專利名稱：口腔用藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口腔用藥制劑，特別是適合于局部用藥的口腔用藥制劑。
背景技術(shù)：
對口腔微生物感染所致疾病的治療和預(yù)防，如果采用全身用藥，使用抗微生物藥，通過藥物的吸收、分布等過程，使口腔病變部位達(dá)到有效濃度而產(chǎn)生作用，這樣就不可避免地產(chǎn)生一些全身性的副作用，甚至毒性反應(yīng)，影響病人繼續(xù)用藥，而口腔疾病尤其是牙周病往往是一種容易反復(fù)發(fā)作的慢性疾病，治療存在一定的困難，所以口腔臨床傾向于局部用藥。局部用藥的藥物直接和病變組織接觸，在局部具有較高的濃度，很少產(chǎn)生或不產(chǎn)生全身性不良反應(yīng)，但目前用于口腔局部的藥物中，大多刺激性強或有異味，使病人難以接受。故急需開發(fā)一種療效強、刺激性小或無刺激性的口腔局部用藥物。
同時，大量的研究和流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，許多口腔疾病都與微生物感染有關(guān)，口腔疾病特別是牙周病是以厭氧菌為致病菌，也可由齒齦內(nèi)阿米巴原蟲和需氧菌所致，如果治療僅僅采用抗厭氧菌藥物難以獲得滿意的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對目前口腔局部用藥的不足，提供一種療效強、副作用少、刺激性小或無刺激性的口腔局部用制劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種口腔用藥制劑，包含有藥學(xué)上可接受的載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等，填充劑如淀粉、蔗糖等，粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮，濕潤劑如甘油，崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉，表面活性劑如十六烷醇，吸附載體如高嶺土和皂黏土，潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣(鎂)和聚乙二醇等，另外還可以在制劑中加入其他輔料如香味劑、甜味劑等。制劑含有的具治療活性的藥物是抗菌藥物和薄荷醇，其中的抗菌藥物可以是一種抗需氧菌藥物或一種抗厭氧菌藥物，或者一種抗需氧菌藥物和一種抗厭氧菌藥物的組合，這些抗菌藥物包括環(huán)丙沙星、林可霉素、乙酰螺旋霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等。本發(fā)明優(yōu)選左氧氟沙星、替硝唑和薄荷醇的組合。
本發(fā)明采用重量百分?jǐn)?shù)表示制劑中抗菌藥物和薄荷醇含量，薄荷醇含量為0.05-0.5％，優(yōu)選0.1％；每一種抗菌藥物含量為0.01-0.2％，優(yōu)選0.01％。
本發(fā)明抗菌藥物和薄荷醇最優(yōu)組方是0.01％左氧氟沙星+0.01％替硝唑+0.1％薄荷醇。
本發(fā)明所述制劑用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、錠劑、丸劑、口含片、膠囊等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其他液體制劑如含漱劑、滴劑、糖漿等，還可以采用膜劑、分散劑、泡騰劑、氣霧劑、口香糖劑等形式，可含服、含漱、滴用、噴霧、涂敷等。上述各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明提供的口腔用藥制劑的有益效果是與單獨使用一種抗菌藥物所起到的抑制作用相比，對口腔多種致病菌和阿米巴原蟲的抑制作用有顯著的提高，對口腔黏膜無明顯的刺激性和毒性，是一種療效強、副作用少、刺激性小或無刺激性的口腔局部用制劑，對治療口腔常見疾病，如口臭、牙周膿腫、冠周炎、牙槽膿腫、復(fù)發(fā)性口瘡、拔牙后傷口感染等均有較好的效果，具有很好的醫(yī)用前景。
