-羥基乙酰胺(183)
(CD3OD)d(ppm)1H7.29(m，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.11-7.09(m，2H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.34(d，J＝4Hz，1H)，3.35(s，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.64(m，4H)LRMS(ESI)(計算值)322.17(實驗值)323.421(MH)+。
c)N-羥基-2-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)乙酰胺(184)
(dDMSO)δ(ppm)1H10.60(s，1H)，8.77(s，1H)，7.50(m，4H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，3.19(s，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)351.1(實驗值)350.3(MH)-。
d)N-羥基-2-(4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)乙酰胺(185)
(dDMSO)d(ppm)1H10.60(s，1H)，8.77(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09d，J＝8.0Hz，2H)，3.20(s，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)351.1(實驗值)350.3(MH)-。
e)N-羥基-2-(4-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)丁基)苯基)乙酰胺(186)
(CD3OD)d(ppm)1H8.19(s，1H)，7.73(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(m，5H)，3.34(s，2H)，2.63(m，4H)，1.66(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)323.1(實驗值)324.3(MH)+。
f)2-(4-(4-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丁基)苯基)-N-羥基乙酰胺(187)
(dDMSO)d(ppm)1H10.60(s，1H)，8.78(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(m，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.92(s，2H)，3.19(s，2H)，2.52(m，4H)，1.50(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)327.1(實驗值)326.4(MH)-。
g)2-(4-(4-(苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羥基乙酰胺(188)
(dDMSO)d(ppm)1H10.61(s，1H)，8.78(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(m，3H)，6.01(s，2H)，3.22(s，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)。LRMS(ESI)(計算值)323.1(實驗值)322.2(MH)-。
h)2-(4-(4-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羥基乙酰胺(189)
(dDMSO)d(ppm)1H10.60(s，1H)，8.78(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(m，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.92(s，2H)，3.19(s，2H)，2.52(m，4H)，1.50(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)327.1(實驗值)326.4(MH)-。
i)N-羥基-2-(4-(2-苯氧乙氧基)苯基)乙酰胺(190)
(DMSO)d(ppm)1H10.58(bs，1H)，8.77(bs，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz＜2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(m，5H)，4.26(s，4H)，3.18(s，2H)。LRMS(ESI)(計算值)287.3(實驗值)310.0(MH)+。
j)N-羥基-2-(4-(3-苯氧丙基)苯基)乙酰胺(191)
(CD3OD)d(ppm)1H7.21(m，6H)，6.88(m，6H)，3.92(t，J＝8Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.04(m，2H)。LRMS(ESI)(計算值)285.3(實驗值)286.2(MH)+。
k)2-(4-丁基苯基)-N-羥基乙酰胺(192)
(CD3OD)d(ppm)1H7.18(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.57(T，J＝7.6Hz，2H)，1.56(m，2H)，1.33(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，2H)。LRMS(ESI)(計算值)207.2(實驗值)208.1(ES+；Na+)。
l)N-羥基-2-(4-(5-苯基戊基)苯基)乙酰胺(193)
(CD3OD)d(ppm)1H7.22-7.08(m，9H)，3.34(s，2H)，2.56(m，4H)，1.61(m，4H)，1.34(m，2H)。LRMS(ESI)(計算值)297.4(實驗值)298.3(MH)+。
m)N-羥基-2-(4-(4-羥基-4-(吡啶-4-基)丁基)苯基)乙酰胺(194)
(CD3OD)d(ppm)1H8.44(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，4.65(m，1H)，3.34s，2H)，2.60(m，2H)，1.69(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)300.3(實驗值)301.3(MH)+。
