專利名稱：：吲哚5-羥色胺受體激動劑的透皮給藥方法及其使用的透皮組合物的制作方法吲咮5-羥色胺受體激動劑的透皮給藥方法及其使用的透皮組合物相關申請的相互引用根據(jù)35U.S.C.§119(e),本申請要求享有2005年12月20日登記的美國臨時專利申請序列No.60/752,767和2006年4月6日登記的美國臨時專利申請序列No.60/790,451的優(yōu)先權；在此引入上述文獻的全部內容作為參考。介紹曲坦類藥物是5-羥色胺(5-羥基色胺；5-HT)的改進形式，其已經(jīng)被開發(fā)用于治療偏頭痛。曲坦類藥物是顯示具有受體選擇特性的5-羥色胺激動劑。雖然曲坦類藥物的主要作用機理仍在研究中，但是人們認為它們是通過抑制三叉神經(jīng)末梢的過度活性以及通過抑制血管周圍的炎癥、超射線透射性(hyperlucency)和血管舒張來減輕各種偏頭痛癥狀的，其中抑制三叉神經(jīng)末梢的過度活性是通過存在于腦血管和三叉神經(jīng)中的5-羥色胺5-HTlB、5-HTlD、5-HTlF實現(xiàn)的。已經(jīng)開發(fā)出了多種用于曲坦類藥物給藥的制劑，例如注射制劑、口服制劑(例如，片劑)和鼻用制劑(例如，滴鼻劑)。然而，對用于曲坦類藥物的新型遞送系統(tǒng)仍然存在興趣。發(fā)明概述本發(fā)明提供了向有需要的個體透皮遞送治療量的吲哚5-羥色胺受體激動劑的方法，從而例如向有需要的個體提供了治療水平的吲哚5-羥色胺受體。本發(fā)明還提供了用于實現(xiàn)本發(fā)明方法的吲哚5-羥色胺受體激動劑的透皮制劑。附圖簡述圖1提供了根據(jù)本發(fā)明的透皮貼劑制品的剖面圖。圖2和3提供了對下文中試驗部分所報道結果的圖形表示。定義本文中所使用的術語"頭痛"包括偏頭痛、叢集性頭痛、反跳性頭痛和持續(xù)性偏頭痛。"偏頭痛"是頭痛的亞類，其特征在于其是非常嚴重程度的、單側的、跳動的頭痛，通常持續(xù)4小時到72小時，并且經(jīng)常包括一種或多種以下癥狀惡心、嘔吐、對光或聲音敏感。可表示"復發(fā)性頭痛，，的不同或替代性的術語為"反跳性"、"復發(fā)性"、"周期性"、"繼續(xù)性"或"繼發(fā)性"頭痛，其是指偏頭痛患者在經(jīng)歷了最初的緩解之后所經(jīng)歷的頭痛。復發(fā)性頭痛可發(fā)生在偏頭痛最初緩解后的1小時到24小時內。持續(xù)性偏頭痛是指具有偏頭痛病史的患者經(jīng)受的連續(xù)偏頭痛的情況。在持續(xù)性偏頭痛中，疼痛是一般性的、單側的且抽動的，并且患者通常會失能。本文中所使用的術語"吲哚5-羥色胺受體激動劑，，可以與"曲坦型藥物"互換使用，其是指對5-HT1B受體、5-HT1D受體和5-HT1F受體中的一種或多種具有親合性；并且能夠作用于大腦血管收縮和/或對前炎性神經(jīng)肽釋放的抑制的藥劑。如以下所詳述的，吲哚5-羥色胺受體激動劑包含吲哚-3-烷基胺結構。在更加詳細地描述本發(fā)明之前，應當理解本發(fā)明不限于所描述的具體實施方式，當然，同樣也不限于其變化形式。還應當理解本文中所使用的術語僅是為了描述具體實施方式的目的，其意圖并不是限制本發(fā)明，因為本發(fā)明的范圍僅受所附權利要求的限制。在提供有數(shù)值范圍的地方，應當理解，在該范圍上下限之間的各個中間值以及任何其它的規(guī)定范圍或在該規(guī)定范圍內的中間值都包括在本發(fā)明的范圍之內，除非上下文中另有清楚的指明，否則所述中間值精確到下限單位的十分之一。這些較小范圍的上下限可以獨立地歸入于較小范圍內并且也包括在本發(fā)明的范圍內，其在所規(guī)定的范圍內受到所有明確排除的限制。