專利名稱：具有雄激素作用的△的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的Δ15-D-高甾化合物、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物以及它們制備具有雄激素作用的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)目前尚未知曉雌烷或雄烷系的Δ15-D-高甾化合物。但是，以下文獻(xiàn)中公開了具有雄激素活性以及抗促性腺激素活性的Δ16-D-高甾化合物第4,155,918號美國專利以及Avery等人，Steroids，1990，Vol.55，pp.9-64。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供其他的具有雄激素活性的化合物以及工藝上簡便且有效地制備這些化合物的方法。
該目的是通過以下通式(I)的Δ15-D-高甾化合物實(shí)現(xiàn)的 其中
R1代表C1-4-烷基，以及R2代表羥基、基團(tuán)OC(O)-R20、OC(O)NH-R20或OR20，其中R20代表C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4-烷基，這些基團(tuán)任選被取代，以及R3代表氫原子或C1-6-烷基、乙烯基、乙炔基或CnF2n+1基團(tuán)，其中n＝1、2、3，以及R4代表氫原子，或者R2代表氫原子或C1-6-烷基、乙烯基、乙炔基或CnF2n+1基團(tuán)，其中n＝1、2、3，R3代表羥基、基團(tuán)OC(O)-R20、OC(O)NH-R20或OR20，其中R20代表C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4-烷基，這些基團(tuán)任選被取代，以及R4代表氫原子，或者R2和R3一起代表氧原子，以及R4代表氫原子，或者R2代表羥基、基團(tuán)OC(O)-R20、OC(O)NH-R20或OR20，其中R20代表C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，這些基團(tuán)任選被取代，以及R3和R4一起形成雙鍵，以及STEROID代表式A、B、C、D、E和F的甾族部分環(huán)系
其中在A和C中于1，2-位可存在額外的雙鍵，以及在B中于9，10-位以及11，12-位可存在一個或者兩個額外的雙鍵，R7代表氫原子、鹵原子、羥基或CnF2n+1基團(tuán)，其中n＝1、2、3，X代表氧原子、兩個氫原子或羥基亞氨基，R8代表氫原子、甲基或乙基，R9代表氫原子或鹵原子或者與R10一起代表雙鍵，R10代表氫原子、羥基、甲基或乙基，或者與R9一起代表雙鍵，R11代表氫原子、C1-4-烷基、腈基、羥基亞甲基或甲?；?，R12代表氫原子、C1-4-烷基或腈基，R11和R12，除上述定義外，一起代表亞甲基橋，R13代表氫原子或者與R7一起代表雙鍵，R16代表氫原子或者與R13一起代表雙鍵，R15代表羥基，R14和R15代表氫原子或者一起代表雙鍵、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)，R17代表氫原子或甲基，
Y代表氧原子或氮原子，R4、R7、R8、R11、R12、R13、R14和R15處的波折線代表這些取代基可以是處于α-或β-位，以及它們藥物學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有雄激素活性。
C1-4-烷基是直鏈或支鏈的烷基，其優(yōu)選為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基-、n-丁基、i-丁基或叔丁基。
C1-6-烷基是直鏈或支鏈的烷基，其優(yōu)選為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基-或叔丁基、n-戊基、i-戊基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基。
C1-12-烷基是直鏈或支鏈的烷基，其優(yōu)選為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、叔丁基、n-戊基、i-戊基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、辛基、壬基、癸基或十一烷基。
C3-8-環(huán)烷基優(yōu)選為單環(huán)或者二環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語芳基代表取代或未取代的優(yōu)選具有6-15個碳原子的芳基，例如苯基、取代的苯基，如鹵代苯基或硝基苯基，或者萘基。
術(shù)語芳基-C1-4-烷基優(yōu)選是被芳基取代的烷基，它們總共優(yōu)選具有7-15個碳原子，其中所述芳基和/或烷基可具有另外的取代基，例如優(yōu)選為鹵原子、羥基、甲氧基或腈基。特別優(yōu)選的芳基是無取代或者芳香性的取代芐基，如芐基或鹵代芐基。
術(shù)語鹵原子代表氟、氯、溴或碘原子。
如果STEROID代表部分式A的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選代表氫原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R10優(yōu)選代表氫原子、羥基或甲基，R9優(yōu)選代表氫原子或氟原子，R8優(yōu)選代表氫原子或甲基，其中特別優(yōu)選該甲基。
如果STEROID代表部分式B的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選代表氫原子、氯原子、溴原子或羥基或三氟甲基，而R8優(yōu)選代表氫原子或甲基，其中特別優(yōu)選該甲基。
如果STEROID代表部分式C的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選代表氫原子、氯原子、溴原子或羥基或三氟甲基，而R11、R12優(yōu)選代表氫原子。另外，1，2-位的雙鍵是優(yōu)選的。對于R17，同樣優(yōu)選為H或CH3。
如果STEROID代表部分式D的甾族環(huán)系，則R7優(yōu)選代表氫原子、氯原子、溴原子或羥基或三氟甲基，R8優(yōu)選代表氫原子或甲基，其中特別優(yōu)選甲基，R13和R7優(yōu)選一起代表雙鍵，而Y優(yōu)選代表氧原子。
如果STEROID代表部分式E的甾族環(huán)系，則R8優(yōu)選代表氫原子或甲基，其中特別優(yōu)選甲基，R12優(yōu)選代表氫原子，R13和R16優(yōu)選代表氫原子或一起代表雙鍵，R15各種情況下優(yōu)選代表羥基，或者R14和R15優(yōu)選一起代表[3，2c]吡唑環(huán)。
