專利名稱：：氮雜二環(huán)己烷衍生物的用途的制作方法氮雜二環(huán)己烷衍生物的用途本發(fā)明涉及1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3--惡唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的新鹽及其溶劑合物、藥物制劑、它們的制備方法以及它們在藥物中的用途。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3畫{[4-曱基隱5-(4-曱基-1,3-，惡唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的結(jié)構(gòu)如下式(1)化合物所示式(I)化合物可以通過將l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-5-(4-甲基-l，3-P惡唑-5-基)-4/7-l,2,4-三唑在合適的溶劑例如DMF或NMP中，在堿例如Na2C03或K2C03與Nal或KI組合的存在下反應(yīng)制備。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-哺唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的鹽酸鹽可以通過將鹽酸或氯化氫在N2下加至1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-"惡唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷在醚溶劑(例如Et20)或醇溶劑(例如異丙醇)中的溶液中制備。已發(fā)現(xiàn)描述在國際專利申請WO2005/080382中的式(I)化合物及其鹽酸鹽可用于治療藥物依賴的所有方面，包括藥物攝入、戒癮后的尋找藥物行為的復(fù)發(fā)以及由濫用藥物例如酒精、可卡因、阿片、尼古丁、苯并二氮雜萆和抑制由阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的耐受性引起的脫癮癥狀，另外還可以用于治療藥物上癮。它還可用作抗精神病藥物，例如治療精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣疾病、精神病性抑郁(該術(shù)語包括雙相抑郁、單相抑郁、具有或不具有精神病特征、緊張性特征、憂郁癥特征、非典型特征或產(chǎn)后發(fā)病的單次或再發(fā)嚴重抑郁發(fā)作、季節(jié)性情感障礙和心境惡劣、由一般醫(yī)學(xué)病癥包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或墮胎引起的抑郁性障礙)、焦慮性障礙(包括一般性焦慮和社交焦慮障礙)、躁狂、急性躁狂、偏執(zhí)狂樣和妄想障礙。該化合物還可用于治療稱作軀體樣精神障礙的一類相關(guān)障礙以及早瀉。對于藥物應(yīng)用，需要將該化合物制備成適合在大規(guī)模制備中容易分離以及容易配制成向患者給藥的可接受產(chǎn)品形式。很難預(yù)料化合物的任何特定鹽的物理特性，物理特性方面微小但重要的差異在制備和配制含有該化合物的藥物產(chǎn)品時可能會大大降低成本。本發(fā)明提供了1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1,3-^唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽，其可用于替代式(I)化合物的游離堿和鹽酸鹽，用于治療性給藥或者用作制備其它鹽的中間體。1—[2-氟—4-(三氟曱基)笨基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-l,3-嗜唑-5-基)-4//-l,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的酒石酸鹽可以通過有效、經(jīng)濟且可重復(fù)，特別適合大規(guī)模制備的方法制備。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]鄰-{[4陽曱基-5-(4-曱基-1,3-哺唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的酒石酸鹽(下文中也稱作"酒石酸鹽")具有比1-[2-氟-4-(三氟曱基)笨基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-l,3-嘈、唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的鹽酸鹽更高的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明第一方面提供了1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3^惡唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有異構(gòu)體，包括外消旋體、對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其混合物。例如，應(yīng)當理解的是，酒石酸(H02C-CH(OH)-CH(OH)-C02H;2,3-二羥基丁二酸)存在三種立體異構(gòu)構(gòu)型(2R,3R)，屬于天然存在形式，也稱作L-(+)-酒石酸或右旋酒石酸；(2S,3S),稱作左旋酒石酸或D-(-)-酒石酸；以及非手性形式內(nèi)消旋酒石酸。本發(fā)明包括由酒石酸的所有三種立體異構(gòu)構(gòu)型衍生的l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]—3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-1!惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的酒石酸鹽。本文中使用的術(shù)語"酒石酸鹽"和"酒石酸，，包括所有立體異構(gòu)構(gòu)型，除非另外說明。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基_5_(4_曱基_1,3_喁唑_5_基)_4//_1，2，4_三唑_3_基]硫基}丙基)_3_氮雜二環(huán)己烷-(2R，3R)酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。還應(yīng)該理解，1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喁唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷具有在分子中3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷部分1和5位的手性中心。由于具有固定的順式排列，因此該化合物存在兩種立體異構(gòu)體，它們是考慮到環(huán)丙烷手性中心的對映異構(gòu)體拆分(1S,5R)(1R.5S)在本發(fā)明一個實施方案中，提供了(1《5"-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]_3_(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-l,3-嗜唑-5-基)-4//-l,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。本文中使用的術(shù)語"1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4仏1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽"包括(i)(1&5"-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嚅唑-5-基)-4/7-l,2,4-三唑-3-基]硫基)丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸訃.(ii)(1《5"-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-l,3-嚅唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2S,3S)酒石酸撲JDT，(iii)(5i)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-喝哇—5_基)-4//-1,2,4-三唑—3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(內(nèi)消旋)酒石酸撲.(iv)(l尺5Q-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-([4-曱基-5-(4-曱基-l,3-喁唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽；(v)(1艮55>1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1，3-喝唑-5_基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2S,3S)酒石酸鹽；(vi)(1尺55>1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-喁唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(內(nèi)消旋)酒石酸*tJUL，(vii)(lS5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-U4-曱基-5-(4-曱基-l,3-喁唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(211,311)酒石酸鹽和(1尺55>1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-l,3J惡唑-5-基)-4/7-l,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽的混合物；(viii)包含如上定義的(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和/或(vi)的任一組合的混合物。本文中使用的術(shù)語"(l&57)陽l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3^惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)；-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽"包括(ix)(1《5i)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-l,3J惡唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(211,311)酒石酸ii、-JB_，(x)(15,57)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-嚅唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(23,33)酒石酸ii、.