當所述規(guī)定范圍包括了一個邊界值或兩個邊界值都包括時，排除了其所包括的邊界值中的一個或兩個后的范圍也包括在本發(fā)明內。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語的含義都與發(fā)明所屬領域普通技術人員通常理解的含義相同。盡管與本文描述的方法和材料類似或等價的任何方法和材料均同樣可以用于實施或檢測本發(fā)明，但現(xiàn)在對具有代表性的示例性方法和材料進行表述。任何出版物的引用都是針對其在申請日之前公開的內容的，并且不應構成本發(fā)明沒有能力根據(jù)在先發(fā)明預測見這些出版物的事實。此外，所提供的出版日期可能不同于實際的出版日期，這可能需要單獨地進行確認。值得注意的是，除非上下文中另有清楚的指明，否則本文中和所附權利要求中所使用的單數(shù)形式"一個"、"一種"和"該"均包括復數(shù)對象。還應注意，權利要求可以排除任何任選的元素。因此，本聲明的意圖是充當使用象"單獨地，，和"僅"等這樣的唯一性術語的在先基礎，其中所述唯一性術語的使用與權利要求元素的列舉或"否定性"限定的使用有關。本文中所描述和圖解的各單獨實施方式具有獨立的組分和特征，在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，這些組分和特征可以很容易地與其它幾個實施方式的任意特征進行分離或結合，這對于本領域技術人員在閱讀了本公開文本之后是顯而易見的。所描述的任何方法都可以按事件的描述順序或邏輯允許的任何其它順序進行。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了向有需要的個體透皮遞送治療量吲哚5-羥色胺受體激動劑的方法，從而例如向有需要的個體提供了治療水平的吲哚5-羥色胺受體。本發(fā)明還提供了用于實現(xiàn)本發(fā)明方法的吲哚5-羥色胺受體激動劑的透皮制劑。在對本發(fā)明的進一步描述中，首先將更加詳細地綜述所述方法的實施方式，接著對各種透皮制劑的各個方面進行討論，其中所述制劑是用于實現(xiàn)所述方法的實施方式的。方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了向有需要的個體遞送治療量的吲哚5-羥色胺受體激動劑的方法。方法的一個方面包括使個體的局部表面與合適的吲哚5-羥色胺受體激動劑制劑接觸，其中所述制劑可以被看作是透皮制劑。所述局部表面通常是皮膚表面，這樣本發(fā)明的實施方式包括以足以向個體遞送治療量的激動劑的方式使個體的皮膚表面與吲哚5-羥色胺受體激動劑的透皮制劑接觸。方法的實施方式中所使用的透皮制劑可以改變。所關心的透皮制劑包括，但不限于貼劑，例如粘性聚合物制劑(其也可以被稱作帶劑或橡皮膏)；凝膠劑；乳膏劑；泡沫劑；洗液；噴霧劑；油膏劑等。在實施本發(fā)明時，可以將透皮制劑施用于任何方便的皮膚表面。所關心的皮膚表面包括，但不限于手臂，腿，軀干，頭，頸等。施用后透皮制劑覆蓋的表面積通常足以提供所要求的給藥劑量，在某些實施方式中其范圍是約10112到約200cm2。在某些實施方式中，透皮制劑被施用在宿主最接近頭痛相關目標神經(jīng)的角質化皮膚部位上。在某些實施方式中，施用制劑的皮膚部位是充分地接近目標神經(jīng)的，例如該皮膚部位覆蓋了目標神經(jīng)所支配的區(qū)域，從而通過組合物與皮膚表面的接觸使活性劑能夠很容易地到達目標神經(jīng)并且發(fā)揮其抗傳導的活性。在某些實施方式中，所關心的透皮施用皮膚部位是眼眶上或枕區(qū)，在這些實施方式中透皮制劑-故施用在個體的前額皮膚上。在某些實施方式中，本發(fā)明遞送方法將會提供治療水平的吲哚5-羥色胺受體激動劑，例如足以抑制、預防或減少頭痛水平的吲味5-羥色胺受體激動劑。