如果STEROID代表部分式F的甾族環(huán)系，則R11優(yōu)選代表C1-4-烷基或腈基。
R1優(yōu)選代表甲基或乙基，其中特別優(yōu)選該甲基。
R2優(yōu)選代表羥基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(反式-4-丁基環(huán)己基)羰基]氧基、苯基丙?；趸?、異丁?；趸⒏趸?、十一烷基氧基或苯基氨基羰基氧基，其中特別優(yōu)選為該羥基。
R3優(yōu)選代表甲基、三氟甲基、乙基、五氟乙基或乙炔基，其中特別優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基和五氟乙基。
R4優(yōu)選代表氫原子。
特別優(yōu)選的Δ15-D-高甾化合物如下1)17aβ-羥基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，2)17aβ，4-二羥基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，3)17aβ-羥基-4-氯-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，
4)17aβ-羥基-4-溴-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，5)17aβ-羥基-4-三氟甲基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，6)17aβ，11β-二羥基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，7)17aβ，11β-二羥基-D-高-9α-氟-雄烷-4，15-二烯-3-酮，8)17aβ-羥基-D-高-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，9)17aβ-羥基-D-高-4-氯-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，10)17aβ，4-二羥基-D-高-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，11)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，12)17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-雄烷-1，-4，15-三烯-3-酮，13)17aβ-羥基-17α-甲基-雄烷-4，15-二烯-3-酮，14)17aβ-羥基-17aα-三氟甲基-7α-甲基-雄烷-4，15-二烯-3-酮，15)17aβ，4-二羥基-17aα-三氟甲基-雄烷-4，1-5-二烯-3-酮，16)17aβ-羥基-17aα-三氟甲基-4-氯-雄烷-4，15-二烯-3-酮，17)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3--酮，18)17aβ-羥基-17α-五氟乙基-雄烷-4，15-二烯-3-酮，19)17aβ-羥基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，20)17aβ，4-二羥基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，21)17aβ-羥基-4-氯-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，22)17aβ-羥基-4-溴-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，23)17aβ-羥基-4-三氟甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，24)17aβ-羥基-17aα-甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，25)17aβ-羥基-17aα-甲基-4-氯-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，26)17aα-羥基-17aα-三氟甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，27)17aβ-羥基-17aα-五氟乙基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，28)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，29)17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，30)17aβ-羥基-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，
31)17aβ-羥基-D-高-4-氯-雌-1，4，15-三烯-3-酮，32)17aβ，4-二羥基-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，33)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，34)17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，35)13-乙基-17aβ-羥基-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，36)13-乙基-17aβ-羥基-4-氯-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，37)13-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，38)13-乙基-17aβ-羥基-17α-甲基-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，39)13-乙基-17aβ-羥基-17α-甲基-4-氯-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，40)13-乙基-17aβ-羥基-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，41)13-乙基-17aβ-羥基-4-氯-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，42)13-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，43)13-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，44)17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮，45)2-氧雜-17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮，46)17aβ-羥基-D-高-5α-雄烷-1，15-二烯-3-酮，47)2-羥基亞甲基-17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮。