(xi)(1《1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-哺哇_5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(內(nèi)消旋)酒石酸ii、(xii)包含如上定義的(ix)、(x)和/或(xi)的任一組合的混合物。在本發(fā)明上下文中，1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1，3^惡唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽的構(gòu)型(1S，5R)富集的立體異構(gòu)體在一個實施方案中相應(yīng)于至少90%對映異構(gòu)體過量。在另一個實施方案中，該異構(gòu)體相應(yīng)于至少95%對映異構(gòu)體過量。在另一個實施方案中，該異構(gòu)體相應(yīng)于至少99%對映異構(gòu)體過量。在本發(fā)明另一方面，提供了1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-喁唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽，其中1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3^惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和酒石酸的比例(以摩爾計)為1:1。在本發(fā)明一個實施方案中，該酒石酸鹽基本上不含其它鹽、游離堿或雜質(zhì)。"基本上不含"是指含有低于10°/。，優(yōu)選低于5%,更優(yōu)選低于2%的雜質(zhì)。雜質(zhì)可以是其它化合物或者式(I)化合物的其它鹽或溶劑合物。根據(jù)回收酒石酸鹽使用的溶劑，酒石酸鹽可以以溶劑合物形式得到，這類溶劑合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一個方面。在一個實施方案中，溶劑合物是可藥用溶劑合物。適宜的溶劑合物是水合物。在另一個實施方案中，該水合物可以具有介于2-5。/。wt/wt之間的可變水含量。在一個實施方案中，提供了為倍半水合物(1丄5分子水)的1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-嗜唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽。本發(fā)明包括以純形式分離或者與其它物質(zhì)混合的1-[2-氟_4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-喁唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽或其溶劑合物。因此，一方面提供了分離形式(isolatedform)的l-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽或其溶劑合物。在另一方面提供了純形式(pureform)的1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其溶劑合物。在一個實施方案中，l-[2-氟4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-^唑-5-基)-4//-l，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽純度高于90%，例如純度高于95%或者純度高于98%。在另一方面提供了結(jié)晶形式(crystallineform)的(1&5/)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-^唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽或其溶劑合物。在另一方面提供了多晶型形式(polymorphicform)的l-[2-氟-4-(三氟曱基)笨基]_3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喝唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其溶劑合物。本發(fā)明另一方面提供了(1&5及)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喁唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽，其具有大約122°C的熔點和基本上如下所公開的拉曼或XRPD光語或C13固體NMR波語。本發(fā)明還提供了與其它物質(zhì)例如1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基_5_(4—曱基_1,3-^唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的另一種鹽混合的1-[2-氟陽4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其溶劑合物。1—[2_氟—4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1，3-嗜唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽可以通過將適當化學(xué)計量的游離堿與酒石酸接觸制備。在一個實施方案中，該堿為溶液形式。在另一個實施方案中，兩者均為溶液形式。最常使用的溶劑是適合使該游離堿移動的溶劑，例如醇類如乙醇或曱醇，酮類如丙酮，酯類如乙酸乙酯，卣代烴類如二氯曱烷以及醚類如四氫呋喃。酒石酸可以以固體形式、水溶液形式或者在有機溶劑例如乙醇、曱醇、丙-2-醇或丙酮中的溶液形式加入。為了制備酒石酸鹽，1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1，3-嚅唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷堿的濃度優(yōu)選為3-25%重量/體積，更優(yōu)選為5-15%重量/體積。當以溶液形式使用時，酒石酸的濃度優(yōu)選為0.5-10摩爾濃度，例如5-10摩爾濃度。所述鹽可以由前面得到的溶液通過常規(guī)方法以固體形式分離。例如，非結(jié)晶鹽可以通過使溶液沉淀，噴霧干燥，以及將溶液凍干，蒸發(fā)溶液成玻璃狀或者真空干燥該油狀物或者固化由游離堿和酸反應(yīng)得到的熔化物而制備。過研磨或以其它方式結(jié)晶非結(jié)晶鹽而制備。例如，該酒石酸鹽可以由多種有機溶劑重結(jié)晶，所述溶劑例如乙腈、丁酮、丙酮、仲丁醇、二氯曱烷、乙醇、3-戊酮、丙-2-醇、曱醇、乙酸乙酯和曱苯。通過蒸發(fā)除去部分或全部溶劑或者在高溫下結(jié)晶析出后再控制冷卻、優(yōu)選分階段冷卻，這樣鹽的收率可以提高。通過小心控制沉淀溫度和種晶可以提高制備方法的重現(xiàn)性以及產(chǎn)物的粒徑分布和形式。單一的多晶型物優(yōu)選直接由鹽溶液結(jié)晶析出，當然也可以將一種多晶型物的溶液使用其它多晶型物的晶種重結(jié)晶。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喁唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷和(15;570-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3匿{[4-甲基-5-(4畫曱基-1，3-嗜唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑畫3隱基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷可以通過實施例中給出的方法制備。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-哺唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽可以以溶劑合物形式得到，在由溶液分離出來的過程中，前者與所溶解的溶劑結(jié)合在一起。酒石酸可商購得到。按照下面的方案1，本發(fā)明進一步提供了制備(lS5/)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽的方法，在試驗部分將對此進行示例性i兌明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>已發(fā)現(xiàn)(1《5i)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-哺唑—5-基)-4//-1,2，4—三唑-3-基]硫基}丙基)_3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷對多巴胺受體、特別是D3和D2受體顯示出親和性，因此可用于治療需要調(diào)節(jié)這類受體的疾病狀態(tài)。還發(fā)現(xiàn)(l&5/)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-([4-曱基-5-(4-甲基-1,3-喝唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷對多巴胺D3受體具有比對D2受體更高的親和性。根據(jù)D3受體的定位，可以預(yù)測該酒石酸鹽具有治療其中已經(jīng)表明涉及D3受體的物質(zhì)相關(guān)疾病(例如參見Levant,1997,尸/zarmaco/.iev.，49，231-252;和HeidbrederCA，GardnerEL，XiZX,ThanosPK,MugnainiM，HaganJJ，AshbyCRJr.(2005)5ra/"LBra/"to.iev.,49(1):77-105)。這類物質(zhì)濫用的實例有可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮雜萆、酒精、咖啡因、苯環(huán)利定和苯環(huán)利定樣化合物、阿片例如大麻、海洛因、嗎啡、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、苯丙胺或與苯丙胺相關(guān)的藥物如右旋苯丙胺或曱基苯丙胺或者它們的組合濫用。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-甲基-1,3-嚅唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽可用于治療藥物依賴的所有方面，包括藥物攝入、戒癮后的尋找藥物行為以及由濫用藥物例如酒精、可卡因、阿片、尼古丁、苯并二氮雜萆和抑制阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的耐受性引起的脫癮癥狀的復(fù)發(fā)。此外，l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-哺唑-5-基)-4仏1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽可用于減輕上癮，因而可用于治療藥物上癮。