n)N-羥基-2-(4-(4-羥基-4-(吡啶-3-基)丁基)苯基)乙酰胺(195)
(CD3OD)d(ppm)1H8.46(s，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝5.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，4.69(m，1H)，3.34(s，2H)，2.61((t，J＝6.4Hz，2H)，1.79-1.58(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)300.5(實驗值)301.4(MH)+。
o)N-羥基-2-(4-(4-羥基-4-(吡啶-2-基)丁基)苯基)乙酰胺(196)
(CD3OD)d(ppm)1H8.42(m，1H)，7.81(m，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.08(m，2H)，4.69(m，1H)，3.34(s，2H)，2.59(m，2H)，1.76-1.69(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)300.3(實驗值)301.4(MH)+。
p)N-羥基-2-(4-(4-(吡啶-4-基)丁基)苯基)乙酰胺(197)
(CD3OD)d(ppm)1H8.37(d，J＝6.0Hz，2H)，7.24(d，J＝5.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)284.1(實驗值)285.3(NH)+。
q)N-羥基-2-(4-(4-(吡啶-3-基)丁基)苯基)乙酰胺(198)
(CD3OD)d(ppm)1H8.24(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.64(m，4H)，1.64(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)284.1(實驗值)285.3(MH)+。
r)N-羥基-2-(4-(4-(吡啶-2-基)丁基)苯基)乙酰胺(199)
(CD3OD)d(ppm)1H8.39(d，J＝6.0Hz)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.67(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)284.1(實驗值)285.4(MH)+。
s)N-羥基-2-(4-(3-苯基丙基)苯基)乙酰胺(200)
(CD3OD)d(ppm)7.24-7.11(m，9H)，3.35(s，2H)，2.60(t，4H，J＝7.6Hz)，1.89(m，2H)。LRMS269.1(計算值)270.1(實驗值)。
t)N-羥基-4-(5-苯基苯基)苯甲酰胺(201)
(CD3OD)d(ppm)1H7.64(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，4H)，7.12(m，3H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63(m，4H)，1.35(m，2H)。LRMS(ESI)(計算值)283.4(實驗值)284.3(MH)+。
實施例45 N-(1-氨基環(huán)丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174a) 步驟1叔丁基-1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)環(huán)丙基氨基甲酸酯
將N-羥基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺174(1當(dāng)量，156mg，0.55mmol)溶于DMF(3mL)。然后加入1-(叔丁氧羰基胺基)環(huán)戊烷羧酸(1.5equiv，166mg，0.83mmol)，之后連續(xù)加入HOBt(1equiv，74mg，0.55mmol)和EDC(1.5equiv，158mg，0.83mmol)。然后攪拌反應(yīng)過夜。然后在EtOAc(5mL)與H2O(5mL)之間分配反應(yīng)。分離有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘余物通過用Et2O研磨進行純化，得到166mg(65％)叔丁基-1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)環(huán)丙基氨基甲酸酯。LRMS466.5(計算)489.3(MNa)+。
步驟2N-(1-氨基環(huán)丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174a)
將HCl在二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的4M溶液加入叔丁基-1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)環(huán)丙基氨基甲酸酯(166mg，0.36mmol)中。攪拌反應(yīng)1h小時。減壓下蒸發(fā)溶劑?；衔镉肊t2O研磨，得到142mg(99％)的N-(1-氨基環(huán)丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174a)。(dDMSO)δ(ppm)1H12.36(bs，1H)，8.82(bs，3H)，7.26-7.08(m，9H)，3.43(s，2H)，2.55(m，4H)，1.55-1.49(m，8H)。LRMS366.1(計算值)365.4(MH)-。
實施例46 通過與實施例40-43和45中所述的那些步驟類似的步驟植被下述其它化合物 a)(S)-N-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174b)
(DMSO)δ(ppm)1H12.39(bs，1H)，8.47(bs，3H)，7.31-6.96(m，1H)，4.54(m，1H)，3.46(s，2H)，3.15(m，2H)，2.56(q，J＝6.8，13.6Hz，4H)，1.54(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)430.2(實驗值)431.4(MH)+。
b)(S)-N-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174c)