本發(fā)明的另一個目的是在工藝上簡單且有效地制備通式(I)的Δ15-D-高甾化合物的方法。
在此方面，通式(II)的化合物(M.A.Avery等人，Steroids，1990，55，59-64；A.Furst等人，1976，第3,984,476號美國專利)是已知的， 其中R1和STEROID具有如上所述的定義，
在酸如對甲苯磺酸存在下，按照已知的方法與乙?；瘎┓磻?yīng)，例如乙酸異丙烯基酯(Hosoda，H.等人，Chem.Phar.Bull.，23，1975，3141-3145)、乙酸酐(Rasmusson，G.H.，Arth，G.E.，Steroids，22，1973，107-111)等，以形成二烯醇乙酸酯，然后用諸如NaBH4的還原劑進(jìn)行還原，得到相應(yīng)的17aβ-羥基-D-高-Δ15-甾族化合物。
在制備具有部分結(jié)構(gòu)A-F的通式II化合物時，可使用已知的甾族母體。
例如，可使用以下的甾族母體對于甾族母體A雄-4-烯-3，17-二酮和脫氫表雄酮。
對于甾族母體B雌酮、7α-甲基雌酮。
對于甾族母體C、D或E表雄酮。
對于甾族母體F得自于表雄酮的5α-雄-2-烯-17-酮(第3,098,851號美國專利)。
用于甾族母體A-F的起始材料的部分結(jié)構(gòu)中所包含的官能團(tuán)可任選地根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行保護(hù)。
因此，部分結(jié)構(gòu)A-F的起始材料中的酮基可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以縮酮或者硫代縮醛的形式進(jìn)行保護(hù)。在部分結(jié)構(gòu)A-F中引入取代基R7-R15可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在形成D-高-Δ15-環(huán)狀化合物之前以及之后進(jìn)行。
對于形成本發(fā)明之通式I化合物的藥物學(xué)可接受的鹽，作為無機(jī)酸可以考慮鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，而作為有機(jī)酸可以考慮乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、草酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸和甲磺酸。
如以下表1所示，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有雄激素活性。
表1與睪酮和Methyltrienolone相比對雄激素受體的相對結(jié)合親和性/RBA

17aβ-羥基-7α-甲基-D-高雌-4，16-二烯-3-酮描述在Steroids，1990，55，59-64中，其是具有抗促性腺激素性質(zhì)的雄激素。但是，17aβ-羥基-7α-甲基-D-高雌-4，16-二烯-3-酮對雄激素受體僅表現(xiàn)出2％的輕微的受體結(jié)合親和性(參比DHT＝100％)。
足以完全出乎意料之外且令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明的Δ15-D-高甾化合物對雄激素受體表現(xiàn)出顯著更高的結(jié)合親和性。與17aβ-羥基-7α-甲基-D-高雌-4，16-二烯-3-酮(Steroids 1990，55，59-64)相比，它們結(jié)合Δ15-D-高化合物，對雄激素受體為大于12％(參比DHT＝100％)。因此，提示出在根據(jù)本發(fā)明的Δ15-D-高甾化合物中雄激素活性的調(diào)節(jié)不同于17aβ-羥基-7α-甲基-D-高雌-4，16-二烯-3-酮(Steroids，1990，55，59-64)在根據(jù)本發(fā)明的化合物中，這些測試結(jié)果對男性和女性的生育控制、男性和女性中的激素替代療法(HRT)、或者治療男性和女性中激素誘發(fā)的疾病如子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌或性腺機(jī)能減退提供了許多的可能性。
因此，本發(fā)明的還提供包含至少一種通式(I)的Δ15-D-高甾族化合物以及任選的藥物學(xué)相容的輔劑和載體的藥物組合物，以及該化合物在治療或者制備藥物制劑中的應(yīng)用，例如前述臨床癥狀的治療。
這些藥物組合物和藥物可通過口腔、直腸、陰道、皮下、經(jīng)皮、靜脈或者肌肉內(nèi)途徑給藥。除常規(guī)使用的載體和/或稀釋劑物，它們包含至少一種通式I的化合物。
本發(fā)明的藥物具有合適的劑量，其是根據(jù)已知的方法用常規(guī)使用的固體或液體載體或稀釋劑以及相應(yīng)于所希望的給藥形式的常規(guī)使用的藥物輔劑制得的。優(yōu)選的制劑是適合于口服給藥的分配劑型。此等分配劑型是例如片劑、薄膜片、包衣片、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑或混懸劑以及其他長效劑型。
當(dāng)然，也可考慮諸如注射液的非胃腸道制劑。另外，該制劑也可以是用于陰道給藥的栓劑和藥物。
相應(yīng)的片劑例如可如下制備使所述活性成分與已知的輔劑混合，例如惰性稀釋劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于實(shí)現(xiàn)長效作用的物質(zhì)如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯基酯。該片劑也可由多個層組成。
包衣片因此可如下制備用片劑包衣中通常使用的試劑對類似于上述片劑制得的芯進(jìn)行包衣，所述試劑例如是聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯膠、滑石、氧化鈦或糖。在此情況下，該包衣片殼也可由數(shù)個層組成，其中可使用上述片劑中提到的輔劑。
含有根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物的溶液或混懸劑還可包含調(diào)味劑如糖精、環(huán)拉酸鹽或蔗糖，以及增香劑如香草或柑桔提取物。另外，它們可包含懸浮助劑如羧甲基纖維素鈉，或防腐劑如對羥基苯甲酸酯。