藥物上癮可以定義為自我去服用先前已經(jīng)使用的精神活性物質(zhì)的刺激誘因。三種主要因素涉及到藥物上癮的發(fā)展和保持(I)停藥期間的焦慮狀態(tài)可以起導(dǎo)致上癮的負加強因子的作用；(2)與藥物活性有關(guān)的環(huán)境刺激在藥物尋找或上癮的控制中可能逐漸地更有效(敏化作用)；以及(3)對藥物增強愉悅效果和緩解停藥過程中焦慮狀態(tài)的能力的認知(記憶)。上癮可引起個體停止藥物濫用的困難，因此顯著促進了藥物依賴性的發(fā)展和保持。目前可使用的抗精神病藥物(安定劑)的治療效果通常認為是通過阻斷D2受體而發(fā)揮出來；然而，上述機理還被認為帶來了與很多安定劑有關(guān)的不希望的錐體外系副作用(eps)。認為阻斷進來已表征的多巴胺D3受體可以帶來有益的抗精神病活性而無明顯的eps。(參見例如Sokoloff等人，Nature,1990;347:146-151;和Schwartz等人，ClinicalNeuropharmacology,Vol16，No.4,295-314,1993)。因此，1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽可潛在用作抗精神病藥物，例如治療精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神病性抑郁癥、躁狂癥、偏執(zhí)狂樣和妄想性障礙。此外，它們還可用作帕金森氏病的輔助治療，特別是與例如L-DOPA和可能的多巴胺能激動劑的化合物一起減輕長期使用上述治療而出現(xiàn)的副作用(例如參見Schwartz等人.，BrainRes.Reviews,1998,26,236-242)?？赏ㄟ^該酒石酸鹽治療的其它病癥包括運動障礙例如帕金森氏病、精神安定劑誘導(dǎo)的帕金森氏綜合癥和遲發(fā)性運動障礙；抑郁(該術(shù)語包括雙相抑郁、單相抑郁、具有或不具有精神病特征、緊張性特征、憂郁癥特征、非典型特征或產(chǎn)后發(fā)病的單次或再發(fā)嚴重抑郁發(fā)作、季節(jié)性情感障礙和心境惡劣、由一般醫(yī)學(xué)病癥包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或墮胎引起的抑郁性障礙)；焦慮性障礙(包括一般性焦慮和社交焦慮障礙)；興奮；緊張；精神病患者的社會性或情緒性停藥；認知缺損包括記憶障礙(包括阿爾茨海默氏病、癡呆、遺忘障礙和與年齡相關(guān)的記憶缺損)；與神經(jīng)變性障礙有關(guān)的精神病狀態(tài)，例如阿爾茨海默氏病；進食障礙(包括神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥)；肥胖；性功能障礙；睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、睡眠障礙、失眠、睡眠呼吸暫停和昏睡病)；嘔吐；運動障礙；強制性精神障礙；健忘癥；攻擊；孤獨癥；眩暈；癡呆；晝夜節(jié)律障礙；驚厥；癲癇和胃動力障礙如IBS。各種各樣的精神病和神經(jīng)精神病障礙似乎都與強制性精神障礙、特別是軀體形式障礙有關(guān)。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-嗜、唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽還可以用于治療軀體形式障礙，例如身體變形性精神障礙和軟骨增殖過多、神經(jīng)性貪食癥、神經(jīng)性厭食癥、瘋狂進食、性反常和非性欲變態(tài)的性交上癮、Sydeham舞蹈病(Sydeham'schorea)、斜頸、孤獨癥和運動障礙包括圖雷特氏綜合癥。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-^惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽還用于治療早瀉。在本發(fā)明上下文中，描述本文所用的適應(yīng)癥的術(shù)語按照DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版，AmericanPsychiatricAssociation(DSM冒IV)出S反牙口/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)分類。本文所述的疾病的各種亞型也是本發(fā)明的一部分。下面所列疾病后面括號中的數(shù)字是指DSM-IV中的分類號。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，，包括物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(Substance-relateddisorders),包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙，如物質(zhì)依賴、物質(zhì)渴求和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的疾病，如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性遺忘癥、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮癥、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精相關(guān)疾病，如酒精依賴性(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未指明的酒精關(guān)聯(lián)障礙P91.9);安非他明(或安非他明類)關(guān)聯(lián)疾病，如安非他明依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停藥(292.0)、安非他明中毒譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因關(guān)聯(lián)疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙和未指明的咖啡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);大麻關(guān)聯(lián)疾病，如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譜妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮癥和未指明的大麻關(guān)聯(lián)疾病(292.9);可卡因關(guān)聯(lián)疾病，如可卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停藥(292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙和未指明的可卡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);致幻劑關(guān)聯(lián)疾病，如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續(xù)性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未指明的致幻劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);吸入劑關(guān)聯(lián)疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒譫妄、吸入劑引起的持續(xù)性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未指明的吸入劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);尼古丁關(guān)聯(lián)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0)和未指明的尼古丁關(guān)聯(lián)疾病(292.9);阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如阿片樣物質(zhì)依賴(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.S9)、阿片樣物質(zhì)停藥(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒儋妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙和未指明的阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(292.9);苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)關(guān)聯(lián)疾病，如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒儋妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮癥和未指明的苯環(huán)利定關(guān)聯(lián)疾病(292.9);鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病，如鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴(304.10)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性癡呆、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性遺忘癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的心境障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡眠障礙和未指明的鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);多種物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如多種物質(zhì)依賴(304.80);和其它(或未知)物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如促同化激素類、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"精神障礙"包括精神分裂癥，包括下述亞型偏執(zhí)型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥(295.60);精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障礙(297.3);軀體疾病(GeneralMedicalCondition)導(dǎo)致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(WithDelusions)和伴隨幻覺(WithHallucinations);物質(zhì)引起的精神病，包括下述亞型伴隨妄想(293.81)和伴隨幻覺(293.82);和未指明的精神障礙(298.9)。