在一些實施方式中，當被施用于個體的皮膚表面時，透皮制劑將會在一段持續(xù)的時間內，例如在約1小時到約1周的時間內，提供治療水平的吲哚5-羥色胺受體激動劑。在某些實施方式中，當被施用于個體的皮膚表面時，透皮制劑將會在一段持續(xù)的時間內提供治療水平的吲味5-羥色胺受體激動劑，其中在該持續(xù)的時間段內個體中所述治療水平的吲咮5-羥色胺受體激動劑的量保持在相對恒定的水平。"相對恒定"的水平是指在給定時間段內變化不超過約30%,例如，小于約25%,小于約20%,或小于約15%的水平。一段持續(xù)的時間意思是指約0.5天或更長的時間，例如約2天或更長，例如，約0.5天到約2周的時間，例如約l天到約l周。"治療水平"的意思是指為降低、抑制或預防頭痛而在血漿或其它體內組織或液體(例如，顱液，腦脊髓液)中所提供的水平。在實施本發(fā)明方法的過程中，可以在給定的時間段內例如在治療病況過程中，一次施用或多次施用透皮制劑，當在給定時間段內多次給予貼劑時，其劑量方案可以是每日、每周、雙周、每月給藥等。在一些實施方式中，本發(fā)明遞送方法治療了頭痛，例如，所述方法適合于頭痛的應急治療。在其它實施方式中，本發(fā)明遞送方法預防了頭痛的發(fā)生。在一些實施方式中，本發(fā)明遞送方法減少或消除了偏頭痛的一種或多種癥狀。適于用本發(fā)明遞送方法進行治療的個體包括患有偏頭痛的個體；和易于患有偏頭痛的個體，例如具有偏頭痛病史的個體。適于使用本發(fā)明遞送方法治療的個體還包括患有反跳性頭痛的個體。適于使用本發(fā)明遞送方法治療的個體還包括患有持續(xù)性頭痛的個體。使用任何常規(guī)的方法都可以診斷出患者是否需要使用本發(fā)明的方法，并且其通常在實施本發(fā)明方法之前就已經(jīng)知道需要進行本發(fā)明的方法。通常，適于使用本發(fā)明方法進行治療的對象是"哺乳類動物"或"哺乳動物"。在某些實施方式中，所述個體是人。在本文中術語"個體"可以與"患者"互換使用。透皮遞送系統(tǒng)本發(fā)明的一個方面進一步包括透皮貼劑，其中某些實施方式的貼劑包含有粘合層和襯底層。在某些實施方式中，粘合層包括粘性聚合物基組合物和p引咮5-羥色胺受體激動劑。在某些實施方式中，透皮制劑進一步包括疏水油。圖1提供了本發(fā)明透皮遞送系統(tǒng)的一種代表形式。從圖1中可以看出，該代表性的透皮遞送系統(tǒng)10含有存在于支持物14上的粘合基底12。在這些實施方式中，當透皮遞送系統(tǒng):故置于個體的皮膚之上時，粘合層含有吲哚5-羥色胺受體激動劑的含量應能夠以足以有效治療個體障礙的劑量水平提供吲咮5-輕色胺受體激動劑。粘合層可以以如下含含有吲哚5-羥色胺受體激動劑，所述含量為約0.5重量％到約50重量％,例如，約0.5重量％到約5重量％,約5重量％到約10重量％,約10重量％到約20重量％，約20重量％到約30重量％，約30重量%到約40重量％,或者約40重量％到約50重量％。在一些實施方式中，吲哚5-羥色胺受體激動劑以如下的含量存在于粘合層中，所述含量為1重量％到約30重量％，約1重量％到約20重量％,約1重量%到約10重量％,約5重量％到約20重量％,約5重量％到約30重量％,約5重量％到約40重量％，或者約5重量％到約50重量％。