包含通式I化合物的膠囊例如可如下制備使通式I的化合物與惰性載體混合，如乳糖或山梨醇，然后包膠在明膠膠囊中。
合適的栓劑可例如通過與用于此目的的載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合來制備。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，而不是對其范圍的限制。
實(shí)施例117aβ-羥基-D-高雌-4，15-二烯-3-酮步驟13-甲氧基-17a-乙酰氧基-D-高雌-1，3，5(10)，15，17-五烯將4.0g的3-甲氧基-D-高雌-1，3，5(10)，16-四烯-17a-酮溶解在40ml乙酸酐和40ml乙酸異丙烯基酯中。添加2.0g的對甲苯磺酸后，加熱48小時至80℃。接著用飽和碳酸氫鈉溶液中和。該物質(zhì)用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到3-甲氧基-17a-乙酰氧基-D-高雌-1，3，5(10)，15，17-五烯。
1H-NMR(CDCl3)0.96(s，3H，H-18)，2.20(s，3H，OAc)，3.78(s，3H，OCH3)，5.65-6.05(m，3H，H-15，H-16，H-17)步驟23-甲氧基-17aβ-羥基-D-高雌-1，3，5(10)，15-四烯將6.5g的-甲氧基-D-高-雌-1，3，5(10)，15，17-五烯-17a-基乙酸酯溶解在150ml甲醇和75ml的THF中。在-20℃下攪拌的同時，分批添加5.0g的NaBH4，然后攪拌3小時。蒸發(fā)濃縮至1/5，然后添加250ml水。蒸餾掉剩余的有機(jī)溶劑。過濾該物質(zhì)，用水洗滌，真空干燥，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
1H-NMR(CDCl3)0.81(s，3H，H-18)，3.64(m，1H，H-17a)，3.77(s，3H，OCH3)，5.60-5.80(m，2H，H-1S，H-16)步驟33-甲氧基-17aβ-羥基-D-高雌-1，3，5(10)，15-三烯將5.0g的3-甲氧基-17aβ-羥基-D-高雌-2，5(10)，15-四烯溶解在35ml的THF和15ml的1-甲氧基-2-丙醇中，然后在-70℃下滴加至由100ml液氨、10ml的THF以及約0.3g鈉組成的溶液中。漂白后，中斷添加過程，并重新添加鈉。添加2.5g的Na后，反應(yīng)完成。添加2.5ml異丙醇和8g的固體NH4Cl。在輕微加熱的同時，氨被蒸發(fā)。添加250ml冷水后，過濾甾體化合物，用水洗滌至中性并真空干燥。得到3-甲氧基-17aβ-羥基-D-高雌-1，3，5(10)，15-三烯。
步驟417aβ-羥基-D-高雌-4，15-二烯-3-酮將4.6g的3-甲氧基-17aβ-羥基-D-高雌-1，3，5(10)，15-三烯溶解在150ml丙酮中。在室溫?cái)嚢柘?，滴?ml的5％鹽酸溶液。1小時后，添加50ml的飽和NaHCO3溶液和150ml水。非常大程度地蒸餾掉丙酮。過濾該物質(zhì)，用水洗滌，真空干燥，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到17aβ-羥基-D-高雌-4，15-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.84(s，3H，H-18)，3.57(m，1H，H-17a)，5.57-5.72(m，2H，H-15，H-16)，5.84(s，1H，H-4)實(shí)施例217aβ-羥基-D-高雄-4，15-二烯-3-酮步驟13β-乙酰氧基-17a-乙酰氧基-D-高雄烷-5，15，17-三烯將6.0g的3β-乙酰氧基-D-高雄烷-5，16-二烯-17a-酮溶解在70ml乙酸酐和70ml乙酸異丙烯基酯中，添加4.0g的對甲苯磺酸后，加熱48小時至80℃。用飽和碳酸氫鈉溶液中和。該物質(zhì)用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮并在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到3β-乙酰氧基-17a-乙酰氧基-D-高雄烷-5，15，17-三烯。
1H-NMR(CDCl3)0.95(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)，2.04(s，3H，OAc)，2.18(s，3H，OAc)，4.60(m，1H，H-3)，5.41(m，1H，H-6)，5.60-5.98(m，3H，H-15，H-16，H-17)步驟23β-乙酰氧基-17aβ-羥基-D-高雄烷-5，15-二烯將5.0g的3β，17a-二乙酰氧基-D-高雄-4，15，17-三烯溶解在200ml甲醇和150ml的THF中。在-20℃下攪拌的同時，分批添加5.0g的NaBH4，并攪拌2小時。添加100ml的飽和氯化銨溶液。蒸餾掉有機(jī)溶劑。添加250ml水后，過濾該物質(zhì)，用水洗滌，真空干燥并在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到3β-乙酰氧基-17aβ-羥基-D-高雄烷-5，15-二烯。
步驟33β-乙酰氧基-D-高雄烷-5，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚將4.25g的3β-乙酰氧基-17aβ-羥基-D-高雄烷-5，15-二烯溶解在75ml二氯甲烷中。在室溫?cái)嚢柘?，按順序添?.5ml二氫吡喃和500mg的吡啶甲苯磺酸鹽。3小時后，用10％NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮。得到3β-乙酰氧基-D-高雄烷-5，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚。
步驟43β-羥基-D-高雄烷-5，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚將5.2g的3β-乙酰氧基-D-高雄烷-5，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚溶解在175ml甲醇和125ml的THF中。在劇烈攪拌的同時，添加7.5g的K2CO3和2.5ml水。3.5小時后，蒸發(fā)濃縮至大約1/6。添加250ml水，過濾該物質(zhì)，用水洗滌并真空干燥。得到3β-羥基-D-高雄烷-5，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚。