因此，本發(fā)明提供了1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-11惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物，其用于治療。特別地，本發(fā)明提供了l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-嚅唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物，其用于治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥，例如治療物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。本發(fā)明還提供了l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基_5-(4-曱基-1,3-哺唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物，其用于治療軀體形式障礙。本發(fā)明還提供了1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-I,3-"惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物在制備用于治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥的藥物中的用途。特別地，本發(fā)明提供了1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基—5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物在制備用于治療物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-嚅唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物在制備用于治療精神障礙或軀體形式障礙的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效量的1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基—5-(4-曱基-1,3--惡唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0〗己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。特別地，本發(fā)明提供了治療物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效量的l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-477-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。本發(fā)明還提供了治療精神障礙或軀體形式障礙的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效量的1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基一5—(4—曱基-1,3—^唑-5—基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。在用于相關(guān)病癥時，"治療"包括預(yù)防。為了在藥物中的使用，通常將1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-哺唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽以標準藥物組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其包含1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-嚅唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽和可藥用載體。該藥物組合物可用于治療任一種本文所述的病癥。1-[2-氟-4陽(三氟曱基)苯基]鄰-{[4-曱基-5-(4陽曱基-1，3-嗜唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽可以以任一常規(guī)方法給藥，例如通過口服、腸胃外(如靜脈內(nèi))、口含、舌下、鼻內(nèi)、直腸或透皮給藥，進而采取相應(yīng)的藥物組合物?？梢詫?-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-^唑-5-基)-4/7-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽配制成液體或固體，例如糖漿、混懸或乳液、片劑、膠嚢和錠劑。液體制劑通常由1-[2-氟4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-喝唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽在適宜液體載體例如水性溶劑如水、乙醇或甘油或者非水性溶劑如聚乙二醇或油中的懸浮液或溶液組成。該制劑還可以含助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。片劑形式的組合物可以使用常規(guī)用于制備固體制劑的任意適合的藥物載體制備。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。膠嚢形式的組合物可以使用常規(guī)的包嚢方法制備。例如，含有活性成分的藥丸可以使用標準載體制備，然后填入硬明膠膠嚢；另一方面，分散體或懸浮液可以使用任何適宜的藥物載體例如水性膠、纖維素、硅酸鹽或油類制備，然后將該分散體或懸浮液填入軟明膠膠嚢中。典型的腸胃外組合物由1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3^惡唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽在無菌水性載體或腸胃外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卯磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液組成?；蛘?，也可以將溶液凍干后，在給藥前使用適宜的溶劑重構(gòu)。用于鼻內(nèi)給藥的組合物通?？梢耘渲瞥蓺忪F劑、滴劑、凝膠劑和粉末形式。氣霧劑通常包括活性物質(zhì)在可藥用水或非水溶劑中的溶液或細懸浮液，且通常以單或多劑量無菌形式存在密閉容器中，后者可以為藥筒形式或者用霧化裝置再次填充后使用?；蛘?，該密閉容器可以是單元分配裝置例如單劑量鼻內(nèi)吸入器或者配備有計量閥的氣霧劑分配器，一旦容器中的內(nèi)含物耗盡，計量閥就廢棄。如果劑型中含有氣霧劑分配器的話，則會含有可以是壓縮氣體例如壓縮空氣的推進劑或有機推進劑例如氟氯烴。氣霧劑劑型還可以為泵噴霧器形式。適合口含和舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中將活性成分與載體例如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠和甘油一起配制。用于直腸給藥的組合物通常為含常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂的栓劑形式。適合透皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑。優(yōu)選組合物為單位劑型，例如片劑、膠嚢或安瓿。以游離堿形式計算，用于口服給藥的每個劑量單位優(yōu)選含有例如1-250mg(腸胃外給藥優(yōu)選含有例如0.1-25mg)的1-[2-氟-4_(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4仏1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)陽3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽。1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喝唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽通常以日劑量方案給藥(對于成人患者)，例如式(I)化合物以游離堿形式計算，口服劑量為1-500mg,如25-500mg，如55-280mg,或者靜脈、皮下或肌內(nèi)劑量為0.1-100mg,如0.1-50mg,如1-25mg,化合物每天給藥1-4次。化合物適合在連續(xù)治療期間例如一周或更長時間給藥。當本發(fā)明化合物以上述劑量范圍給藥時，未發(fā)現(xiàn)任何毒理學(xué)作用。通過下面的非限制性實施例對本發(fā)明進一步示例性說明。生物學(xué)測試方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物的功能性效力和內(nèi)在活性可以通過下面的GTPyS閃爍親近測試法(GTPYS-SPA)測試。用于本研究的細胞為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。細月包系cho—d2ch0d3細胞膜制備如下。將細胞沉淀再次懸浮于IO體積的50mMHEPES、lmMEDTA中，使用KOH調(diào)節(jié)pH為7.4。在測試當天，將下面的蛋白酶加至緩沖液，隨后立即得到勻化緩沖液。10-6M亮肽素(SigmaL2884)-5000x儲備液(stock)=5mg/mL緩沖液25ug/mL桿菌肽(SigmaB0125)-1000x儲備液=25mg/mL緩沖液lmMPMSF-1000x儲備液=17mg/mL的100%乙醇溶液2x10-6m抑胃酶肽(Pepstain)A-1000x儲備液=2mM的100%DMSO溶液將細胞通過在雙層玻璃生物危害品拒中在1升玻璃韋林混合器中2x15秒破裂(burst)勻化。所得到的懸浮液在500g下離心20分鐘(BeckmanT21離心1550rpm)。使用25mL移液管取出上清液，等分至預(yù)冷的離心試管中，在48,000g下離心，得到細胞沉淀膜碎片(BeckmanT1270:23,000rpm持續(xù)30分鐘)。將最終48,000g下的細胞沉淀再次懸浮于勻化緩沖液(4x最初的細胞沉淀體積)中。將該48,000g下的細胞沉淀通過漩渦5秒鐘再次懸浮并于dounce勻化器10-15stoke中勻化。制品在聚丙烯試管中分成適當大小的等分部分(200-1000ul)，儲存于-80。C下。使用Bradford蛋白測試評價膜制品中的蛋白含量。在測試中，測試藥物的最終最高濃度為3uM，使用BiomekFX在100%DMSO中繪制出11點連續(xù)l:4稀釋曲線。將測試藥物以1。/?？倻y試體積(TAV)加至硬底白色384孔測試板中。加入50%TAV預(yù)先偶聯(lián)(在4。C下持續(xù)卯分鐘)的膜，5pg/孔，和Wheatgerm凝集素聚苯乙烯閃爍親近測試J朱(RPNQ0260,Amersham),0.25mg/孑L,于20mMHEPESpH7.4、100mMNaCl、10mMMgCl2、60嗎/mL急戒和30|uMGDP中。第三次加料為加入20%TAV的緩沖液(激動劑模式)或EC8。