具體實施例方式下面采用抗菌藥物和薄荷醇的組合，結(jié)合具體實驗例實驗數(shù)據(jù)來進(jìn)一步說明本發(fā)明，本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的載體并不產(chǎn)生治療活性，在整理實驗數(shù)據(jù)時不作詳細(xì)贅述。而且并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍中實施例1 0.01％替硝唑+0.1％薄荷醇實施例2 0.01％替硝唑+0.05％薄荷醇實施例3 0.01％替硝唑+0.5％薄荷醇實施例4 0.2％替硝唑+0.05％薄荷醇實施例5 0.2％替硝唑+0.1％薄荷醇實施例6 0.2％替硝唑+0.5％薄荷醇實施例7 0.01％左氧氟沙星+0.05％薄荷醇實施例8 0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇實施例9 0.01％左氧氟沙星+0.5％薄荷醇實施例10 0.2％左氧氟沙星+0.05％薄荷醇實施例11 0.2％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇實施例12 0.2％左氧氟沙星+0.5％薄荷醇實施例13 0.01％乙酰螺旋霉素+0.05％薄荷醇實施例14 0.01％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇實施例15 0.01％乙酰螺旋霉素+0.5％薄荷醇實施例16 0.2％乙酰螺旋霉素+0.05％薄荷醇實施例17 0.2％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇實施例18 0.2％乙酰螺旋霉素+0.5％薄荷醇實施例1至18的透膜吸收試驗及數(shù)據(jù)如下1、使用的菌株和蟲株 大腸埃希菌(ATCC 12228)、金黃色葡萄球菌(ATCC26001)、乙型溶血性鏈球菌(ATCC32172)、克雷伯桿菌(ATCC46114)，牙齦卟啉菌(ATCC 33277)、脆弱類桿菌(ATCC25285)，均由中國科學(xué)院皮膚病研究所提供。齒齦內(nèi)阿米巴原蟲的來源從廣東藥學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科門診就診、并已確診的牙周病患者牙周袋中取膿液。用改良的LES雙相培養(yǎng)基分離培養(yǎng)的蟲株，經(jīng)病原生物學(xué)實驗室判斷為E.g蟲株。
2、動物 SD大鼠，雌雄各半，體重180～220g，SPF級，動物合格證號為2005A023；青蛙，體重80～100g，均由廣東藥學(xué)院實驗動物中心提供。健康雄性家兔1只，體重2.3kg，由廣東藥學(xué)院實驗動物中心提供，用于采集血清。
3、透膜吸收試驗1)離體皮膚的準(zhǔn)備 青蛙處死，取下背部的皮膚，用生理鹽水反復(fù)沖洗，直至無混濁為止。放4℃冰箱中保存，1周內(nèi)用完。
2)標(biāo)準(zhǔn)曲線的制定 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和替硝唑、甲硝唑分別以pH7.4的磷酸鹽緩沖液稀釋成系列濃度C，在277nm、289nm、317nm、277nm波長處測定其吸光度A，線性范圍分別為2.5～10.0μg·ml-1、2.0～8.0μg·ml-1和5.0～50.0μg·ml-1、2.5～50.0μg·ml-1回歸方程分別為A＝0.0285+0.0785C(r＝0.9992)、A＝0.0410+0.0753C(r＝0.9992)和A＝0.0127C+0.1714(r＝0.9998)、A＝0.0230+0.0179C(r＝0.9997)。
3)釋放液和接受液的制備 釋放液分別為含0.01％環(huán)丙沙星、0.01％左氧氟沙星和0.1％薄荷醇的磷酸鹽緩沖液，0.01％替硝唑、0.01％甲硝唑和0.1％薄荷醇的磷酸鹽緩沖液，接受液為pH7.4的磷酸鹽緩沖液，按藥典附錄要求制得。
4)透膜試驗 常溫下解凍蛙皮膚，在雙室透皮擴散裝置上進(jìn)行體外透皮吸收試驗，釋放液用量為0.1ml，接收液5.0ml，實驗溫度為32.0±1.0℃，振速為150次/min，擴散面積為0.502cm2，在2、4、8、12、24h時間點分別取4.0ml，同時補加等量的接收液。測定吸光度，并代入回歸方程，計算濃度。上述標(biāo)本在連續(xù)透皮24h后，去除釋放液，用生理鹽水反復(fù)清洗，并用濾紙條吸干，5ml接受液加入干凈的接收瓶中，按上述條件進(jìn)行藥物的貯庫效應(yīng)研究。
5)結(jié)果的處理 將每次測定的濃度代入下式，計算累積透過量QQ(μ·gcm-2)=Cn×5+Σi=1n-1Ci×4A]]>其中Cn為第n個取樣點的藥物濃度(μg·ml-1)，Ci為第i個取樣點的藥物濃度(μg·ml-1)，A為擴散面積。
以累積透過量Q對時間t進(jìn)行線性回歸，所得方程的斜率即為透皮速率。統(tǒng)計方法采用孫瑞元教授等編著的NDST程序進(jìn)行方差分析。結(jié)果如表1、表2和表3。
表1 薄荷醇對替硝唑的透膜吸收試驗的影響(x±s，n＝6)