吲哚5－羥色胺受體激動劑適合的吲哚5-羥色胺受體激動劑如式I所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或5-或6-元環(huán)烷基，其中在一些實施方式中1、2或3個CH2基團被O、S或NH所代替，其中環(huán)烷基在一些實施方式中被氧代基取代；X是H、Cl-3-烷基、Cl-3-烷氧基、卣素、CF3、N02或NH2;R3是H或Cl-3-烷基；R4是H、Cl-6-烷基或C3國6誦烯基;Rs是H、Cl-3-烷基、C3-6-烯基、芳基、芳基(Cl-4亞烷基)或C5-7-環(huán)烷基;其中R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R6是H或(CH2》；R7和Rs相同或不同，并且各自獨立地是H或Cl-3-烷基；R9是H、Cl-6-烷基或C3-6-烯基；m、n和r可以相同或不同并且各自獨立地為0到3的整數(shù)，例如，各自獨立地為0、1、2或3;p是0或1的整數(shù)；并且q是0或1的整數(shù)；條件是當R6是(CH2)r并且r不為零時，該基團可以通過單鍵連接到基團NR7(Rs)q的氮原子上，在這種情況下q為零。在一些實施方式中，所述吲哚5-羥色胺受體激動劑是式I化合物的生理學上可接受的鹽，或式I化合物的溶劑化物，或式I化合物的前藥。例如，在一些實施方式中，所述激動劑是式I化合物的琥珀酸鹽。在一些實施方式中，所述吲咮5-羥色胺受體激動劑是式I化合物，其中R!是CH3HNS02CH2;R2是-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。該化合物被稱作舒馬曲坦。在一些實施方式中，所述吲哚5-羥色胺受體激動劑是式I化合物，其中R1是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R2A-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。該化合物被稱作佐米曲坦。在一些實施方式中，所述吲咮5-羥色胺受體激動劑是式I化合物，其中R!是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2是-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。該化合物被稱作利扎曲坦。在一些實施方式中，所述吲哚5-羥色胺受體激動劑是式I化合物,其中R！是CH3HNS02CH2;R2是NCH3并且R4是H。該化合物被稱作那拉曲坦。在一些實施方式中，所述吲哚5-羥色胺受體激動劑是式I化合物，其中&是R2是-CH2CH2N(CH3)2;并且R4是H。該化合物被稱作阿莫曲坦。在一些實施方式中，所述吲哚5-羥色胺受體激動劑是(R)-3-[(l-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-lH-吲味-5-[2-(苯磺?；?乙基]，其也被稱作依利曲坦。在一些實施方式中，所述吲咮5-羥色胺受體激動劑是R-(+)3-曱基氨基-6-曱酰胺基(carboxamido)-l,2,3,4-四氫。卡唑，其也被稱作夫羅曲坦。粘合劑粘合層含有醫(yī)藥應用領域常用的粘合劑，例如聚合物粘合劑，包括但不限于，例如丙烯基型、合成橡膠型以及天然橡膠型材料。丙烯基型粘合劑在一些實施方式中，粘合劑是以40Wt。/?；蚋嗔看嬖诘?曱基)丙烯酸烷基酯的共聚物。在一些實施方式中，使用一類或兩類或更多類(曱基)丙烯酸烷基酯與一類或兩類或更多類可共聚單體的共聚物。在一些實施方式中，所述一類或兩類或更多類(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物是以約50wt。/。到約98wt。/。的量存在的；并且所述一類或兩類或更多類可共聚單體是以約2wt%到約50wt%的量存在的。適合的(甲基)丙烯酸烷基酯包括由伯醇到叔醇所形成的酯，例如，烷基碳數(shù)為2到18或4到12的情況。在一些實施方式中，使用的是丙烯酸或曱基丙烯酸。適合的可共聚單體通常具有至少一個參與共聚反應的不飽和雙鍵，或者單體在側鏈上具有官能團。