(DMSO)δ(ppm)1H12.32(bs，1H)，8.33(bs，3H)，7.24-7.09(m，9H)，4.13(m，1H)，3.45(s，2H)，2.57(m，4H)，2.18(m，1H)，1.55(m，4H)，1.03-0.94(m，6H)。LRMS(ESI)(計算值)382.2(實驗值)383.1(MH)+。
c)(S)-N-(2-氨基-3，3-二甲基丁酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174d)
(dDMSO)δ(ppm)1H12.49(bs，1H)，8.59(bs，3H)，7.26-7.09(m，9H)，3.98(s，1H)，3.47(s，2H)，2.56(m，4H)，1.55(m，4H)，1.05(s，9H)。LRMS(ESI)(計算值)396.2(實驗值)397.5(MH)+。
d)N-(1-氨基環(huán)丁烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174e)
(dDMSO)δ(ppm)1H12.52(bs，1H)，8.90(bs，1H)，7.19(m，9H)，3.47(s，2H)，2.56(m，6H)，2.05(m，2H)，1.54(m，4H)。LRMS(ESI)(計算值)380.2(實驗值)381.4(MH)+。
e)N-(2-氨基-2-甲基丙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174f)
(dDMSO)δ(ppm)1H12.45(bs，1H)，8.77(bs，3H)，7.16(m，9H)，3.45(s，2H)，2.56(m，4H)，1.54(m，10H)。LRMS(ESI)(計算值)368.2(實驗值)369.4(MH)+。
f)N-(1-(氨甲基)環(huán)丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(174g)
(dDMSO)δ(ppm)1H12.17(bs，1H)，8.00(bs，3H)，7.26-7.08(m，9H)，3.42(s，2H)，3.05(s，2H)，2.55(m，4H)，1.54(m，4H)，1.35(m，2H)，1.26(m，2H)。LRMS(ESI)(計算值)380.2(實驗值)381.5(MH)+。
實施例47 按照本發(fā)明也制備了下述另外的前體藥物。
(S)-N-(2，6-二氨基己酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)411.25(實驗值)412.509(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H12.50(s，1H)，8.66(s，3H)，7.81(s，3H)，7.27-7.10(m，9H)，4.27-4.21(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.60-2.52(m，4H)，1.88-1.80(m，2H)，1.60-1.40(m，8H)。
N-(2-羥基乙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
LRMS(ES-)(計算值)341.16(實驗值)340.466(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H11.95(s，1H)，7.27-7.09(m，9H)，5.64(t，J＝6.4Hz，1H)，4.17(d，J＝6.4Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.60-2.52(m，4H)，1.58-1.53(m，4H) (S)-N-(2-氨基-5-胍基戊酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)439.26(實驗值)440.651(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H12.60(s，1H)，8.77(s，1H)，8.43(s，4H)，8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.37-7.12(m，9H)，3.95-3.85(m，1H)，3.20-3.10(m，4H)，2.60-2.52(m，2H)，1.92-1.72(m，4H)，1.70-1.45(m，4H) (S)-2，6-二氨基-N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)環(huán)丙基)己酰胺
LRMS(ESI)(計算值)494.29(實驗值)495.592(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H12.08(s，1H)，9.36(s，1H)，8.23(s，3H)，7.86(s，3H)，7.27-7.08(m，9H)，3.75-3.65(m，1H)，3.39(s，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.62-2.52(m，4H)，1.80-1.66(m，2H)，1.64-1.46(m，8H)，1.44-1.28(m，2H)，1.38-1.26(m，2H) N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)環(huán)丙基)煙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)471.22(實驗值)472.525(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H9.45(s，1H)，9.00(s，1H)，8.72(d，1H，J＝4.8Hz)，8.19(d，1H，J＝8Hz)，7.51(dd，1H，J＝8Hz，4.8Hz)，7.27-7.05(m，9H)，2.59-2.53(m，4H)，1.60-1.50(m，4H)，1.32-1.27(m，2H)，1.25-1.21(m，2H) (S)-2-氨基-3-甲基-N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)環(huán)丙基)丁酰胺