最終測試濃度的激動劑喹洛雷，后者在測試緩沖液中制備(拮抗劑模式)。測試通過加入29。/。TAVGTPy["S]最終為0.38nM(37MBq/mL,1160Ci/mmol，Amersham)而啟動。所有加料完成后，將測試板在l,OOOrpm下離心1分鐘。在最后一次加料后的2-6小時期間，測試板在Viewlux,613/55過濾器上計數(shù)5分鐘。測試藥物在基線上的效應(yīng)經(jīng)迭代最小二乘法曲線擬合程序得到EC5。值，在表格中表示為pEC5o(即-logECs())。由測試藥物的最大活性與完全激動劑喹洛雷的最大活性之間的比例得到內(nèi)在活性(IA)值(即IA=1完全激動劑，IA<l部分激動劑)。測試藥物的fpKi值由通過"拮抗劑模式"試驗得到的IC5。，使用Cheng&Pmsoff方程式fKi=IC50/l+([A]/ECso)計算，其中[A]為激動劑5-HT在測試中的濃度，ECso為在相同試驗中獲得的5-HTECso值。將fpKi定義為-logfKi。實施例除非另外說明，在下面的實施例中所有溫度是指。C。紅外光譜在FT-IR儀器上測量?；衔锿ㄟ^將溶于乙腈中的樣品直接輸注入在正電子噴霧(ES+)離子化模式下操作的質(zhì)譜中分析。質(zhì)子核磁共振(lH-NMR)波譜在400MHz下記錄，化學(xué)位移在來自用作內(nèi)標的Me4Si的ppm低場(d)記錄，且指定為單峰(s)、寬峰(bs)、二重峰(d)、雙二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。柱色語法在硅膠上進行(MerckAGDarmstaadt，德國)。在正文中使用下酸環(huán)酐；DMSO=二甲亞石風(fēng)。HPLC方法HPLC測試(短時間運行)柱類型PhenomenexLUNA柱長[cm]5內(nèi)徑[cm]0,2粒徑[—3.0流動相A:0.05%v/vTFA的水溶液/B:0.05%v/vTFA的乙腈溶液步驟l:時間-Reserv.A-Reserv.B時間O分鐘100%A步驟2:時間-Reserv.A-Reserv.B時間8分鐘5%A步驟3:時間-Reserv.A-Reserv.B時間8.0l分鐘100%A流速[mL/分鐘]1柱溫度[。C]40自動采樣器溫度[AC]AMB檢測器類型UV波長[nm]220注射器體積[uL]1運行時間8分鐘HPLC手性1柱類型柱長[cm]內(nèi)徑[cm]粒徑[um]流動相流速[mL/分鐘]柱溫度。q自動采樣器溫度[〃C]檢測器類型ChiracelOD-H254.6庚烷/IPA85/15。/。v/v130AMBUV波長[nm]注射體積[uL]稀釋倍數(shù)22010HPLC測試(長時間運行):柱類型柱長[cm]內(nèi)徑[cm]粒徑[um]流動相LUNA3u苯基-己基150,463.0A:0.05%v/vTFA的水〉容液/B:0.05%v/vTFA的乙腈溶液步驟1:日于間-Reserv.A-Reserv.B步驟2:日于間-Reserv.A-Reserv.B步驟3:日于間-Reserv.A-Reserv.B流速[mL/分鐘]1柱溫度[八C]40自動采樣器溫度[AC]AMB檢測器類型UV波長[nm]220注射體積[uL]10運行時間30分鐘時間0分鐘95%A—5%B時間30分鐘5%A—95%B時間30.0l分鐘95%A—5%BHPLC手性2柱類型CHIRALPAKAD柱長[cm]內(nèi)徑[cm]粒徑[um]流,、'云動相速[mL/分鐘]柱溫度「C]自動采樣器溫度[八C]254.610庚烷/IPA85/150/。v/v0.825AMB檢測器類型波長[nm]注射體積[uL]稀釋倍數(shù)UV2701010制備例1:3-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-5-(4-曱基-1,3-"惡唑-5-基)-4//-1，2，4-三峻方案AH人，)—s人乂.制備例1制備例1A:4-曱基-1,3-喝唑-5-羧酸oHO《》、、-N將2-氯乙酰乙酸乙酯(28.6g，24.0mL)溶于DMF(28.6mL)中，加入曱酰胺(19.5mL)。將所得到的溶液在氮氣下加熱至120。C(內(nèi)部溫度)，持續(xù)21小時。將混合物冷卻至20。C，用叔丁基曱基醚(172mL)稀釋，水(115mL)洗滌。水相用115mL叔丁基曱基醚再次萃取，合并的有機層用水(86mL)洗滌兩次，用3NNaOH(86mL)處理。得到的混合物在20°C下攪拌3小時。有機層棄去后，經(jīng)10分鐘，同時水層用20mL濃HCl(37%溶液)酸化，直到pH為2。溶液開始析出沉淀。懸浮液在20。C下攪拌2小時，過濾，濾餅用14.3mL冷水(大約10。C)洗滌。收集的固體在高真空和40。C下干燥16小時。得到標題化合物，理論產(chǎn)率的35.5%(7.8g)。NMR('H，DMSO-d6,5ppm):13.5(bs,1H),8.47(s，1H),2.38(s,3H)MS(—:128[MH]十制備例1B:4-曱基-5-(4-曱基-1,3-^唑-5-基)-2,4-二氬-3//-1,2,4-三唑-硫酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將4-甲基-l,3-P惡唑-5-羧酸(按照制備例1A的方法制備，12.9g)溶于DMF(60mL),用4-甲基-3-氨基硫脲(4-methyl-3-thiosemicarbazide)(11.61g)處理。然后在20。C下加入二異丙基乙胺(DIPEA)(31mL)。在冰浴冷卻下，經(jīng)20分鐘，在保持溫度低于15。C下，滴加50%w/wT3P的乙酸乙酯溶液(90mL)。將得到的混合物隨后在20°C下攪拌6小時?；旌衔镉?MNaOH(120.0mL)稀釋。所得到的兩相混合物分離后，棄去上面的有機層。水層(pH=8)通過加入4MNaOH(60mL)調(diào)節(jié)至pH=11，然后加熱至70。C(內(nèi)部溫度)，持續(xù)30分鐘。冷卻過夜后，緩慢加入37。/。HCl，直到達到pH=5。將得到的懸浮液攪拌8小時，固體過濾后，用水(60mL)洗滌，在4(fC真空烘箱中干燥過夜。得到標題化合物，理論產(chǎn)率的53%(10.48g)。NMR('H，DMSO-d6，5ppm):14.11(bs，1H)，8.60(s，1H),3.61(s,3H),2.33(s,3H)MS(w/z):197[MH]+3-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-5-(4-曱基-1,3-《唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑?qū)?-曱基-5-(4-曱基-l，3J惡唑-5-基)-2,4-二氫-3/f-l,2,4-三唑-3-硫酮(按照制備例2A的方法制備，380g)加至?xí)醮?1140mL)和丙酮(2660mL)的混合物中，接著加入K2C03(380g)和1-溴-3-氯丙烷(251mL)。得到的懸浮液在20°C下攪拌4小時。溶劑體積減少后，加入乙酸乙酯(3800mL)，有機層用水(每次2400mL)洗滌兩次。有機層稀釋至大約3300mL，用乙酸乙酯(4800mL)稀釋，再次蒸餾至之前的相同水平。當冷卻攪拌30分鐘后的混合物時，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)部分沉淀。經(jīng)30分鐘，緩慢加入庚烷(4800mL),在加入時更多產(chǎn)物以細的較沉固體析出。將懸浮液在20±2°C下再攪拌4小時。固體通過過濾收集，用1140mL乙酸乙酯/庚烷(l:2)混合物洗滌。固體在40。C烘箱中減壓干燥過夜，得到標題化合物，理論產(chǎn)率的59.3%(314g)。NMR('H,DMSO-d6,5ppm):8.55(s,1H),3.76(t，2H)，3.68(s,3H),3.26(t，2H),2.37(s，3H),2.14(m,2H)MS(m/z):273[MH]+制備例2:3-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-lH-吡咯-2,5-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將馬來酰亞胺(48.6g)在N2下懸浮于乙腈(300mL)中，先后加入^k丁腈(38mL)和氯化銅(II)(45g)。所得到的懸浮液冷卻至0°C,在大約45分鐘內(nèi)滴力口純4畫氨基-2-氟三氟曱苯(4-amino-2-fluorotrifluorobenzene)(50g,35.2mL)。在加入苯胺的過程中保持內(nèi)部溫度低于10°C,觀察到出現(xiàn)氣體。反應(yīng)混合物在0°C下攪拌1小時，然后在20°C下攪拌過夜。然后加入10%HC1(300mL)。所得到的兩相混合物用AcOEt(300mL)萃取。有機層先后用水(300mL,6vol)和10。/。NaCl(300mL)洗滌。溶劑蒸發(fā)至干后，將得到的殘余物溶于IPA(200mL)中，再次蒸餾至干。然后加入IPA(100mL,2體積)和2,6-二曱基吡啶(17.5mL)，得到的懸浮液回流20分鐘得到透明深色溶液。冷卻至20。C后，將懸浮液攪拌過夜，然后固體通過在過濾器上用水(200mL)洗滌過濾。在40°C下真空干燥后，得到為米色固體的產(chǎn)物，理論產(chǎn)率的30.6%(22.13g)。'HNMR(DMSO-d6)ppm:11.29(br.s.,1H);8.21(t，1H);7.90(d,1H);7.75(d,1H);7.15(s,1H)制備例3:1(l凡5S/l&5W)-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>制備例3A:1(li,5571&5A)-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷-2，4-二酮在N2下，將氫氧化鉀(258.1g)加至攪拌的三曱基氧化锍碘化物(trimethylsulfoxoniumiodide)(1013g)的二曱亞砜(4470mL)懸浮液中。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(或者直到觀察到出現(xiàn)透明溶液)。然后在40分鐘內(nèi)，在保持內(nèi)部溫度低于25°C下，滴加溶于二曱亞砜(1490mL)中的3-[2-氟4-(三氟甲基)苯基]-lH-吡咯J,5-二酮(按照制備例2的方法制備，596.0g)，將得到的混合物在室溫下攪拌2小時?；旌衔镫S后用叔丁基曱基醚(6000mL)稀釋，在室溫下緩慢加入2NHC1(4800mL)。兩相分離后，水層用叔丁基甲基醚(3000mL)再次萃取，合并的有機層用水(3000mL)洗滌兩次，再用鹽水(3000mL)洗滌。將有機層濃縮至1800mL，然后加入4800mL四氫呋喃，溶液再次濃縮至1800mL。得到的標題化合物的四氫呋喃溶液直接用于接下來的步驟中。1(l凡5571S，5A)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽在N2下，先后加入NaBH4(351g)和四氫呋喃(3600mL),然后在1小時內(nèi)滴加在前面步驟中制得的l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的四氫呋喃溶液，將得到的懸浮液在室溫下攪拌1小時。然后在保持內(nèi)部溫度在25。C左右下，在1小時20分鐘內(nèi)，滴加BF3-THF絡(luò)合物(1440mL),將得到的懸浮液在25。C下攪拌24小時。混合物冷卻至0°C(內(nèi)部)，在2.5小時內(nèi)小心加入甲醇(2400mL)，監(jiān)測氣體逸出情況。懸浮液隨后加熱至回流，持續(xù)30分鐘，在大氣壓下蒸餾至2400mL。