與0.01％替硝唑組比較*p＜0.05，**p＜0.01表2 薄荷醇對左氧氟沙星透膜吸收試驗的影響(x±s，n＝6)

與0.01％左氧氟沙星組比較*p＜0.05，**p＜0.01
表3 薄荷醇對乙酰螺旋霉素透膜吸收試驗的影響(x±s，n＝6)

與0.01％乙酰螺旋霉素組比較*p＜0.05，**p＜0.01結(jié)論上述表1、2、3的檢測結(jié)果表明，薄荷醇對替硝唑和左氧氟沙星、乙酰螺旋霉素的透膜吸收均有明顯的影響，可使貯庫效應(yīng)顯著增加。
實施例19 0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇對比抑菌試驗及數(shù)據(jù)實驗分4組進(jìn)行I組為0.01％替硝唑組，II組為0.01％左氧氟沙星組，III組為0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星，IV組為0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇組。需氧菌置于37℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18h，培養(yǎng)菌制成濃度為0.5cfu/mL的菌液，均勻涂布于營養(yǎng)瓊脂平皿表面，于37℃恒溫培養(yǎng)24h；厭氧菌采用厭氧血平板和厭氧裝置在37℃下培養(yǎng)48h，采用紙片法測定抑菌圈直徑。結(jié)果如表4。
表4 抑菌作用(x±s，n＝6)

與I組比較**p＜0.01；IV組與III組比較△△p＜0.01，△p＜0.05結(jié)論表4的結(jié)果顯示，含0.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇組能顯著增加抗菌作用(p＜0.01或p＜0.05)。
實施例20 0.01％替硝唑+0.01％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇對比抑菌試驗及數(shù)據(jù)實驗分4組進(jìn)行I組為0.01％替硝唑組，II組為0.01％乙酰螺旋霉素組，III組為0.01％替硝唑+0.01％乙酰螺旋霉素，IV組為0.01％替硝唑+0.01％乙酰螺旋霉素+0.1％薄荷醇組。按實施例19方法進(jìn)行測定抑菌圈直徑。結(jié)果如表5。
表5 抑菌作用(x±s，n＝6)

與I組比較**p＜0.01；IV組與III組比較△△p＜0.01，△p＜0.05結(jié)論表5的結(jié)果顯示，含薄荷醇的藥液能顯著增加抗菌作用(p＜0.01或p＜0.05)。
實施例21 0.01％替硝唑+0.01％林可霉素+0.1％薄荷醇對比抑菌試驗及數(shù)據(jù)實驗分4組進(jìn)行I組為0.01％替硝唑組，II組為0.01％林可霉素組，III組為0.01％替硝唑+0.01％林可霉素，IV組為0.01％替硝唑+0.01％林可霉素+0.1％薄荷醇組。按實施例19方法進(jìn)行測定抑菌圈直徑。結(jié)果如表6。
表6 抑菌作用(x±s，n＝6)

與I組比較**p＜0.01；IV組與III組比較△△p＜0.01，△p＜0.05結(jié)論表6的結(jié)果顯示，0.01％替硝唑+0.01％林可霉素+0.1％薄荷醇組制劑能顯著增加抗菌作用(p＜0.01或p＜0.05)。
實施例22 替硝唑+0.1％薄荷醇其中替硝唑含量為0.004％-0.1％范圍類系列值。
制劑對阿米巴原蟲的抑制試驗及數(shù)據(jù)將含不同含量的替硝唑和薄荷醇的制劑加入到含阿米巴原蟲的試管中，培養(yǎng)24h后，分別吸取各管含原蟲的培養(yǎng)液鏡檢。在10×40倍光鏡下觀察視野中蟲體活動狀態(tài)、數(shù)量，觀察蟲體死亡情況，依下式計算原蟲減蟲率(％)原蟲減蟲率(％)＝(對照組平均原蟲數(shù)-藥物組平均原蟲數(shù))/對照組平均原蟲數(shù)×100％。結(jié)果如表7。
表7 薄荷醇對替硝唑原蟲減蟲率的影響(n＝3)

