專利名稱：帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法，它們可用于消炎解熱鎮(zhèn)痛，并可以顯著降低非甾體抗炎藥普遍具有的胃腸道副作用。
背景技術(shù)：
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)用于關(guān)節(jié)炎等疾病治療已有百余年的歷史，目前已有上百種NSAIDs藥物上市，全世界每天約有3000萬人應(yīng)用此類藥物有效緩解疼痛，但它們對(duì)胃腸道、肝、腎、血液和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)也同樣困擾著這些患者。因此，NSAIDs發(fā)展的歷史，也就是不斷降低藥物副作用，改善依從性的歷史。
1971年，環(huán)氧合酶(COX)理論解釋了NSAIDs的作用機(jī)制。NSAIDs通過抑制COX，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎兀笳呒仁茄装Y介質(zhì)，又有生理功能。因此NSAIDs在抗炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)可引起胃腸道反應(yīng)。20年后，研究者發(fā)現(xiàn)，COX存在不同的異構(gòu)體，從而提出了COX異構(gòu)體理論。認(rèn)為COX存在兩個(gè)異構(gòu)體，一個(gè)是構(gòu)建型的，稱COX-1，以維持生理平衡為主；另一個(gè)是誘導(dǎo)型的稱COX-2，主要參與炎癥性前列腺素合成。1999年，針對(duì)COX異構(gòu)體理論研制的昔布類藥物(塞來昔布和羅非昔布)上市，被稱為“特異性COX-2抑制劑”。
根據(jù)上述理論，非甾體抗炎藥可大致分成三類，各類藥效差別不大，消炎、鎮(zhèn)痛或解熱作用均較強(qiáng)，主要差別在于副作用，副作用的不同是由作用機(jī)制的不同決定的。三類為A、非選擇性COX抑制劑如阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、萘普生、雙氯酚酸、炎痛喜康、保泰松等。
B、選擇性COX-2抑制劑如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等，有一定COX-2抑制選擇性，但不高。
C、高選擇性COX-2抑制劑如羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、依托昔布等。
其中A類的消化道副作用較大，長期服用可導(dǎo)致消化道潰瘍、出血甚至穿孔等嚴(yán)重副作用，從而限制了它們在臨床上的廣泛應(yīng)用。B類消化道副作用小于A類，C類雖然胃腸道副反應(yīng)最輕，但近年發(fā)現(xiàn)有心血管副作用，有發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)，近年羅非昔布已撤出市場，塞來昔布等也已警告。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是針對(duì)非甾體抗炎藥普遍存在的胃腸道副作用等不足之處提供一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法，通過引入一氧化氮釋放基團(tuán)，在體內(nèi)釋放出一氧化氮，達(dá)到減少或消除其副作用的目的。
降低胃腸道副作用是開發(fā)新型非甾體抗炎藥的基本出發(fā)點(diǎn)，一氧化氮供體型非甾體抗體藥的研究是目前的一個(gè)熱點(diǎn)。由于一氧化氮和前列腺素在胃腸道的功能具有類似性和互補(bǔ)性，適量補(bǔ)充NO可以減少或消除非甾體抗炎藥引起的副作用。因此在非甾體抗炎藥中引入可釋放一氧化氮的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)釋放出NO，可有效降低胃腸道副作用，有的藥效可高于母體藥。
帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法是采取以下方案實(shí)現(xiàn)的其特征在于它包括以下方面非甾體抗炎藥通過連接基團(tuán)與一氧化氮釋放基團(tuán)連接，生成的帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥，經(jīng)藥理試驗(yàn)表明有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用。
一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥，其結(jié)構(gòu)為A-O(x)-CO-O(y)-B-ONO2。
其中A為非甾體抗炎藥基，包括阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛、氯美昔布、立可非隆、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吡羅昔康、美洛昔康。
B為連接基，當(dāng)x＝0時(shí)，y＝1，B為 此時(shí)制備的帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥為 當(dāng)x＝1時(shí)，y＝0，B為-CHR-，此時(shí)制備的帶一氧化氮供體非甾體抗炎藥為
上述R＝-H，-CH3。
型化合物的合成方法為 其中第一步反應(yīng)中4-溴丁醇與硝酸銀的反應(yīng)摩爾比為1∶1.2-1.5，反應(yīng)溫度為25-35℃；第二步反應(yīng)中丁二醇單硝酸酯與溴代酸的摩爾比為1∶1-1.2，反應(yīng)溫度為25-35℃；第三步反應(yīng)中與非甾體抗炎藥的反應(yīng)摩爾比為1∶0.9-1，反應(yīng)溫度為20-40℃。
