專利名稱：一種锝標記的美金剛胺二硫二氮衍生物藥盒的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及"，c-N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙?；鵠-N-(2-巰基乙基)-3， 5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺藥盒的制備方法，屬于放射性藥物標記技術領域。
技術背景99mTc-N-acetyl-Amantadine(99mTc- NCAM)是我們通過設計在美金剛胺氨基 位上連接二硫二氮配體，并用之與锝形成一種穩(wěn)定的絡合物(99mTc- NCAM)， 該絡合物在CA上無登記號，國內外也沒有相關報道。"mTc-NCAM呈電中性，1ogP1.8，(脂水分配系數P的大小決定其能否穿透 血腦屏障BBB， 1ogP0.5時，藥物很難通過BBB， logP應在0.5~2之間才能較 好地穿透BBB)，分子量413 (藥物的相對分子量決定其能否穿透BBB，分子量 小于600才可能進腦)。實驗結果從理論上說明99mTc- NCAM能夠穿透血腦屏 障。9^Tc-NCAM的小鼠體內動物分布試驗結果顯示在紋狀體、海馬處濃聚，在 肝臟、肺、胰攝取較高。目前國外文獻報道的都是用18F、 1231或"C標記NMDA受體拮抗劑用于研 究精神類疾病受體的變化，還沒有99mTc標記NMDA受體的報道。根據王學斌等的"mTc放射性藥物的分子設計原則，①設計的""^Tc配合物應具有一定的生物分布性能，可濃集于特定的組織或耙器官。②設計的""^TC配合 物的制備方法應簡單快捷，可藥盒化，質量容易控制。③設計的"mTc藥物應安全性高，毒副作用小。我們設計的"，c-NCAM符合這三大原則，是一種潛在的新型腦受體顯像劑。發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供"mTc-N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙?；鵠-N-(2-巰基乙 基)-3， 5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺藥盒的制備方法，提供標記率高、穩(wěn)定性好、 標記方法簡單的腦受體顯像藥盒。本發(fā)明的技術方案 一種"，c-N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙?；鵠-N-(2-巰基 乙基)-3， 5-二甲基金剛垸氨基乙酰胺藥盒，簡稱"mTc-NCAM藥盒，的制備方法， 制備過程為(1) N-[2-(N-(2-巰基乙基》氨基乙?；鵠-N-(2-巰基乙基)-3， 5-二甲基金剛 烷氨基乙酰胺藥盒的制備稱取1.8g Na2HPCV12H2O和0.2g KH2P04溶于70 mL水中，再加0.20-2.0g葡庚
糖酸鈉(GH)和20-400mg乙二胺四乙酸(EDTA),加入50.0-2000.0 mg / L SnF2 的O.IM的鹽酸溶液IO.O mL中，最后加入200.0-2000.0mg / L NCAM的70。/。濃度的 甲醇溶液10.0mL，再補加蒸餾水到總體積100mL，混勻后無菌過濾，按1.00mL /瓶分裝于10mL規(guī)格西林瓶中，冷凍干燥后即得NCAM藥盒，每支藥盒中含 20-200|igNCAM、 5-200|ig SnF2.2H20、 0.2-4mg乙二胺四乙酸、2-20mg葡庚糖酸 鈉和pH 4.0-7.0磷酸鹽緩沖液；1^[2-(^(2-巰基乙基))氨基乙酰蜀-:^(2-巰基乙基)-3， 5-二甲基金剛烷氨基 乙酰胺(簡稱NCAM)，該化合物為本研究所自制合成，其制備工藝路線為<formula>formula see original document page 4</formula>其制備方法已另行申請專利，與本發(fā)明申請日為同一天。<formula>formula see original document page 4</formula>(2) 99mTc標記藥盒凍干的NCAM藥盒，加入淋洗的50-1000MBq的 Na99mTc04溶液1.0mL，置于沸水浴上加熱30 min后冷卻，即為""^-1^[2-(^(2-巰基乙基))氨基乙酰基]-1^(2-巰基乙基)-3， 5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺藥盒。 標記率的測定采用薄層色譜(TLC)法，固定相采用聚酰胺薄膜，展開劑為乙酸乙酯:乙醇 (體積比)=1:1 。用不含NCAM的試劑盒按同樣方法標記后進行TLC分析比較， 確定標記溶液中各種組分的Rf值，99mTc-NCAM為0.8 1.0、 99mTc -GH為0 0.2、 "，c(V為0 0.2、 99mTc膠體為0 0.2;各種條件下的標記率均測定3 次以上再取平均值。或采用HPLC法，柱子LichrospherC18(4.6x250mm,5pin)， 85%甲醇作流動 相，流速0.8mL/min, 99mTc膠體和不含NCAM的標記液保留時間在3min左右， 絡合物"mTc-NCAM的保留時間在ll,27min，兩種方法測定結果一致，標記率均 大于95%。本發(fā)明的有益效果制備的藥盒標記率>90%，穩(wěn)定性好。藥盒中各組分含 量在下列范圍內標記率>90%， NCAM 20-200jig、 SnF2 5-200嗎、EDTA 0.2-4.0 mg、 GH2-20mg、 pH值4.0-7.0。可成功制備標記率>90%的藥盒，其穩(wěn)定性較 好。