LRMS(ESI)(計算值)465.26(實驗值)466.695(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H12.04(s，1H)，9.21(s，1H)，8.09(s，3H)，7.27-7.06(m，9H)，3.50-3.45(m，1H)，3.40-3.37(m，2H)，2.61-2.53(m，4H)，2.14-2.04(m，1H)，1.62-1.48(m，6H)，1.24-1.16(m，2H)，0.98-0.90(m，6H) (S)-2-氨基-3-苯基-N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)環(huán)丙基)丙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)513.26(實驗值)514.675(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H12.03(s，1H)，9.19(s，1H)，8.14(s，3H)，7.29-7.08(m，14H)，3.92-3.85(m，1H)，3.40-3.37(m，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.60-2.53(m，4H)，1.57-1.51(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)，1.40-0.80(m，2H) 2-(4-(4-苯基丁基)苯基)-N-((2S，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)445.2(實驗值)446.6(MH)+ (CD3OD)d(ppm)1H7.24-7.10(m，9H)，4.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，3.65(dd，J＝6.0，11.6Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.35-3.25(m，3H)，2.61(m，4H)，1.62(m，4H) N-(2，3-二羥基丙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)371.17(實驗值)000.0(M)-370.478 (CD3OD)d(ppm)1H7.25-7.08(m，9H)，4.41(t，J＝4HZ，1H)，3.81(d，J＝4Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.64-2.58(m，4H)，1.65-1.58(m，4H) N-羥基-2-(4-(4-(3-嗎啉基苯基)丁基)苯基)乙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)368.21(實驗值)369.571(MH)+ (DMSO)d(ppm)1H10.62(s，1H)，8.78(s，1H)，7.14-7.04(m，5H)，6.72-6.68(m，2H)，6.60(d，J＝7.2Hz，1H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.20(s，2H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.56-2.49(m，4H)，1.58-1.48(m，4H) N-羥基-2-苯基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)359.2(實驗值)360.4(MH)+ (CD3OD)d(ppm)1H7.30-7.11(m，14H)，4.73(s，1H)，2.60(m，4H)，1.61(m，4H)
LRMS(ESI)(計算值)431.5(實驗值)431.5(M)+ (CD3OD)d(ppm)1H8.84(s，1H)，8.71(d，J＝6.0Hz，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝6.8Hz，1H)，7.24-7.10(m，9H)，4.30(s，3H)，3.47(s，2H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(m，4H)，1.62(m，4H) 2-(4-(4-(4-氟苯基)丁基)苯基)-N-羥基乙酰胺
LRMS(ESI)(計算值)301.1(實驗值)302.3(MH)+ (dDMSO)d(ppm)1H7.19(m，2H)，7.11-6.98(m，6H)，3.02(s，2H)，2.54(m，4H)，1.53(m，4H)
LRMS(ESI)(計算值)421.2(實驗值)421.5(MH)+ (CD3OD)d(ppm)1H12.13(bs，1H)，10.11(s，1H)，9.14(s，1H)，7.27-7.09(m，9H)，4.67(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.39(s，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(m，4H)，1.55(m，4H)
LRMS(ESI)(計算值)403.2(實驗值)403.4(M)+ (CD3OD)d(ppm)1H9.66(s，1)，9.14(m，2)，8.25(m，1H)，7.26-7.10(m，9H)，4.49(s，3H)，3.60(s，2H)，2.62(m，4H)，1.64(m，4H) 實施例48 抑制組蛋白脫乙酰酶酶活性 針對從人小細胞肺癌細胞系H446(ATTC HTB-171)制備的核提取物中的組蛋白脫乙酰酶以及針對從桿狀病毒昆蟲細胞表達系統(tǒng)表達和純化的克隆重組人(例如HDAC-1)酶篩選HDAC抑制劑。
對于脫乙酰酶試驗，在37℃用30μg的H446核提取物或相等數(shù)量的克隆重組hHDAC-1溫育20,000cpm的[3H]-代謝標(biāo)記的乙?；M蛋白底物(M.Yoshida等，J.Biol.Chem.265(28)17174-17179(1990))10分鐘。通過加入乙酸(0.04M，終濃度)和HCl(250mM，終濃度)終止反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿〔⑶宜尫诺腫3H]-乙酸通過閃爍計數(shù)法定量。對于抑制研究，在開始酶試驗之前酶用化合物在4℃預(yù)溫育30分鐘。HDAC酶抑制劑的IC50值通過利用單獨化合物完成劑量響應(yīng)曲線并測定產(chǎn)生百分之五十的最大抑制的抑制劑濃度來測定。