型化合物的合成方法為 其中第一步反應(yīng)中間羥基芐溴與硝酸銀的反應(yīng)摩爾比為1∶1.2-1.5，反應(yīng)溫度為25-35℃；第二步反應(yīng)中間硝氧甲基苯酚與溴代酸的摩爾比為1∶1-1.2，反應(yīng)溫度為25-35℃；第三步反應(yīng)中與非甾體抗炎藥的反應(yīng)摩爾比為1∶0.9-1，反應(yīng)溫度為20-40℃。
型化合物的合成方法為
其中第一步反應(yīng)中非甾體抗炎藥與溴代酸的反應(yīng)摩爾比為1∶1-1.2，反應(yīng)溫度為25-30℃；第二步反應(yīng)中與硝酸銀的摩爾比為1∶2-2.5，反應(yīng)溫度為25-30℃。
由于非甾體抗炎藥大都有較嚴(yán)重的胃腸道副作用，而一氧化氮可以減少其副作用已由實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，本發(fā)明提供了帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法，可以在體內(nèi)分解釋放出一氧化氮，達(dá)到降低副作用的功效，其制備方法具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1立可非隆乙酸間硝氧甲基苯酯 間羥基溴芐9.5g(0.05mol)溶于乙腈100ml中，加入硝酸銀10g(0.06mol)，25℃下避光攪拌18小時(shí)，濾去固體，濾液旋干后柱層析純化，以石油醚-乙酸乙酯洗脫，得間-硝氧甲基苯酚，黃色油狀物4.5g，收率53％。將該油狀物溶于30ml二氯甲烷中，加入溴乙酸3.7g(0.027mol)和DCC6g，25℃下攪拌8小時(shí)，過濾，濾液制砂，柱層柱純化得溴乙酸間硝氧甲基苯酯，淺棕色油狀物4.7g。
0.1g金屬鈉(0.00435mol)溶于甲醇10ml中，加入立可非隆1.6g(0.0042mol)，待溶解后旋干，固體用DMF10ml溶解，滴入到由溴乙酸間硝氧甲基苯酯1.2g(0.0042mol)和DMF10ml的溶液中，40℃下攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯60ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脫得微黃色固體0.4g。(MS-ESI(+)589[M+H]+；IR1762、1735、1625、1269cm-1；NMR(CDCl3)7.21-7.70(m，13H)、6.20(s，2H)、5.02(s，2H)、3.86(m，2H)、3.76(s，2H)、2.47(s，2H)、0.98(s，6H))。
實(shí)施例2雙氯芬酸乙酸間硝氧甲基苯酯
0.2g(0.0087mol)金屬鈉溶于甲醇20ml中，加入雙氯芬酸2.5g(0.00845mol)，待溶解后旋干，固體用DMF20ml溶解，滴入到由溴乙酸間硝氧甲基苯酯2.5g(0.00845mol)和DMF20ml的溶液中，25℃攪拌4小時(shí)，加入乙酸乙酯120ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脫得微黃色固體1.4g。(MS-ESI(+)505[M+H]+；IR1770、1732、1633、1277cm-1；NMR(CDCl3)8.23(s，1H)、6.82-7.40(m，11H)、6.00(s，2H)、4.82(s，2H)、3.76(s，2H))。
實(shí)施例3氯美昔布乙酸間硝氧甲基苯酯 0.25g金屬鈉(0.0109mol)溶于甲醇10ml中，加入氯美昔布3g(0.0102mol)，待溶解后旋干，固體用DMF10ml溶解，滴入到由溴乙酸間硝氧甲基苯酯3g(0.0102mol)和DMF10ml的溶液中，20℃攪拌4小時(shí)，加入乙酸乙酯40ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脫得黃色油狀物0.6g。(MS-ESI(+)503[M+H]+；IR1740、1635、1270cm-1；NMR(CDCl3)9.03(s，1H)、6.52-7.38(m，10H)、6.20(s，2H)、4.98(s，2H)、3.86(s，2H))、2.25(s，3H))。
實(shí)施例4酮洛芬丙酸間硝氧甲基苯酯 間羥基溴芐9.5g(0.05mol)溶于乙腈100ml中，加入硝酸銀12.8g(0.075mol)，35℃下避光攪拌8小時(shí)，濾去固體，濾液旋干后柱層析純化，以石油醚-乙酸乙酯洗脫，得間-硝氧甲基苯酚，黃色油狀物4.2g(0.025mol)。將該油狀物溶于30ml二氯甲烷中，加入2-溴丙酸4.6g(0.03mol)和DCC6g，35℃下攪拌6小時(shí)，過濾，濾液制砂，柱層柱純化得溴丙酸間硝氧甲基苯酯，淺棕色油狀物4.1g。
0.1g金屬鈉(0.00435mol)溶于甲醇10ml中，加入酮洛芬1.07g(0.0042mol)，待溶解后旋干，固體用DMF10ml溶解，滴入到由溴丙酸間硝氧甲基苯酯1.43g(0.0047mol)和DMF10ml的溶液中，40℃下攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯60ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脫得類白色固體0.5g。(MS-ESI(+)478[M+H]+；IR1752、1660、1278cm-1；NMR(CDCl3)7.25-7.87(m，13H)、6.25(s，2H)、4.92(q，1H)、3.82(q，1H)、1.55(d，3H)、1.45(d，3H))。
實(shí)施例5氯美昔布乙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇3.1g(0.020mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸銀4g(0.0235mol)，25℃避光攪拌4小時(shí)，濾去固體，旋干，加20ml二氯甲烷，不溶物濾去。向?yàn)V液加入溴乙酸2.8g(0.020mol)，再加DCC5g，攪拌2小時(shí)。過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液。得2.6g油狀物。