圖l pH值對標記率的影響。圖2葡庚糖酸鈉對標記率的影響。圖3 EDTA對標記率的影響。圖4亞錫對標記率的影響。圖5 NCAM對標記率的影響。圖6不含NCAM的標記液的HPLC色譜圖。圖7 99mTc- NCAM HPLC色譜圖。85%甲醇，Waters 1525 Binary HPLC pump, 檢測器PerkinElmer Radiomatic 610 TR，柱子Lichrospher C18 (4.6 X 250mm，5nm): 0.8ml/min。
具體實施方式
按每支藥盒含NCAM 50pg、 SnF220jag、 EDTA0.5mg、 Na2HP04.12H20 17.6 mg， KH2P04 2.37mg和葡庚糖酸鈉(GH)5mg制備藥盒。 實施例lpH值的變化對標記率的影響。取除緩沖劑(Na2HP04和KH2P04)外的各組 分，加入新配制的不同pH值(l 12)緩沖溶液中，再加入Na""^Tc04，標記完成后 按TLC法和HPLC法測定標記率。pH在4.0-7.0之間標記率穩(wěn)定，且>95%。見圖l。 實施例2藥盒中各組分含量對標記率的影響。保持其他組分含量不變，分別改變藥 盒中NCAM、 SnF2， 、 EDTA和GH的含量，標記后測定標記率。GH在2-20 mg 之間標記率大于95%; EDTA在0.2-4.0mg之間標記率大于95。/。；亞錫在5-200嗎 之間標記率大于95%; NCAM在20-200jug之間標記率大于95。/。。見圖2-5。實施例3穩(wěn)定性試驗將標記好的反應液室溫放置l、 2、 3、 4、 5、 6小時分別測定標記率，放置 6小時后標記率仍大于90%。
權利要求
1、一種99mTc-N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙?；鵠-N-(2-巰基乙基)-3，5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺藥盒，簡稱99mTc-NCAM藥盒，的制備方法，其特征是制備過程為(1)N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙酰基]-N-(2-巰基乙基)-3，5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺藥盒的制備稱取1.8g Na2HPO4·12H2O和0.2g KH2PO4溶于70mL水中，再加入0.20-2.0g葡庚糖酸鈉和20-400mg乙二胺四乙酸，加入50.0-2000.0mg/L SnF2的0.1M的鹽酸溶液10.0mL中，最后加入200.0-2000.0mg/L NCAM的70％濃度的甲醇溶液10.0mL，再補加蒸餾水到總體積100mL，混勻后無菌過濾，按1.00mL/瓶分裝于10mL規(guī)格西林瓶中，冷凍干燥后即得NCAM藥盒，每支藥盒中含20-200μgNCAM、5-200μg SnF2·2H2O、0.2-4mg乙二胺四乙酸、2-20mg葡庚糖酸鈉和pH在4.0-7.0磷酸鹽緩沖液；(2)99mTc標記藥盒凍干的NCAM藥盒，加入淋洗的50-1000MBq的Na99mTc O4溶液1.0mL，置于沸水浴上加熱30min后冷卻，即為99mTc-N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙?；鵠-N-(2-巰基乙基)-3，5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺藥盒。
全文摘要
一種锝標記的美金剛胺二硫二氮衍生物藥盒的制備方法，屬于放射性藥物標記技術領域。具體涉及一種^99mTc-N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙?；鵠-N-(2-巰基乙基)-3，5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺藥盒，簡稱^99mTc-NCAM藥盒的制備方法，以N-[2-(N-(2-巰基乙基))氨基乙酰基]-N-(2-巰基乙基)-3，5-二甲基金剛烷氨基乙酰胺(NCAM)為原料，先與輔料葡庚糖酸鈉、乙二胺四乙酸、SnF₂等配制NCAM藥盒，再加入新淋洗的50-1000MBq的Na^99mTcO₄溶液進行^99mTc標記，制得^99mTc-NCAM藥盒。藥盒中各組分含量在下列范圍內NCAM20-200μg、SnF₂5-200μg、乙二胺四乙酸0.2-4.0mg、葡庚糖酸鈉2-20mg、pH值4.0-7.0。制備的藥盒標記率＞90％，其穩(wěn)定性較好。
文檔編號A61K51/04GK101156953SQ20071013551
公開日2008年4月9日 申請日期2007年11月16日 優(yōu)先權日2007年11月16日
發(fā)明者周杏琴, 張建康, 張榮軍, 徐希杰, 曹國憲, 羅世能, 鄒美芬, 欽曉峰 申請人:江蘇省原子醫(yī)學研究所