步驟53-酮基-D-高雄烷-4，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚在氬氣氛下將4.5g的3β-羥基-D-高雄烷-5，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚溶解在125ml甲苯中。添加1.6g的Al(O-iPr)3后，加熱2.5小時至110℃。室溫下，分別用250ml的1M酒石酸鉀鈉溶液洗滌2次。含水相隨后用乙酸乙酯重新萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，并真空蒸發(fā)濃縮。得到3-酮基-D-高雄烷-4，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚。
步驟617aα-羥基-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮將14g的3-酮基-D-高雄烷-4，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚粗產(chǎn)物溶解在100ml丙酮中。室溫下，滴加10ml的10％鹽酸溶液。2小時后，添加50ml碳酸氫鈉溶液。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至大約1/3。添加150ml水，過濾沉淀物質(zhì)，用水洗滌，真空干燥，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到17aβ-羥基-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.82(s，3H，H-18)，1.20(s，3H，H-19)，3.54(m，1H，H-17a)，5.55-5.67(m，2H，H-15，H16)，5.74(s，1H，H-4)實(shí)施例317aβ-羥基-4-氯-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮步驟117aβ-羥基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-D-高雄-15-烯-3-酮將2.0g的17aβ-羥基-D-高雄-4，15-二烯-3-酮溶解在80ml甲醇中并在0℃下與20ml過氧化氫溶液(35％)混合。在攪拌下添加4ml的10％氫氧化鈉溶液，然后攪拌3小時。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液至50ml，然后與50ml二氯甲烷和25ml水混合，然后分離有機(jī)相。用半濃縮硫代硫酸鹽溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。所得的殘留物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，并且未進(jìn)一步純制即用于下一步中。
步驟217aβ-羥基-4-氯-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮將1.93g的環(huán)氧化物混合物(步驟1)溶解在300ml丙酮中，然后在0℃下與17ml的濃鹽酸混合。2小時后，用蘇打溶液中和，并蒸發(fā)掉丙酮。殘留物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥和蒸發(fā)濃縮。由乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到17aβ-羥基-4-氯-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮。
1H-NMR(COCL3)0.82(s，3H，H-18)，1.25(s，3H，H-19)，3.57(m，1H，H-17a)，5.64(m，2H，H-15，H-16)實(shí)施例417aβ-羥基-7α-甲基-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮步驟117aβ-羥基-D-高雄烷-4，6，15-三烯-3-酮在80ml叔丁醇中使2.5g的17aβ-羥基-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮與2.5g的氯醌一起回流30分鐘。冷卻并蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
步驟217aβ-羥基-7α-甲基-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮將100ml的THF添加至甲基碘化鎂溶液(由1.75g的鎂和5ml的碘甲烷在25ml二乙基醚中制得)中，冷卻至-5℃，然后添加0.35g氯化亞銅(I)。冷卻至-20℃，然后滴加1.3g的17aβ-羥基-D-高雄烷-4，6，15-三烯-3-酮在20ml的THF中的溶液。小時后，將其傾倒至冰水/2N硫酸中，并用30ml二氯甲烷萃取3次。干燥有機(jī)萃取物并蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。為進(jìn)一步純制，由乙酸乙酯中重結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)0.77(d，J＝7Hz，3H，H-7Me)，0.83(s，3H，H-18)，1.20(s，3H，H-19)，3.57(m，1H，H-17a)，5.63(m，2H，H-15，H-16)，5.74(s，1H，H-4)實(shí)施例517aβ-羥基-4-氯-D-高雌-4，15-二烯-3-酮步驟117aβ-羥基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-D-高雌-15-烯-3-酮類似于17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環(huán)氧基-D-高雄-15-烯-3-酮進(jìn)行制備。所得的殘留物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，并且未進(jìn)一步純制即用于下一步中。
步驟217aβ-羥基-4-氯-D-高雌-4，15-二烯-3-酮類似于17β-羥基-17α-三氟甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，由17aβ-羥基-4-氯-D-高雄烷-4，15-二烯-3-酮進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)0.84(s，3H，H-18)，3.57(m，1H，H-17a)，5.58-5.70(m，2H，H-15，H-16)實(shí)施例617aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮步驟13β-17a-二乙酰氧基-D-高-5α-雄烷-15，17-二烯將14.5g的3β-乙酰氧基-D-高雄烷-5，16-二烯-17a-酮溶解在200ml乙酸酐和200ml乙酸異丙烯基酯中。添加5.0g的對甲苯磺酸后，回流16小時。該物質(zhì)用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并在硫酸鎂上干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到3β-乙酰氧基-17a-乙酰氧基-D-高-5a-雄烷-15，17-二烯。