所得到的懸浮液用叔丁基甲基醚(6000mL)和2NHC1(3600mL)稀釋，將混合物隨后在室溫下攪拌10分鐘。棄去水相，有機相用2NNaOH(大約3000mL)洗滌兩次，再用鹽水溶液(3000mL)洗滌。將有機相蒸餾至1800mL,然后用3000mL叔丁基曱基醚稀釋，再次蒸餾至1800mL。先后加入3000mL叔丁基曱基醚和780mL5-6NHCl的異丙醇溶液，立即觀察到沉淀。懸浮液老化過夜后，濾出的固體用叔丁基曱基醚(1200mL)洗滌。在40°C下干燥24小時后，得到為白色固體的標題化合物(369.1'g),理論產(chǎn)率的57mol%。NMR('H,DMSO-d6,5ppm):9.64(bs，2H);7.70(dd，1H);7.64(t,1H);7.58(dd,1H);3.62(dd,1H);3.50(dd，1H);3.42(d,1H);3.35(d,1H);2.24(m,1H);1.41(t，lH);1.15(m,1H)制備例4:(l&5i)-l-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的[(li,4S)-7,7-二曱基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基]曱磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將由制備例3得到的l-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷鹽酸鹽(369.0g)懸浮于叔丁基曱基醚(2950ml)中，用1NNaOH(1850ml)處理。將混合物攪拌5分鐘以達到完全溶解，然后分離。有機層用水(1850ml)洗滌兩次，再用1850ml10。/。w/wNaCl溶液洗滌。將有機層濃縮至1110ml，用更多的叔丁基曱基醚(1850ml)洗滌，蒸餾至1110ml。溶液用乙腈(1850ml)稀釋后再次蒸餾至1110ml。所得到的溶液稀釋至2960ml，加入(-)-(R)-樟腦磺酸(171.63g)。通過根據(jù)起始原料的測定w/w校正，測得(-)-(R)-樟腦磺酸的精確用量。完全溶解30分鐘后觀察到沉淀。將漿狀物在20°C和N2下老化22小時，然后過濾，濾餅用另外的乙腈(740ml)洗滌。將收集的固體置于40。C烘箱減壓干燥18小時。得到223.5g標題化合物，理論產(chǎn)率的35.8%mol。NMR(DMSO-d6)ppm:9.12(br.s"2H);7.72(dd,1H);7.63(t,1H);7.60(m,1H);3.67(dd，1H);3.56(dd,1H);3.47(d,1H);3.42(d,1H);2.90(d,1H);2.67(m,1H);2.41(d,1H);2.26(m,2H);1.95(t，1H);1.87(m,1H);1.79(d,1H);1.30(m,3H);1.19(m，lH);1.05(s,3H);0.76(s，3H)HPLC測試(短時間運行)>99%a/aHPLC手性1:對映異構(gòu)體過量(e.e.)〉80%制備例5:(l&5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的[(1凡45>7,7-二曱基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-l-基]甲磺酸鹽的重結(jié)晶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在20°C和氮氣下，將由制備例4得到的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的[(lR,4S)-7，7-二曱基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-l-基]曱磺酸鹽(223.5g)懸浮于乙腈(1340ml)中。該懸浮液加熱回流90分鐘，然后在20分鐘內(nèi)冷卻至環(huán)境溫度，再老化5小時。懸浮液過濾后，用乙腈(447ml)洗滌。在40。C下干燥18小時后，得到白色固體的標題化合物，理論產(chǎn)率的84.8%(189.5g)。HPLC測試(短時間運行)>99%a/aHPLC手性1:對映異構(gòu)體過量(e.e.)>97%制備例6:(1/，55/15;5/0-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-([4-曱基-5-(4隱曱基-1,3-!1惡唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(如WO2005/080382中公開)將(l凡55/lS，5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(700mg,2.8mmol)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑(3.4mmol)、Na2C03(3.4mmol)和Nal(3.4mmol)在DMF(無水，6mL)中的混合物在60°C下加熱24小時。真空除去溶劑后，殘余物溶于乙酸乙酯，有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌，Na2S04干燥。上述溶液過濾后，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氯曱烷至10%MeOH的二氯曱烷溶液)純化，得到503mg的標題化合物。NMR('H，CDC13):57.89(s，1H),7.32-7.2(m,3H),3.70(s,3H),3.30(t，2H),3.26(dd,1H),3.10(dd,1H),2.60(t，2H),2.52(dd,1H),2.51(s,3H),2.43(dd,1H),1.94(m,2H),1.74(m,1H),1.40(t，1H)，0.76(dd,1H)。MS(m/z):482.2[MH]+。通過半制備HPLC分離制備例6，得到分離后的對映異構(gòu)體，使用手性柱ChiralpakAD10jim，250x21mm,洗脫液A:正己烷；B:異丙醇+0.1%異丙胺，等濃度梯度9%B,流速7mL/分鐘，于200-400nm檢測UV。使用分析HPLC得到保留時間，使用手性柱ChiralpakAD-H5pm,250x4.6mm，洗脫液A:正己烷；B:異丙醇，等濃度梯度15%B，流速0.8mL/分鐘，于200-400nm檢測UV。白色固體，Rt,-15.4分鐘。回收對映異構(gòu)體2，為白色固體，Rt-16.3分鐘。對映異構(gòu)體2顯示出高于對映異構(gòu)體1的(D3)>1對數(shù)單位。制備例7(18，511)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喁唑-5-基)-4/7-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷鹽酸鹽(如WO2005/080382中公開)標題化合物游離堿由(l&5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-:3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷制備。將(l&5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(727mg,2.97mmo1)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4/7-l,2,4-三唑(3.6mmol)、K2C03(3.6mmol.)和Nal(2.97mmol)在無水DMF中的混合物在60。C下加熱24小時。真空除去溶劑后，殘余物溶于乙酸乙酯，有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌，Na2S04干燥。上述溶液過濾后，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氯曱烷至10%MeOH的二氯曱烷溶液)純化，得到940mg標題化合物游離堿。將上述游離堿(886mg)通過標準方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(847mg)。得到標題化合物，為白色固體。分析用手性HPLC證實產(chǎn)物為制備例6的對映異構(gòu)體2。NMR和MS數(shù)據(jù)符合制備例6所報道的數(shù)據(jù)。標題化合物的絕對構(gòu)型通過將相應(yīng)的游離堿進行對照VCD和對照OR分析后證實。相應(yīng)游離堿的比旋光度為[a]D=-42°(CDCl3，T=25°C,0.005g/0.8mL)。實施例1:(1《5/)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(211,311)酒石酸鹽HOH隱N圓在20。C下，將(l&5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的[(l/,4S)-7,7-二曱基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-l-基]曱磺酸鹽(由制備例5得到，150.36g)懸浮于叔丁基曱基醚(1.5L)中。加入1M氫氧化鈉的水溶液(0.75L)，混合物攪拌至完全溶解。各相分離后，有機相用水洗滌兩次(每次0.75L)。棄去水相后，溶液由1.5L濃縮至0.45L。加入叔丁基曱基醚(0.75L),混合物再次蒸餾至0.45L(重復(fù)上述操作兩次)。加入N-曱基-吡咯烷酮(0.6L),溶液濃縮至體積為0.6L。在20。C下加入325目碳酸鉀(69g)、碘化鉀(82.5g)和136.5g來自制備例1的3-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-5-(4-曱基-l,3-喁唑-5-基)-477-l,2，4-三唑?；旌衔镫S后加熱至55。C，8小時后停止加熱。加入乙酸乙酯(1.2L)和水(1.2L)，混合物攪拌直到鹽完全溶解，然后分離各相。棄去水相，加入水(0.75L)以洗滌有機相。兩相分離；有機相再用乙酸乙酯(0.3L)稀釋，水(0.75L)洗滌。棄去水相，有機相濃縮至0.6L，用另外的乙酸乙酯(0.75L)稀釋，再次濃縮至0.6L?；旌衔镉靡宜嵋阴?0.15L)和曱醇(0.3L)處理，然后加熱至50。C。先后加入47.25gL-酒石酸溶于0.15L水中的水溶液和真正的(l&57)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-l,3-v惡唑-5-基)-4//-l,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(L)-酒石酸鹽(鹽)，后者預(yù)先按照本發(fā)明的方法制備(0.45g)?；旌衔锢鋮s至20。C，開始沉淀。懸浮液老化4小時后，固體過濾，濾餅用乙酸乙酯(0.45L)洗滌三次。產(chǎn)物在40。C烘箱中真空干燥4-20小時。得到為白色固體的標題化合物，理論產(chǎn)率的79.4%(158g)。HPLC測試(長時間運行)99.3%a/aHPLC手性2:對映異構(gòu)體過量(e.e.)〉980/0NMR('H，DMSO-d6,5ppm):8.55(s,1H),7.61(d,1H)，7.53(m,2H)，4.27(s,2H),3.67(s,3H),3.33(d,1H),3.19(t,2H),3.13(d,1H),2.64(t，2H),2.58(dd，1H)，2.50(m,1H)，2.37(s,3H)，1.94(m，1H),1.86(m，2H),1.35(t,1H),0.82(dd，1H)。