官能團包括，例如，羧基例如(曱基)丙烯酸，衣康酸，馬來酸，磺基例如苯乙烯磺酸，(曱基)丙烯酸磺基丙酯，烯丙基磺酸；羥基例如(曱基)丙烯酸羥乙酯，(曱基)丙烯酸羥丙酯；氨基例如(曱基)丙烯酸氨基乙酯，(甲基)丙烯酸二曱氨基乙酯；酰胺基例如(曱基)丙烯酰胺，二曱基(甲基)丙烯酰胺，N-丁基丙烯酰胺；和烷氧基例如(曱基)丙烯酸甲氧基乙酯，(曱基)丙烯酸曱氧基乙二醇酯，(曱基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯。適合于共聚的其它單體包括，但不限于，N-乙烯基-2-p比咯烷酮，曱基乙烯基吡咯烷酮，(曱基)丙烯腈，醋酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，乙烯基吡咬，乙烯基。底咬酮，乙烯基嘧。定，乙烯基哌吱，乙烯基吡喚，乙烯基吡咯，乙烯基咪唑，乙烯基己內酰胺，乙烯基P惡唑，和乙烯基嗎啉。適合的丙烯基型粘合劑包括，但不限于，丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物；丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液；丙烯酸2-曱氧基乙酯-醋酸乙烯酯共聚物；丙烯酸2-乙基己酯-曱基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物；和丙烯酸曱酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物樹脂乳液。合成橡膠粘合劑和適的合成橡膠型粘合劑包括，但不限于，笨乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚異丁烯，異戊二烯橡膠，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，丁苯橡膠，以及硅橡膠。粘合劑有時包含一種類型的合成橡膠。在其它實施方式中，粘合劑將包含兩種或更多種類型的合成橡膠。在一些實施方式中，合成橡膠型粘合劑或天然橡膠型粘合劑具有低的粘性。在這些實施方式中，可加入一種或多種粘性增強劑來提高粘性。和適的粘性增強劑包括，但不限于，聚辟樹脂類物質，石油樹脂類物質，松香類物質，松香酯類物質以及油溶性苯酚。在某些實施方式中，本發(fā)明透皮遞送系統(tǒng)的粘合層含有吲咮5-羥色胺受體激動劑和一種或多種疏水油。這些實施方式的粘合層的疏水高級脂肪酸酯；油和脂肪；高級脂肪酸；以及高級醇。粘合層中存在的疏水油的含量為約2重量％到約50重量％，例如，約2重量％到約5重量％，約5重量％到約10重量％,約10重量％到約20重量％,約20重量％到約30重量％，約30重量％到約40重量％，或約40重量％到約50重量％。在一些實施方式中，粘合層中存在的疏水油的含量為約5重量％到約40重量％,約5重量％到約30重量％,約5重量％到約20重量％，約10重量％到約40重量％,約10重量％到約30重量％,約15重量％到約40重量％,或約15重量%到約30重量％。適合的脂肪酸酯包括，但不限于，豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，豆蔻酸辛基十二烷基酯，辛酸十六烷基酯，月桂酸己酯，乳酸十四烷基酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二辛酯，琥珀酸二辛酯，己二酸二辛酯，二己酸丙二醇酯，三辛酸甘油酯，(辛酸/癸酸)三甘油酯，中鏈三酸甘油酯，吡咯烷酮曱酸月桂酯，以及煙酸月桂酯。適合的油和脂肪包括，但不限于，角篁烯，液體石蠟，羊毛脂，礦物油，橄欖油，以及橙油。