1H-NMR(CDCl3)0.82(s，3H，H-18)，0.92(s，3H，H-19)，2.02(s，3H，Oac)，2.17(s，3H，＝Ac)，4.68(m，1H，H-3)，5.60-5.92(m，3H，H-15，H-16，H-17)步驟23β-乙酰氧基-17aβ-羥基-D-高-5α-雄烷-15-烯將8.5g的3β，17a-二乙酰氧基-D-高-5α-雄烷-15，17-二烯溶解在360ml甲醇和270ml的THF中。在-20℃下攪拌的同時，分批添加6.75g的NaBH4，并在0℃下攪拌2小時。添加200ml飽和NH4Cl溶液，并在0℃下攪拌2小時。添加200ml飽和NH4Cl溶液。蒸餾掉有機(jī)溶劑。添加100ml水后，過濾該物質(zhì)，用水洗滌，真空干燥，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到3β-乙酰氧基-17αβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯。
1H-NMR(CDCl3)0.76(s，3H，H-18)，0.83(s，3H，H-19)，2.02(s，3H，OAc)，3.53(m，1H，17a-H)，4.69(m，1H，H-3)，5.60-5.65(m，2H，H-15，H-16)步驟33β-乙酰氧基-D-高-5α-雄-15-烯-17aβ-四氫吡喃基醚將7.60g的3β-乙酰氧基-17-ab-羥基-D-高-5a-雄-15-烯溶解在135ml二氯甲烷中。在室溫?cái)嚢柘?，按順序添?3.5ml二氫吡喃和900mg吡啶甲苯磺酸鹽。3小時后，用10％NaHCO3溶液以及飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮。得到3β-乙酰氧基-D-高雄烷-5，15-二烯-17aβ-四氫吡喃基醚。
步驟43β-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-17aβ-四氫吡喃基醚將12.0g的3β-乙酰氧基-D-高-5α-雄-15-烯-17aβ-四氫吡喃基醚溶解在150ml甲醇和100ml的THF中。劇烈攪拌下，添加15g的K2CO3和5ml水。3.5小時后，蒸發(fā)濃縮至大約1/6，用水洗滌并真空干燥。得到3β-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-17aβ-四氫吡喃基醚。
步驟53-酮基-D-高-5α-雄-15-烯-17aβ-四氫吡喃基醚在氬氣氛下將9.2g的3β-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-17-aβ-四氫吡喃基醚溶解在200ml甲苯中。添加3.0g的Al(O-iPr)3后，加熱1.5小時至110℃。室溫下，分別用250ml的1M酒石酸鉀鈉溶液洗滌2次。含水相水合用乙酸乙酯重新萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)濃縮。得到3-酮基-D-高-5α-雄-15-烯-17aβ-四氫吡喃基醚。
步驟617aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮將15.7g的3-酮基-D-高-5α-雄-15-烯-17-aβ-四氫吡喃基醚粗產(chǎn)物溶解在100ml丙酮中。室溫下，滴加10ml的10％鹽酸。2小時后，添加50ml的飽和NaHCO3溶液。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物至大約1/3。添加150ml水，并過濾出沉淀的物質(zhì)，用水洗滌，真空干燥并在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.76(s，3H，H-18)，1.02(s，3H，H-19)，3.53(m，1H，H-17a)，5.57-5.65(m，2H，H-15，H16)
實(shí)施例72-羥基亞甲基-17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮在保護(hù)氣體下將2.1g的17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮引入80ml甲苯中，添加2.1g的NaOH和4.0ml甲酸乙酯。1小時后，滴加2ml甲醇。添加50ml水，然后用5N HCl進(jìn)行酸化。用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用NaHCO3溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到2-羥基亞甲基-17-aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.78(s，3H，H-18)，0.79(s，3H，H-19)，3.55(m，1H，H-17a)，5.55-5.67(m，2H，H-15，H16)，8.64(s，1H，＝CH(OH))，14.37(s，1H，＝CH(OH))
權(quán)利要求
1.通式(I)的Δ15-D-高甾化合物 其中R1代表C1-4-烷基，以及R2代表羥基、基團(tuán)OC(O)-R20、OC(O)NH-R20或OR20，其中R20代表C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4-烷基，這些基團(tuán)任選被取代，以及R3代表氫原子或C1-6-烷基、乙烯基、乙炔基或CnF2n+1基團(tuán)，其中n＝1、2、3，以及R4代表氫原子，或者R2代表氫原子或C1-6-烷基、乙烯基、乙炔基或CnF2n+1基團(tuán)，其中n＝1、2、3，R3代表羥基、基團(tuán)OC(O)-R20、OC(O)NH-R20或OR20，其中R20代表C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4-烷基，這些基團(tuán)任選被取代，以及R4代表氫原子，或者R2和R3一起代表氧原子，以及R4代表氫原子，或者R2代表羥基、基團(tuán)OC(O)-R20、OC(O)NH-R20或OR20，其中R20代表C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4-烷基，這些基團(tuán)任選被取代，以及R3和R4一起形成雙鍵，以及STEROID代表式A、B、C、D、E和F的甾族ABC部分環(huán)系 