MS(m/z):482[MH]+實施例2(1《5"-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嚅唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(211,311)酒石酸鹽的進一步處理將來自前面步驟的(1S,5外l-[2畫氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基_5-(4-曱基-1,3-喁唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R，3R)酒石酸鹽(150g)懸浮于0.75L乙酸乙酯和0.3L曱醇中，加熱至50。C。一旦達到溫度后，先后加入水(0.15L)和真正的(l&5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-喁唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(L)-酒石酸鹽(制備同上所述，0.45g)。經(jīng)30分鐘，將混合物冷卻至20。C,然后開始沉淀。懸浮液在20。C下老化3.5小時，然后過濾固體，濾餅用乙酸乙酯洗滌兩次(每次0.45L)。產(chǎn)物在40°C烘箱中真空干燥4-20小時。得到為白色固體的標題化合物，理論產(chǎn)率的87%(129.7g)。HPLC測試(長時間運行)99.7%a/aHPLC手性2:對映異構(gòu)體過量(e.e.)>98%NMR('H，DMSO-d6，5ppm):8.55(s,1H),7.61(d，1H),7.53(m，2H)，4.27(s,211),3.67(s,3H),3.33(d,1H),3.19(t,2H),3.13(d，1H)，2.64(t,2H),2.58(dd,1H)，2.50(m，1H),2.37(s,3H),1.94(m,1H),1.86(m,2H),1.35(t，1H)，0.82(dd，1H)。MSO/z):482[MH]+采用下面的條件對來自上述制備例的樣品進行分析X-射線粉末衍射X射線粉末衍射(XRPD)分析在SiemensD5005上，使用Sol-X檢測器進行。獲得條件為輻射CuKot,發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流50mA，起始角2.0。20，終止角45.0。20，步長0.02。29，每步時間0.5秒。上述樣品在小背景(lowbackground)樣品架上制備。應(yīng)該理解，光譜和衍射數(shù)據(jù)可能隨各種因素，例如溫度、濃度和所用儀器而略微變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道XRPD峰位置受到樣品高度的差異的影響。因此，本文中給出的峰位存在+A0.15。2e的誤差。拉曼光譜儀器型號KaiserRXN1KaiserOpticalSystemMicroRaman。Al樣品盤上的樣品為4cm"分辨率，激光？i-785nm,輸出功率100mw。差示掃描量熱法(DSQ儀器型號TAQ1000,密封樣品盤，以10K/分鐘運行，N2流速=30mL/分鐘。應(yīng)該理解，所測量的吸熱峰取決于各種因素，包括所用機器、加熱速率、校準標準、濕度和所用樣品的純度。分析結(jié)果表明(lS,5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嚅唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽為含有1.5分子水的溶劑合物。上述結(jié)果隨后通過按照與上述方法類似的方式制得的樣品的單晶X-射線分析加以證實。這類單晶適當?shù)赝ㄟ^使晶體經(jīng)由在高溫下加入水生長來制備。具體地，將樣品(3g)懸浮于乙酸乙酯和MeOH的混合物(7/3，21mL)中，然后加熱直到在50。C/500rpm下溶解。向上述溶液中加入H20(3mL)。攪拌l小時后出現(xiàn)沉淀，然后將懸浮液冷卻至20。C(經(jīng)15分鐘)，攪拌3小時后過濾。固體隨后在40。C下真空干燥過夜，得到2.7g。根據(jù)單晶X-射線分析結(jié)果，表明(lS,SR)-l-[2-氟4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-11惡唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽的不對稱單元含有陽離子和酒石酸氫根陰離子，同時還有1.5分子水。有一半的水分子位于結(jié)晶二重軸(two-foldaxis)上，被兩個不對稱單元共享。來自上述制備例的樣品的XRPD角和d間距:<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>圖1示出了本文所述(l&5i)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-([4-曱基-5-(4-曱基-1,3^惡唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R，3R)酒石酸鹽的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖2示出了本文所述(1&5/)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喁唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽的拉曼光鐠。圖3示出了本文所述(1《5"-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5—(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己碌(2R，3R)酒石酸鹽的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。實施例3:(lS，5R)-l-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-([4-曱基-5-(4-曱基-1，3--惡唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(211，311)酒石酸鹽的其它制備方法將按照類似于制備例4所述制備的(1&5"-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷的[(l/，4S)-7，7-二曱基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-l-基]甲磺酸鹽(310g)懸浮于叔丁基甲基醚(3.1L)中，用lNNaOH(1.55L)處理。各相分離后，有機層用水洗滌兩次(每次1.55L)，然后蒸發(fā)至大約620mL。加入現(xiàn)制的叔丁基曱基醚(620mL)，溶液再次蒸發(fā)至620mL。加入DMF(0.93L)后，溶液蒸發(fā)至大約0.93L。在室溫下加入325目K2C03(143g)、KI(171g)和按照類似于制備例1制備的3-[(3-氯丙基)硫基]-4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)_4//-1，2,4-三唑(283g)。所得到的懸浮液隨后在62-63。C下溫熱5小時，然后冷卻至20。C。用乙酸乙酯(1.55L)稀釋后，加入水(1.55L)，分離各相。有機層用水洗滌兩次(每次775mL),再用乙酸乙酯(0.31L)稀釋，濃縮至620mL，用另外的乙酸乙酯(620mL)稀釋，再次蒸發(fā)至干。將一部分所得到的黃色蠟狀固體(315g,總共330g)溶于丙酮(2.30L),在20。C下加入L-酒石酸(93.3g)。20分鐘后加入水(74mL)使酸完全溶解。立即沉淀析出白色固體。混合物在20。C下攪拌3小時，然后過濾，濾餅用丙酮/水的2/1混合物(0.9L)洗滌。在訓(xùn)。C下真空干燥20小時，得到為白色固體的標題化合物(347g),通過HPLC(短時間運行)得到通常純度為97.8%a/a。麗R('H，DMSO-d6):8.55(s，1H),7.61(d,1H),7.53(m,2H)，4.27(s,2H),3.67(s,3H),3.33(d,1H),3.19(t，2H),3.13(d,1H)，2.64(t，2H),2.58(dd,1H),2.50(m,1H),2.37(s,3H),1.94(m,1H)，1.86(m，2H),1.35(t,1H)，0.82(dd,1H)。將來自上述制備例的樣品按照與實施例2相同的條件進行分析，下面給出了相應(yīng)數(shù)據(jù)來自上述制備例的樣品的XRPD角和d間距:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>圖4示出了本文所述(1《5"-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基_5—(4-曱基-1,3-嚅唑-5-基)-477-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽在實施例2所述條件下得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖5示出了本文所述(15*,57)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基—5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1，2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽在實施例2所述條件下得到的拉曼光譜。圖6示出了本文所述(1&5^)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1,3-嗜唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R，3R)酒石酸鹽在實施例2所述條件下用差示掃描量熱計測量的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。儀器型號PEDSC7,密封樣品盤，以10K/分鐘運行，N2流速-30mL/分鐘。應(yīng)該理解，所測量的吸熱峰取決于各種因素，包括所用機器、加熱速率、校準標準、濕度和所用樣品的純度。圖7示出了對(1&57)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-哺唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(211,311)酒石酸鹽的不同樣品(但是按照本文所述類似的方法制備)進行的碳-13固體畫R波譜。碳-13固體NMR(SSNMR)數(shù)據(jù)使用BrukerAv400波譜儀獲得，其在質(zhì)子頻率為399.87MHz下操作。使用4-mmBrukerHFXMAS(磁角自旋)探頭。將樣品輕輕填充在二氧化鋯轉(zhuǎn)子中，在8kHz下自旋。采用傾斜交叉極化和TOSS(總頻帶抑制)脈沖序列獲得數(shù)據(jù)。在100kHz的.RF功率下采用SPINAL64去偶化序列實現(xiàn)質(zhì)子去偶化。將特征性碳-13NMR峰位報道為相對于位于0ppm的四曱基硅烷的百萬分之幾(ppm)頻率，且具有由儀器差異性和校準引起的+/-0.3ppm的精確度。