與不含替硝唑的組比較*p＜0.05結(jié)論結(jié)果顯示兩組減蟲率在替硝唑濃度10.0`63.4μg/ml之間的差異顯著，表明含薄荷醇能顯著增強替硝唑?qū)Π⒚装驮x的抑制作用。
實施例230.01％替硝唑+0.01％左氧氟沙星+0.1％薄荷醇實驗藥液對口腔粘膜的毒性試驗大鼠80只，雌雄各半，體重180～220g，隨機等分為4組第1組為生理鹽水對照組，第2組為高劑量組，第3組為中劑量組，第4組為低劑量組。將生理鹽水、藥液分別滴入大鼠口腔，第1組和第2組分4次滴入大鼠口腔，每次0.5ml；第3組分2次滴入口腔中，每次0.5ml；第4組分4次滴入口腔中，每次0.5ml，均在2h內(nèi)完成。觀察給藥后24h大鼠全身狀況及局部粘膜變化，然后每組隨機抽取10只大鼠，處死，取出口腔粘膜進(jìn)行肉眼檢視，并進(jìn)行病理組織切片觀察。各組中剩余的10只大鼠則每日觀察其全身狀況，如體重、呼吸、循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及四肢活動等變化，第7日處死并檢查口腔粘膜變化，并進(jìn)行組織病理學(xué)觀察。結(jié)果均未見全身狀況和口腔組織粘膜異常變化，體重變化值4組間無顯著性差異(p＞0.05)。
表8 口腔用藥后24h的毒性觀察(n＝20)

表9 口腔用藥后7d的毒性觀察(n＝10)

實施例24
片劑替硝唑0.48mg左氧氟沙星 0.47mg薄荷醇 1.25mg乳糖190mg玉米淀粉50mg硬脂酸鎂3mg制備方法將替硝唑、左氧氟沙星、薄荷醇和乳糖、淀粉混合，用水均勻潤濕，把濕潤后的混合物過篩并干燥，大顆粒壓碎，再過篩，加入硬脂酸鎂，然后將混合物壓片，每片重245.2mg，替硝唑、左氧氟沙星、薄荷醇含量分別為0.48mg，0.47mg，1.25mg。
權(quán)利要求
1.一種口腔用藥制劑，包含有藥學(xué)上可接受的載體，其特征是還包含抗菌藥物和薄荷醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔用藥制劑，其特征是所包含抗菌藥物為抗需氧菌藥物和/或抗厭氧菌藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔用藥制劑，其特征是所包含的抗需氧菌藥物是環(huán)丙沙星、林可霉素、乙酰螺旋霉素、左氧氟沙星任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔用藥制劑，其特征是所包含的抗厭氧菌藥物是甲硝唑、替硝唑任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔用藥制劑，其特征是所包含抗菌藥物為左氧氟沙星和/或替硝唑。
6.、根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔用藥制劑，其特征是所述薄荷醇含量為重量百分?jǐn)?shù)0.05-0.5％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔用藥制劑，其特征是薄荷醇含量為重量百分?jǐn)?shù)0.1％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔用藥制劑，其特征是所包含任一種抗菌藥物含量為重量百分?jǐn)?shù)0.01-0.2％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的口腔用藥制劑，其特征是所包含任一種抗菌藥物含量為重量百分?jǐn)?shù)0.01％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、6、7、8、9任意一項所述的口腔用藥制劑，其特征是所述制劑為片劑、錠劑、丸劑、口含片、膜劑、含漱劑、分散劑、泡騰劑、顆粒劑、氣霧劑、滴劑、口香糖劑、膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口腔用藥制劑，特別是適合于局部用藥的口腔用藥制劑。所述口腔用藥制劑，包含有抗菌藥物和薄荷醇，優(yōu)選左氧氟沙星、替硝唑和薄荷醇的組合，制劑可為片劑、口含片、膜劑、含漱劑等多種劑型，是一種療效強、副作用少、刺激性小或無刺激性的口腔局部用制劑，對治療口腔常見疾病，如口臭、牙周膿腫、冠周炎、牙槽膿腫、復(fù)發(fā)性口瘡、拔牙后傷口感染等均有較好的效果，具有很好的醫(yī)用前景。
文檔編號A61K31/7048GK101028516SQ20071002732
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日
發(fā)明者王暉, 朱家勇, 陳墾, 薛漫清 申請人:廣東藥學(xué)院