其中在A和C中于1，2-位可存在額外的雙鍵，以及在B中于9，10-位以及11，12-位可存在一個或者兩個額外的雙鍵，R7代表氫原子、鹵原子、羥基或CnF2n+1基團(tuán)，其中n＝1、2、3，X代表氧原子、兩個氫原子或羥基亞氨基，R8代表氫原子、甲基或乙基，R9代表氫原子或鹵原子，或者與R10一起代表雙鍵，R10代表氫原子、羥基、甲基或乙基，或者與R9一起代表雙鍵，R11代表氫原子、C1-4-烷基、腈基、羥基亞甲基或甲酰基，R12代表氫原子、C1-4-烷基或腈基，R11和R12，除上述定義外，一起代表亞甲基橋，R13代表氫原子或者與R7一起代表雙鍵，R16代表氫原子或者與R13一起代表雙鍵，R15代表羥基，R14和R15代表氫原子或者一起代表雙鍵、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)，R17代表氫原子或甲基，Y代表氧原子或氮原子，R4、R7、R8、R11、R12、R13、R14和R15處的波折線代表這些取代基可以是處于α-或β-位。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表甲基或乙基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2代表羥基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(反式-4-丁基環(huán)己基)羰基]氧基、苯基丙酰基氧基、異丁?；趸⒏趸?、十一烷基氧基或苯基氨基羰基氧基。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物，其中R3代表甲基、三氟甲基、乙基、五氟乙基或乙炔基。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其中R4代表氫原子。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中STEROID代表部分式A的甾族環(huán)系，其中R7代表氫原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R10代表氫原子、羥基或甲基，R9代表氫原子或氟原子，而R8代表氫原子或甲基。
7.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中STEROID代表部分式B的甾族環(huán)系，其中R7代表氫原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，而R8代表氫原子或甲基。
8.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中STEROID代表部分式C的甾族環(huán)系，其中R7代表氫原子、氯原子、溴原子或羥基或三氟甲基，而R11、R12分別代表氫原子，并且雙鍵存在于1，2-位。
9.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中STEROID代表部分式D的甾族環(huán)系，其中R7代表氫原子、氯原子、溴原子或羥基或三氟甲基，R8代表氫原子或甲基，R13和R7一起代表雙鍵，而Y代表氧原子。
10.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中STEROID代表部分式E的甾族環(huán)系，其中R8代表氫原子或甲基，R12代表氫原子，R13和R16分別代表氫原子或一起代表雙鍵，R15代表羥基，或者R14和R15一起代表[3，2c]吡唑環(huán)。
11.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中STEROID代表部分式F的甾族環(huán)系，其中R11代表C1-4-烷基或腈基。
12.如權(quán)利要求1-11之一所述的化合物，其為1)17aβ-羥基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，2)17aβ，4-二羥基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，3)17aβ-羥基-4-氯-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，4)17aβ-羥基-4-溴-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，5)17aβ-羥基-4-三氟甲基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，6)17aβ，11β-二羥基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3-酮，7)17aβ，11β-二羥基-D-高-9α-氟-雄烷-4，15-二烯-3-酮，8)17aβ-羥基-D-高-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，9)17aβ-羥基-D-高-4-氯-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，10)17aβ，4-二羥基-D-高-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，11)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雄烷-1，4，15-三烯-3-酮，12)17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-雄烷-1，-4，15-三烯-3-酮，13)17aβ-羥基-17α-甲基-雄烷-4，15-二烯-3-酮，14)17aβ-羥基-17a-三氟甲基-7α-甲基-雄烷-4，15-二烯-3-酮，15)17aβ，4-二羥基-17aα-三氟甲基-雄烷-4，1-5-二烯-3-酮，16)17aβ-羥基-17aα-三氟甲基-4-氯-雄烷-4，15-二烯-3-酮，17)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雄烷-4，15-二烯-3--酮，18)17aβ-羥基-17α-五氟乙基-雄烷-4，15-二烯-3-酮，19)17aβ-羥基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，20)17aβ，4-二羥基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