可選地(表4a)，使用下述方案測定本發(fā)明的化合物。在該測定中，所使用的緩沖液是25mM HEPES，pH 8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2，以及底物是DMSO中的50mM儲備溶液中的Boc-Lys(Ac)-AMC。酶儲備溶液在緩沖液中是4.08μg/mL?；衔镌谑覝赜妹?20μl，4.08μg/ml)預(yù)溫育(在DMSO中2μl，在緩沖液中被稀釋至13μl，以轉(zhuǎn)移至測試板)10分鐘(35μl預(yù)溫育體積)。將混合物在室溫預(yù)溫育5分鐘。通過使溫度達到37℃并加入16μl底物而開始反應(yīng)?？偡磻?yīng)體積是50μl。反應(yīng)在20分鐘后通過加入50μl顯色劑被終止，所述顯色劑如Biomol(Fluor-de-Lys顯色劑，Cat.#KI-105)指導(dǎo)進行制備。在讀數(shù)(λEx＝360nm，λEm＝470nm，截止濾光片在435nm)之前將板在黑暗中于于室溫溫育10分鐘。
代表性數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在表4和4a中。在表4的第一列中報告了針對來自H446細胞的核提取物中的組蛋白脫乙酰酶所測定的IC50值(匯集的HDAC)。在表4的第二列中報告的是針對重組人HDAC-1酶(rHDAC-1).所測定的IC50值。對于活性較小的化合物，數(shù)據(jù)被表示為在規(guī)定濃度下的抑制百分數(shù)。
表4組蛋白脫乙酰酶的抑制









表4a

PI＝部分抑制(未達到100％抑制-PI值表示IC50(處于所達到的最大％抑制)) 實施例49 全細胞中組蛋白脫乙酰酶的抑制 1.通過免疫印跡測定全細胞中組蛋白H4的乙?；? 將在培養(yǎng)物中生長的T24人膀胱癌細胞用HDAC抑制劑溫育16小時。培養(yǎng)期后組蛋白從細胞中提取，如通過M.Yoshida等(J.Biol.Chem.265(28)17174-17179(1990))所述。將20μμg的總組蛋白蛋白質(zhì)裝載到SDS/PAGE上并轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上。膜用特定于乙?；M蛋白H-4(Upstate Biotech Inc.)的多克隆抗體進行探針檢測，之后用辣根過氧化物酶結(jié)合的二抗(Sigma)進行探針檢測。利用柯達膠片(Eastman Kodak)進行增強化學(xué)發(fā)光(ECL)(Amersham)檢測。通過光密度法定量乙?；疕-4信號。
選擇化合物的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在表5中。數(shù)據(jù)被呈現(xiàn)為有效降低乙?；疕-4信號50％(EC50)的濃度。
表5細胞中組蛋白乙?；囊种?
2.組蛋白乙酰化的酸性尿素曲拉通(Acid Urea Triton(AUT))凝膠分析。
在培養(yǎng)物中生長的人癌細胞(T24，293T或Jurkat細胞)用HDAC抑制劑溫育24小時。從細胞中提取組蛋白，如由M.Yoshida等(J.Biol.Chem.265(28)17174-17179(1990))所述。酸性尿素曲拉通(AUT)凝膠電泳被用于檢測乙酰化組蛋白分子。將組蛋白(150μμg的總蛋白質(zhì))在80V于于室溫電泳移動16小時，如由上面M.Yoshida等所述。凝膠用考馬斯亮藍染色以顯影組蛋白，使其干燥，并通過光密度法掃描，以量化組蛋白的乙?；?。
實施例50 組蛋白脫乙酰酶抑制劑對腫瘤細胞的體內(nèi)抗瘤效應(yīng) 八至十周齡的雌性BALB/c裸鼠(Taconic Labs，Great Barrington，NY)在側(cè)腹區(qū)域被皮下注射2x106預(yù)處理的A549人肺癌細胞。通過在同一裸鼠品系中最少三次連續(xù)腫瘤移植完成這些細胞的預(yù)處理。隨后，切割大約30mg的腫瘤碎片，并且在Forene麻醉下在左肋區(qū)域皮下移植到小鼠中(瑞士日內(nèi)瓦，Abbott Labs)。當(dāng)腫瘤達到100mm3的平均體積時，通過用在適當(dāng)載體諸如PBS、DMSO/水或Tween 80/水中的組蛋白脫乙酰酶抑制劑溶液以10mg/kg的初始劑量每日注射對小鼠進行靜脈內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)處理。HDAC抑制劑的最佳劑量按照標(biāo)準(zhǔn)方案通過劑量響應(yīng)試驗確立。按照標(biāo)準(zhǔn)方法輸注后每隔一天計算腫瘤體積(例如，Meyer等，Int.J.Cancer 43851-856(1989))。利用按照本發(fā)明的HDAC抑制劑進行的處理，相對于僅用鹽水(即，無HDAC抑制劑)處理的對照，引起腫瘤重量和體積顯著減小。另外，組蛋白脫乙酰酶的活性當(dāng)測量時相對于鹽水處理的對照有望被顯著降低。
實施例51 組蛋白脫乙酰酶抑制劑和組蛋白脫乙酰酶反義寡核苷酸對體內(nèi)腫瘤細胞的協(xié)同抑制效應(yīng) 本發(fā)明的目的是闡述本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和組蛋白脫乙酰酶反義寡核苷酸協(xié)同抑制哺乳動物中腫瘤生長的能力。優(yōu)選地，反義寡核苷酸和HDAC抑制劑抑制同一組蛋白脫乙酰酶的表達和活性。
如實施例10所述，具有移植A549腫瘤(平均體積100mm3)的小鼠用含有每kg體重大約0.1mg至約30mg組蛋白脫乙酰酶反義寡核苷酸的鹽水制備物每日處理。第二組小鼠用含有每kg體重大約0.01mg至約5mg HDAC抑制劑的可藥用的制備物每日處理。
一些小鼠接受反義寡核苷酸和HDAC抑制劑。在這些小鼠中，一組可通過尾靜脈同時靜脈內(nèi)接受反義寡核苷酸和HDAC抑制劑。另一組可以通過尾靜脈接受反義寡核苷酸，以及皮下接受HDAC抑制劑。而再一組可皮下接受反義寡核苷酸和HDAC抑制劑。小鼠對照組被類似的確定，其不接受治療(例如，僅鹽水)、僅接受錯配的反義寡核苷酸、接受不抑制組蛋白脫乙酰酶活性的對照化合物以及接受錯配的反義寡核苷酸與對照化合物。
用測徑器測量腫瘤體積。利用反義寡核苷酸和根據(jù)本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶蛋白抑制劑進行的處理相對于對照引起腫瘤重量和體積顯著減小。
實施例52 溶解度 測量數(shù)種本發(fā)明的化合物的溶解度，并且結(jié)果顯示在下面的表中。

盡管本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合其具體實施方式
進行了描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，其能夠被進一步修改并且本申請意圖覆蓋通常遵循本發(fā)明原理并且包括與本公開存在此類偏離的本發(fā)明的任何變更、用途或修改，這在本發(fā)明所屬領(lǐng)域的已知或常規(guī)實踐內(nèi)，并且其可以被應(yīng)用于上文所述的基本特征，并且在落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)N(Rx)-Z