將金屬鈉0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇鈉-甲醇溶液，加入氯美昔布2.94g(0.01mol)，攪拌20分鐘，全部溶解。旋干，得褐色油狀物。加入DMF15ml、2.56g前步油狀物(0.01mol)，25℃攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯層干燥旋干，殘留物柱層析，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得淡黃色油2.2g。(MS-ESI(+)469[M+H]+、IR1739、1638、1265cm-1；NMR(CDCl3)8.43(s，1H)、6.45-7.25(m，6H)、5.12(s，2H)、4.72(t，2H)、4.23(t，2H)、3.78(s，2H)、2.30(s，3H)、1.60(m，4H))。
實(shí)施例6萘普生乙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇3.1g(0.020mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸銀4.4g(0.026mol)，25℃避光攪拌4小時(shí)，濾去固體，旋干，加20ml二氯甲烷，不溶物濾去。向?yàn)V液加入溴乙酸2.8g(0.020mol)，再加DCC5g，攪拌2小時(shí)。過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液。得2.8g油狀物。
將金屬鈉0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇鈉-甲醇溶液，加入萘普生2.30g(0.01mol)，攪拌20分鐘，全部溶解。旋干，得褐色油狀物。加入DMF15ml、2.56g前步油狀物(0.01mol)，25℃攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯層干燥旋干，殘留物柱層析，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得淡黃色油2.3g。(MS-ESI(+)406[M+H]+、IR1756、1736、1648、1252cm-1；NMR(CDCl3)7.10-7.75(m，6H)、5.02(s，2H)、4.64(t，2H)、4.33(t，2H)、3.93(s，3H)、3.75(q，1H)、1.73(s，3H)、1.60(m，4H))。
實(shí)施例7吲哚美辛乙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇3.1g(0.020mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸銀4.4g(0.026mol)，25℃避光攪拌4小時(shí)，濾去固體，旋干，加20ml二氯甲烷，不溶物濾去。向?yàn)V液加入溴乙酸2.8g(0.020mol)，再加DCC5g，攪拌2小時(shí)。過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液。得2.6g油狀物。
將金屬鈉0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇鈉-甲醇溶液，加入吲哚美辛3.60g(0.01mol)，攪拌20分鐘，全部溶解。旋干，得褐色油狀物。加入DMF15ml、2.56g前步油狀物(0.01mol)，25℃攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯層干燥旋干，殘留物柱層析，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得淡黃色油2.7g。(MS-ESI(+)533[M+H]+、IR1763、1678、1653、1248cm-1；NMR(CDCl3)6.70-7.77(m，7H)、5.12(s，2H)、4.68(t，2H)、4.13(t，2H)、3.98(s，3H)、3.54(s，2H)、2.50(s，3H)、1.63(m，4H))。
實(shí)施例8布洛芬丙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇6.2g(0.040mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸銀10.2g(0.060mol)，35℃避光攪拌3小時(shí)，濾去固體，旋干，加40ml二氯甲烷，不溶物濾去。向?yàn)V液加入2-溴丙酸7.3g(0.048mol)，再加DCC 10g，攪拌2小時(shí)。過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液。得4.2g油狀物。
將金屬鈉0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇鈉-甲醇溶液，加入布洛芬2.06g(0.01mol)，攪拌20分鐘，全部溶解。旋干，得褐色油狀物。加入DMF15ml、2.97g前步油狀物(0.011mol)，25℃攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯層干燥旋干，殘留物柱層析，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得淡黃色油1.6g。(MS-ESI(+)396[M+H]+、IR1750、1725、1644、1261cm-1；NMR(CDCl3)7.05-7.22(m，4H)、5.02(q，1H)、4.92(t，2H)、4.21(t，2H)、3.88(q，1H)、2.53(d，2H)、1.92(m，1H)、1.60-1.72(m，10H)、1.01(d，6H))。