本文所述(1《5"-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3-P惡唑-5-基)-4/7-l，2,4-三唑-3-基]硫基)丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽的特征在于固體碳13波譜NMR具有位于下述各處的共振峰182.9,173.4,151.6，137.7,135.6,129.3,119.5，74.6,59.8,32.9,31.5,25.7,21,7,13.9+/-0.3ppm。實施例4(lS,5R)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-"惡唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(211,311)酒石酸鹽和鹽酸鹽的穩(wěn)定性將藥物((1S,5R)陽l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜、唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽和鹽酸鹽，分別按照如前面實施例3和制備例7所述類似的方法制備)在空氣下包裝在棕黃色玻璃瓶中，體積為6mL,使用Teflon包裹的塞子密閉，直立儲存。所采用固態(tài)加速條件為40°C/75%RH(相對濕度)密閉和暴露，以及50°C/ambRH(環(huán)境相對濕度)在空氣中密閉。在一個月的時間點上，分析下述樣品的外觀、測試和總雜質(zhì)。測試和總雜質(zhì)測試通過具有快速梯度方法的HPLC進行。色譜法條件為柱類型PhenomenexLUNAC18(2)柱長(cm):5內(nèi)徑(cm):0.21粒徑(拜)3流動相A:0.05%v/vTFA的水溶液/B:0.05%v/vTFA的乙腈溶液Step-l時間-Reserv.A-Reserv.B:時間0分鐘100%AStep-2時間-Reserv.A-Reserv.B時間8分鐘5%AStep-3時間-Reserv,A-Reserv.B時間8.01分鐘100A流速(mL/分鐘)1柱溫度[。C]:40檢測器類型UV波長(腿)220注射體積(pL):2典型保留時間3.9分鐘一個月后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對于酒石酸鹽而言結(jié)果是良好的，因為發(fā)現(xiàn)在任一的穩(wěn)定性測試條件下總雜質(zhì)值為大約0.5%a/a。在任一的研究穩(wěn)定性條件下，觀察到鹽酸鹽的總雜質(zhì)增加。(1S,5R)-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嗜、唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(2R，3R)酒石酸鹽的l個月穩(wěn)定性和3個月穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>由此可見，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯然酒石酸鹽相對于鹽酸鹽顯示出改善的穩(wěn)定性。實施例5(lS,5R)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-U4-曱基-5-(4-曱基-l,3-P惡唑-5-基)-4i/-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(211,311)酒石酸鹽膠嚢下面的制劑實施例僅僅是示例性說明，并不意味著對本發(fā)明范圍的限制。標題化合物的硬膠嚢呈白色、不透明，其中含有5mg和25mg相應(yīng)的標題化合物游離i咸(為L-酒石酸鹽倍半水合物鹽形式)。月交嚢組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>注釋1.標題化合物的量可以調(diào)節(jié)以保證加入藥物的指定純度2.相當于5mg標題化合物的游離堿3.相當于25mg標題化合物的游離石成4.白色，不透明，0號，硬羥丙曱纖維素膠嚢殼。上述制劑可以隨所提供的合理變化而改變。對于任意的后續(xù)申請而言，本說明書和這些權(quán)利要求所構(gòu)成的部分申請內(nèi)容可以用作優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。這類后續(xù)申請的權(quán)利要求可以涉及與本文所述發(fā)明相關(guān)的任何新特征或者特征的組合。它們可以采取產(chǎn)品、方法或用途權(quán)利要求的形式，舉例來說，可以包括后面的權(quán)利要求，而沒有限制。權(quán)利要求1.1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。2.(15;570-1-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-l,3-喟唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。3.(1&5"-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-喁唑-5-基)-477-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷(211,311)酒石酸鹽或其可藥用溶劑合物。4.如權(quán)利要求l、權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的化合物，其中l(wèi)-[2-氟—4-(三氟曱基)苯基]—3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-嚅唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷或(l&57)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1,3-哺唑-5-基)-4//-1,2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3丄0]己烷與酒石酸的比例(以摩爾計)為l:l。5.如權(quán)利要求2-4中任一項所述的化合物，其中(lS,5A)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-曱基-1，3-1!惡唑-5-基)-4//-1,2,4-三唑-3-基]硫基}丙基)-l氮雜二環(huán)[:3.1.0]己烷與pR，:3R)酒石酸的比例(以摩爾計)為l:l。6.如權(quán)利要求2-5中任一項所述的化合物，其為水合物。7.如權(quán)利要求2-6中任一項所述的化合物，其為倍半7jc合物。8.如權(quán)利要求2-7中任一項所述的化合物，其為結(jié)晶形式。9.如權(quán)利要求2-7中任一項所述的結(jié)晶化合物，其為(lS5A)-l-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-3-(3-{[4-曱基-5-(4-曱基-1，3^惡唑-5-基)-4//-1，2，4-三唑-3-基]硫基〉丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(2R,3R)酒石酸鹽且為倍半水合物。10.如權(quán)利要求2-9中任一項所述的結(jié)晶化合物，其具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱熱分析圖，其中所述DSC以每分鐘10K的掃描速率進行。11.如權(quán)利要求2-10中任一項所述的結(jié)晶化合物，其具有位于大約T=122。C的開始熔融的差示掃描量熱熱分析圖。12.如權(quán)利要求2-ll中任一項所述的結(jié)晶化合物，其具有基本上如圖l所示的X-射線粉末衍射光譜，其中所述XRD圖以29角表示，且采用利用銅Ka輻射的衍射儀獲得<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>13.如權(quán)利要求2-12中任一項所述的結(jié)晶化合物，所具有X-射線粉末衍射光譜，其包括以20值表示的下述峰5.9+/-0.15,6.9+/-0.15,10.2+/-0.15,11,8+/-0.15,11.9+/-0.15,16.4+/-0.15,17.6+/-0.15;且采用利用銅Ka輻射的衍射儀獲得。14.如權(quán)利要求2-13中任一項所述的結(jié)晶化合物，其具有基本上與圖7相同的碳-13固體核磁共振(SSNMR)波譜，其中所述波譜使用在質(zhì)子頻率為399.87MHz、自旋速率為8kHz下操作的波譜儀獲得。15.如權(quán)利要求2-14中任一項所述的結(jié)晶化合物，其具有基本上與圖7相同的碳-13固體核磁共振(SSNMR)波語，其中所述波譜使用在質(zhì)子頻率為399.87MHz、自旋速率為8kHz下操作的波語儀獲得，其中所述SSNMR在182.9,173.4,151.6，137.7,135.6,129.3,119.5,74,6,59,8,32.9,31.5，25.7，21.7,13.9+/-0.3ppm處顯示共振峰。16.如權(quán)利要求2-14中任一項所述的結(jié)晶化合物，其具有基本上與圖7相同的碳-13固體核磁共振(SSNMR)波譜，其中所述波i普使用在質(zhì)子頻率為399.87MHz、自旋速率為8kHz下操作的波i普儀獲得，其中所述SSNMR在182.9,173.4,151.6，59.8，25.7，21.7，13.9+/-0.3ppm處顯示共振峰。17.治療對調(diào)節(jié)多巴胺D3受體是有益的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物(例如人)給藥有效量的如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述病癥是物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。19.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物在制備用于治療哺乳動物中對調(diào)節(jié)多巴胺D3受體是有益的病癥的藥物中的用途。20.如權(quán)利要求19所述的用途，其中所述病癥是物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。21.如權(quán)利要求1-16中任一項所迷的化合物，其用于治療。22.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物，其用于治療哺乳動物中對調(diào)節(jié)多巴胺D3受體是有益的病癥。23.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物，其用于治療物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。24.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物和可藥用載體。全文摘要本發(fā)明涉及1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的酒石酸鹽及其溶劑合物、藥物制劑、它們的制備方法以及它們在藥物中的用途。文檔編號A61K31/403GK101528221SQ200780039208公開日2009年9月9日申請日期2007年8月20日優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日發(fā)明者佛朗哥·薩托,克萊爾·L·安德頓,斯蒂芬尼亞·比托,瑟吉奧·巴奇申請人:葛蘭素集團有限公司