及其可藥用的鹽，其中
Cy是-H、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，它們中的任一個任選地被取代或不被取代，條件是Cy不是(螺環(huán)烷基)雜環(huán)基；
L2是C1-C6飽和的亞烷基或C2-C6亞烯基，其中所述亞烷基或亞烯基任選地被取代或不被取代，并且其中所述亞烷基的一個或兩個碳原子任選被獨立選自下述的雜原子部分替換O；NR′，R′為烷基、酰基或氫；S；S(O)；或S(O)2；
Ar是亞芳基，其中所述亞芳基任選地再被取代或不再被取代，以及任選地與或不與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與或不與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，所述芳環(huán)或雜芳環(huán)和所述飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)中的任一個任選地被取代或不被取代；和
Y2是化學(xué)鍵或者直鏈的或支鏈的飽和亞烷基，其任選地被取代或不被取代，條件是該亞烷基未被具有式-C(O)R的取代基取代，其中R包含α-氨基?；糠?；
Rx是H或-OH；
Z是-R20、-O-R20、-R21或
其中-R20選自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(優(yōu)選-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，條件是與Z結(jié)合的N不與兩個O原子直接結(jié)合；且另外的條件是(a)當(dāng)Z是-R20時，則Rx是-OH，以及(b)當(dāng)Z是-OR20時，則Rx是-H；或
Rx不存在，并且R20與其所連接的N形成任選取代的雜環(huán)；
n是0-4；
每個R10獨立地選自氫、任選取代的C1-C20烷基、任選取代的C2-C20烯基、任選取代的C2-C20炔基、任選取代的C1-C20烷氧羰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烯基、任選取代的雜環(huán)烷基烯基、任選取代的芳基烯基、任選取代的雜芳基烯基、任選取代的環(huán)烷基炔基、任選取代的雜環(huán)烷基炔基、任選取代的芳基炔基、任選取代的雜芳基炔基、任選取代的烷基環(huán)烷基、任選取代的烷基雜環(huán)烷基、任選取代的烷基芳基、任選取代的烷基雜芳基、任選取代的烯基環(huán)烷基、任選取代的烯基雜環(huán)烷基、任選取代的烯基芳基、任選取代的烯基雜芳基、任選取代的炔基環(huán)烷基、任選取代的炔基雜環(huán)烷基、任選取代的炔基芳基、任選取代的炔基雜芳基、糖殘基和氨基酸殘基(優(yōu)選通過氨基酸的羧基端結(jié)合)；
每個R10’獨立地為氫或C1-6烷基，或
R10和R10’與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的螺環(huán)烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13與N-端共價結(jié)合；
R11選自氫、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；
R12選自氫或烷基；以及
R13選自氫、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、氨基保護基和R10；和
每個R14獨立地選自H、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或者兩個R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z選自-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’]1-4-NH(R13)和-OR11。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有下式
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y2是C1-C2亞烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y2是亞甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是取代的或未取代的亞苯基，其任選地與或不與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合，或者與或不與飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)稠合，所述芳環(huán)或雜芳環(huán)和所述飽和的或部分地不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)中的任一個任選地被取代或不被取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述亞苯基是4-亞苯基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Cy選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基以及與雜環(huán)稠合的苯基，它們中的任一個任選地被取代或不被取代。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基以及與雜環(huán)稠合的苯基是未取代的或者被一個或兩個獨立選自下述的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基和氨基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L2中的一個或兩個飽和碳用獨立選自下述的取代基取代C1-C6烷基、C6-C10芳基、氨基、氧代、羥基、C1-C4烷氧基和C6-C10芳氧基。
11.如權(quán)利要求10所述的抑制劑，其中所述取代基是羥基。
12.如權(quán)利要求1所述的抑制劑，其中所述亞烷基L2的碳原子均未被雜原子部分替換。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述亞烷基的一個或兩個碳原子被-O-替換。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