適合的高級脂肪酸包括，但不限于，豆蔻酸，棕櫚酸，月桂酸，癸酸，硬脂酸，油酸，亞油酸和單癸酸(monocaptinacid)。適合的高級醇包括，單不限于，十四烷醇，油醇，月桂醇，十六烷醇，己基正癸醇，和異硬脂醇。餘》。逆力、在一些實施方式中，除了上述組分以外，本發(fā)明透皮遞送系統(tǒng)的粘合層還含有一種或多種附加組分。除了上述疏水油組分以外，所述附加組分還包括，但不限于，透皮吸收增強劑，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸)，抗氧化劑，穩(wěn)定劑，含有親水聚合物的填充劑；交聯(lián)劑；以及增塑劑。^嫂潛強浙適合的透皮吸收增強劑包括能夠促進透皮吸收的任何化合物。適合的透皮吸收增強劑包括，但不限于，月桂基二乙醇酰胺，月桂酸四乙二醇酯，單月桂酸甘油酯，脫水山梨糖醇三油酸酯，以及聚氧乙烯月桂酸酯。如果粘合層中存在透皮吸收增強劑，則透皮吸收增強劑一般以約0.01重量到約20重量％,約0.1重量到約10重量％,或者約0.5重量到約5重量％的量存在。當透皮吸收增強劑的含量大于20wt%時，會觀察到對皮膚的刺激。當其含量小于0.01wt。/。時，則不會觀察到透皮吸收效果。粘性組合物中含有粘合劑、吲咮5-羥色胺受體激動劑和疏水油，其一般存在于支持物或襯底上。所述支持物通常是由適合人體運動的彈性材料制成的，其包括，例如，多種無紡織物，機織物，彈力纖維，法蘭絨，或者這些材料與聚乙烯膜，聚對苯二甲酸乙二醇酯膜，聚氯乙烯膜，乙烯-醋酸乙烯共聚物膜以及聚氨酯膜的層壓物，等等。適合的襯底層材料包括，但不限于，聚對苯二曱酸乙二醇酯，聚乙烯，聚丙烯，醋酸乙烯酯-氯乙烯共聚物，聚氨酯，乙?；w維素，乙基纖維素，軟聚氯乙烯，聚偏氯乙烯，聚四氟乙烯，聚酰胺，紙，單層金屬箔膜例如鋁箔膜以及箔的層壓膜，由上述材料制備的機織或無紡織物，以及由上述膜形成的混合材料。除了粘性組合物和支持物層以外，本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)還可以在粘合層與襯底相對的表面上包括可去除薄膜16，其中可去除層是用來在環(huán)境中保護粘合層的?？扇コ龑涌梢允侨魏畏奖愕牟牧?，其中代表性的可去除薄膜包括聚酯，例如PET(聚乙烯對苯二曱酸酯)或PP(聚丙烯)，等等。在某些實施方式中，本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)(例如，貼劑)存在于密封包裝中。通常，該密封包裝是由包裝材料制成的，所述包裝材料包括由能夠防止水氣、氧氣以及其它試劑通過的材料制成的層，即，所述包裝包括防潮/防氧材料。可以使用任何適何的防護材料，其中所關心的防護材料包括金屬層，例如鋁層，在某些實施方式中，所述防護層是鋁層。該防護層具有足以提供防護功能的厚度，其中所述厚度可以在約5到15，例如約6到10pm的范圍之內。在某些實施方式中，所述包裝是防護層與一種或多種附加層相結合的層壓物，所述附加層例如是聚合物層，紙層等。本發(fā)明貼劑制品可以使用的代表性含鋁包裝是由DainipponPrintingCo.,Ltd.(京都，日本)出售的。本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)可以用任何已知的方法來制備。例如，在一些實施方式中，將如上所述的組分例如吲咮5-羥色胺受體激動劑和疏水油加入到含有粘性材料(復數(shù))的有機溶劑溶液中；將該溶液混合，然后涂敷在可去除襯里上，并且干燥。當用熱熔法涂敷粘性基材時，首先將粘性聚合物組分溶解；然后加入其它組分(例如，吲哚5-羥色胺受體激動劑和疏水油)，并且將其涂敷在可去除襯里上。