，21)17aβ-羥基-4-氯-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，22)17aβ-羥基-4-溴-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，23)17aβ-羥基-4-三氟甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，24)17aβ-羥基-17aα-甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，25)17aβ-羥基-17aα-甲基-4-氯-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，26)17aα-羥基-17aα-三氟甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，27)17aβ-羥基-17aα-五氟乙基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，28)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，29)17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-雌-4，15-二烯-3-酮，30)17aβ-羥基-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，31)17aβ-羥基-D-高-4-氯-雌-1，4，15-三烯-3-酮，32)17aβ，4-二羥基-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，33)17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，34)17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-雌-1，4，15-三烯-3-酮，35)13-乙基-17aβ-羥基-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，36)13-乙基-17aβ-羥基-4-氯-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，37)13-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，38)13-乙基-17aβ-羥基-17α-甲基-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，39)13-乙基-17aβ-羥基-17α-甲基-4-氯-D-高-gona-4，15-二烯-3-酮，40)13-乙基-17aβ-羥基-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，41)13-乙基-17aβ-羥基-4-氯-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，42)13-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，43)13-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-4-氯-D-高-gona-1，4，15-三烯-3-酮，44)17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮，45)2-氧雜-17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮，46)17aβ-羥基-D-高-5α-雄烷-1，15-二烯-3-酮，或47)2-羥基亞甲基-17aβ-羥基-D-高-5α-雄-15-烯-3-酮。
13.制備如權(quán)利要求1-12之一所述的通式(I)化合物及其藥物學(xué)可接受的鹽的方法， 其中通式II的化合物 其中R1和STEROID如權(quán)利要求1-12所定義，在酸存在下與乙酰化劑反應(yīng)，以形成二烯醇乙酸酯，然后用還原劑進(jìn)行還原，得到相應(yīng)的17aβ-羥基-D-高-Δ15-甾族化合物，然后引入如權(quán)利要求1-12中所定義的取代基R1、R2、R3和R4。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中在制備具有部分結(jié)構(gòu)A-F的通式II化合物時，使用以下的甾族母體A雄-4-烯-3，17-二酮和脫氫表雄酮，B雌酮、7α-甲基雌酮，C、D和E表雄酮，以及F得自于表雄酮的5α-雄-2-烯-17-酮。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中甾族母體A-F之起始材料的部分結(jié)構(gòu)中所含的官能團(tuán)被保護(hù)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中部分結(jié)構(gòu)A-F的起始材料中的酮基以縮酮或硫代縮醛的形式進(jìn)行保護(hù)。
17.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-12之一所述的化合物。
18.如權(quán)利要求1-12之一所述的化合物在制備用于男性和女性的激素替代療法的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求1-12之一所述的化合物在制備用于男性和女性的生育控制的藥物中的應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求1-12之一所述的化合物在制備用于治療男性和女性的激素誘發(fā)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其是制備用于治療子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌和性腺機(jī)能減退的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的Δ15－D－高甾化合物、其制備方法以及包含該化合物的藥物組合物。本發(fā)明的通式(I)化合物具有雄激素活性。
文檔編號C07J75/00GK1839146SQ200480024012
公開日2006年9月27日 申請日期2004年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月21日
發(fā)明者拉爾夫·維爾瓦, 斯文·林, 京特·考夫曼, 瓦爾特·埃爾格, 比爾吉特·施奈德 申請人:舍林股份公司