實(shí)施例9阿司匹林丙酸硝氧正丁基酯 將金屬鈉0.15g(0.0065mol)加入到10ml甲醇中制成甲醇鈉-甲醇溶液，加入阿司匹林0.9g(0.005mol)，攪拌20分鐘，全部溶解。旋干，得褐色油狀物。加入DMF10ml、1.35g溴丙酰氧丁基硝酸酯(0.005mol)，25℃攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯30ml后水洗三次，酯層干燥旋干，殘留物柱層析，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得淡黃色油0.9g。(MS-ESI(+)370[M+H]+、IR1779、1755、1638、1256cm-1；NMR(CDCl3)7.55-7.91(m，4H)、4.92(q，1H)、4.82(t，2H)、4.11(t，2H)、2.53(s，3H)、1.58(d，3H)、1.53(m，4H))。
實(shí)施例10硝氧乙酸美洛昔康酯 美洛昔康3.5g(0.01mol)、溴乙酸1.4g(0.01mol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC3.0g，25℃攪拌8小時(shí)，過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得1g黃色固體。溶于20ml乙腈，加入硝酸銀0.7g(0.004mol)，25-30℃避光攪拌16小時(shí)，過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得0.3g白色固體。(MS-ESI(+)455[M+H]+、IR1750、1650、1630、1310、1273、1118cm-1；NMR(DMSO-d6)11.15(s，1H)、7.45-7.76(m，4H)、6.52(s，1H)、5.87(s，2H)、2.52(s，3H)、2.32(s，3H))。
實(shí)施例11硝氧丙酸吡羅昔康酯 吡羅昔康3.3g(0.01mol)、溴丙酸1.84g(0.012mol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC3.0g，30℃攪拌8小時(shí)，過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得1.7g黃色固體。溶于20ml乙腈，加入硝酸銀1.55g(0.009mol)，25-30℃避光攪拌16小時(shí)，過濾，濾液制砂，以石油醚-乙酸乙酯為洗脫液，得0.8g灰白色固體。(MS-ESI(+)449[M+H]+、IR1756、1642、1623、1303、1269、1116cm-1；NMR(DMSO-d6)8.85(br，1H)、6.51-7.90(m，8H)、4.32(q，1H)、2.57(s，3H)、1.42(d，3H))。
權(quán)利要求
1.一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥，其結(jié)構(gòu)為A-O(x)-CO-O(y)-B-ONO2。其中A為非甾體抗炎藥基；B為連接基，x＝0時(shí)y＝1；x＝1時(shí)y＝0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥，其特征在于非甾體抗炎藥基包括阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛、氯美昔布、立可非隆、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吡羅昔康、美洛昔康。
3.權(quán)利要求1所述的帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥的制備方法，其特征在于當(dāng)x＝0、y＝1時(shí)，B為 此時(shí)制備的帶一氧化氮供體的化合物為 其中R＝-H，-CH3當(dāng)x＝1、y＝0時(shí)，B為-CHR-，此時(shí)制備的帶一氧化氮供體的化合物為 其中R＝-H，-CH3 型化合物的合成方法為 其中第一步反應(yīng)中4-溴丁醇與硝酸銀的反應(yīng)摩爾比為1∶1.2-1.5，反應(yīng)溫度為25℃-35℃；第二步反應(yīng)中丁二醇單硝酸酯與溴代酸的摩爾比為1∶1-1.2，反應(yīng)溫度為25℃-35℃；第三步反應(yīng)中與非甾體抗炎藥的反應(yīng)摩爾比為1∶0.9-1，反應(yīng)溫度為20-40℃； 型化合物的合成方法為 其中第一步反應(yīng)中間羥基芐溴與硝酸銀的反應(yīng)摩爾比為1∶1.2-1.5，反應(yīng)溫度為25℃-35℃；第二步反應(yīng)中間硝氧甲基苯酚與溴代酸的摩爾比為1∶1-1.2，反應(yīng)溫度為25℃-35℃；第三步反應(yīng)中與非甾體抗炎藥的反應(yīng)摩爾比為1∶0.9-1，反應(yīng)溫度為20-40℃； 型化合物的合成方法為 其中第一步反應(yīng)中非甾體抗炎藥與溴代酸的反應(yīng)摩爾比為1∶1-1.2，反應(yīng)溫度為25℃-30℃；第二步反應(yīng)中與硝酸銀的摩爾比為1∶2-2.5，反應(yīng)溫度為25-30℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法，它們可用于消炎解熱鎮(zhèn)痛，并可以顯著降低非甾體抗炎藥普遍具有的胃腸道副作用。其結(jié)構(gòu)為A－O
文檔編號(hào)A61K45/00GK101053662SQ20071002183
公開日2007年10月17日 申請日期2007年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日
發(fā)明者武衛(wèi), 唐磊, 張榮久, 曹慶先, 華雯妍 申請人:江蘇吳中蘇藥醫(yī)藥開發(fā)有限責(zé)任公司