Ar是任選取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
Ar是任選取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21，其中
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
Ar是任選取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
Ar是任選取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21，其中
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
L2是飽和C3烷基或C4烷基；
Ar是任選取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20或R21；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10；
每個R10獨立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的-烷基苯基、任選取代的-烷基雜芳基和任選取代的雜芳基；
每個R10’獨立地是H或烷基；或
R10和R10’與它們所連接的原子一起形成C3或C4螺環(huán)烷基，優(yōu)選C3螺環(huán)烷基；
R13選自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-雜芳基；和
R21是氨基酸-R13。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
L2是飽和的C3烷基或C4烷基；
Ar是任選取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基，任選被取代；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)；
每個R10獨立地選自H、任選取代的烷基和任選取代的-烷基苯基；
每個R10’獨立為H或烷基；或
R10和R10’與它們所連接的原子一起形成C3或C4螺環(huán)烷基，優(yōu)選C3螺環(huán)烷基；和
R13是H。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
L2是飽和C3烷基或C4烷基；
Ar是任選取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是R21；
R21是氨基酸-R13；和
R13是H。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
L2是飽和C3烷基或C4烷基；
Ar是任選取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-R10；和
R10選自任選取代的烷基、任選取代的-烷基苯基、任選取代的-烷基雜芳基和任選取代的雜芳基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Cy是任選取代的芳基；
L2是飽和C3烷基或C4烷基；
Ar是任選取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]-NH(R13)，其中R10和R10’與它們所連接的原子一起形成C3或C4螺環(huán)烷基；和
R13選自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-雜芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基雜芳基，其中R10和R10’每個獨立選自H和C1-C6烷基，優(yōu)選H。
23.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物以及可藥用的載體、賦形劑和/或稀釋劑。
24.一種抑制細胞中的組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括將其中需要抑制組蛋白脫乙酰酶的細胞與權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物相接觸。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中在所接觸的細胞中細胞增殖被抑制。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述細胞是真菌細胞。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述真菌細胞在動物體內(nèi)。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述真菌細胞是真菌感染的一部分。
29.一種治療細胞增殖疾病的方法，所述方法包括向需要其的生物體施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
30.一種治療真菌感染的方法，所述方法包括向需要其的生物體施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
31.如權(quán)利要求24所述的方法，還包括使所述細胞與抑制組蛋白脫乙酰酶表達的反義寡核苷酸接觸。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中在經(jīng)接觸的細胞中細胞增殖被抑制。
33.如權(quán)利要求1-22中任一項所述的裂解產(chǎn)物。
34.一種抑制細胞中的組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使其中希望抑制組蛋白脫乙酰酶的細胞與如權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物的裂解產(chǎn)物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及組蛋白脫乙酰酶的抑制。本發(fā)明提供了抑制組蛋白脫乙酰酶的酶活性的化合物、其前體藥物和方法。本發(fā)明還提供了治療細胞增殖疾病和病癥的組合物和方法。
文檔編號A61K31/381GK101610996SQ200780051541
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月19日
發(fā)明者羅伯特·德齊爾, 阿蘭·阿加米安 申請人:梅特希爾基因公司