一種用于制造本發(fā)明透皮遞送系統(tǒng)的方便的方法包括通過將上述成分均勻地混合以制備粘性糊狀物，然后將該糊狀物涂敷在支持物上，接著將所產(chǎn)生的產(chǎn)物切割成指定的尺寸，從而獲得期望的透皮貼劑制品。然后，使用如上所述的含有鋁層的包裝材料將所產(chǎn)生的透皮貼劑制品熱封，一般是一個包裝中封有數(shù)片，從而獲得密封的透皮貼劑。對于制造方法的更詳細的說明參見美國專利No.5,827,529;在此將其公開的內容引入作為參考。在根據(jù)本發(fā)明的實施方式的制造過程中，粘性組合物是通過使用混合器利用任何方便的操作過程將上述成分均勻地混合成糊狀物而制備的，然后通過涂布器將其涂布在襯底或支持材料上。如上所示，支持材料可以是，例如紙，或者由PET或PP或其它聚酯纖維制成的機織或無紡布。為了保護的目的，接著將其表面用聚酯例如PET或PP可去除薄膜覆蓋。在一些實施方式中，本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)自身就具有粘性，即，具有固有粘性，因此它們能夠在不使用額外的粘合劑或其它將透皮遞送系統(tǒng)保持在制劑位置上的方式的情況下被固定在皮膚部位上，即，它們能夠可去除地結合到給定皮膚表面和/或結合到給定皮脈表面附近。由于粘性組合物是具有粘性的，因此當施用到人類皮膚上時，它們能夠在施用部位上保持固定。因此，要從施用部位上除去粘性組合物需要施加力。雖然需要施加力才能被除去，但是粘性組合物并不是非常粘著以致于除去該組合物時會刺激或傷害到組合物施用的皮膚部位的。在某些其它實施方式中，本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)可以通過使用單獨的粘合劑例如粘合劑襯底等而保持在皮膚表面的固定部位上，其也可以利用固有粘著性與附加的單獨粘合方式的組合。在某些實施方式中，本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)是貼劑。貼劑的形狀可以改變，其中感興趣的形狀包括，但不限于正方形，長方形，橢圓形，環(huán)形等。貼劑的尺寸也可以改變，在某些實施方式中，所述尺寸的范圍是約1到200cm2。接著可以通過熱封的方式將該透皮貼劑制品包裝在包括有鋁層的包裝材料中，從而獲得最終產(chǎn)品。應當注意的是，上述制造過程僅是代表性的。如上所述，任何能夠制備本發(fā)明透皮遞送系統(tǒng)的方便的過程都可以使用。毅本發(fā)明還提供了藥盒，其中本發(fā)明的藥盒至少包括一種或多種透皮制劑以及使用它的指導材料，例如本發(fā)明的方法。如上所述，在某些實施方式中所述藥盒包含有一種或多種透皮遞送系統(tǒng)(例如，貼劑)。如上所述，本發(fā)明藥盒中的本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)可以存在于包裝中。藥盒的透皮遞送系統(tǒng)可以存在于單獨的小袋或類似容器中，從而能夠保護貼劑的組合物直至使用。本發(fā)明的藥盒還可以包括關于如何使用該貼劑的說明書，其中該說明書一般包括關于貼劑的施用位置，劑量方案等信息。說明書可以;波記錄在適合的記錄介質上，例如，可以將說明書打印在基材，例如紙或塑料等上。因此，所述說明書可以作為包裝插入物存在于藥盒中，存在于藥盒或其組件容器的標簽中。在其它實施方式中，說明書可作磁盤等上。以下實施例是以舉例說明的方式而不是以限制的方式提供的。實施例實施例I:實施性實施例A、帶狀制劑的制備1)苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物帶制品基于下表l所示的配方，以如下方法制備實施性實施例1、2、4、5、6、7和對比實施例1的帶狀制劑。將苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物(Quintac3570C或Quintac3421;ZeonCorporation)，氬化松香甘油酯(KE隱311;ArakawaChemicalIndustries,LTD.)，液體石蠟(Hi-CallM-352;KanedaCo.，LTD.)，二丁基羥基曱苯(BHT-F;Takeda-KirinFoodsCorporation)溶于曱苯中，從而制備粘合劑基礎溶液。在該溶液中，加入溶解在乙酸乙酯或異丙醇中的曲坦，豆蔻酸異丙酯(NILLOLIPM-100;NikkoChemicalsCo.,LTD.)和二乙醇胺月桂酸鹽(ProfanAA-62EX;SanyoChemicalsCo.,LTD.)并且充分攪拌。將混合物涂布在PET可去除襯里中，其干燥后的厚度為100pm，干燥，從而制備粘合層。然后，將該粘合層附著于PET支持物(25)iim厚)上從而制備帶狀制劑。2)丙烯基粘性帶狀制劑基于表1中所示的配方，制備實施性實施例3和對比實施例2的帶狀制劑。稱量規(guī)定重量(換算成固體重量)的丙烯酸酯粘合劑(MASCOS631;Cosmed),向溶液中加入溶于乙酸乙酯或異丙醇中的曲坦，豆蔻酸異丙酯(NILLOLIPM-100;NikkoChemicalsCo.,LTD.)和二乙醇胺月桂酸鹽(ProfanAA-62EX;SanyoChemicalsCo.，LTD.),并且充分攪拌。將混合物涂布在PET可去除襯里中，其干燥后的厚度為100nm,干燥，從而制備粘合層。然后，將該粘合層附著于PET支持物(25(im厚)上從而制備帶狀制劑。表1測試制劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>------8B、體外皮膚滲透性試驗mm直徑的j:形貼齊^,并且將其施^]于無毛小;(7周齡，雌性'，日本SLC,Inc.)提取皮膚的正中，并且固定在Franz垂直細胞(容量10mL,直徑15mm)中。然后，根據(jù)時間對受體液體(磷酸鹽緩沖液pH7.4)進行采樣，用高效液相色譜分析藥物的滲透性。結果示于圖2中。該結果表示粘合制劑中含有的疏水油明顯增加了曲坦的皮膚滲透性，并且滲透增強劑的加入明顯地增加了曲坦的皮膚滲透性。C、大鼠中的血液分析將實踐實施例1中獲得的帶狀制劑沖壓成4x5cm,并且施加到脫毛Wister大鼠(日本SLC,12周齡，雄性)的后背上。根據(jù)時間對血液進行采樣，離心分離，從而獲得血漿，使用LC/MS/MS分析藥物濃度。結果示于圖3中。該結果表示曲坦透皮制劑能夠使曲坦的血液濃度保持很長的一段時間。D、在人類中的測試1、將實施性實施例1中所獲得的帶狀制劑沖壓成6x6cm從而制備樣品。當患有偏頭痛的女性志愿者(49)感覺到有偏頭痛的征兆時，將樣品在其上臂上施用24小時。結果，在帶劑施用期間內志愿者沒有發(fā)生偏頭痛，并且發(fā)現(xiàn)透皮曲坦預防了偏頭痛的發(fā)作。在施用帶狀制劑期間和之后，在施用部位沒有觀察到皮膚刺激或瘙癢。2、將實施性實施例1中所獲得的帶狀制劑沖壓成6x6cm從而制備樣品。在偏頭痛發(fā)作期間，將樣品施用在患有偏頭痛的女性志愿者(52)的上臂上24小時。結果，在施用帶狀制劑之后，偏頭痛癥狀消失并且沒有復發(fā)。發(fā)現(xiàn)透皮曲坦對于偏頭痛具有長效止痛作用。在施用帶狀制劑期間和之后，在施用部位沒有觀察到皮膚刺激或瘙癢。實施例II:另一種透皮遞送系統(tǒng)的制備將粘性聚合物(復數(shù))與表2中所列出的另一種成分混合均勻，并且調制成糊狀物，然后將所述糊狀物涂布在襯底層上；接著將所產(chǎn)生的產(chǎn)品與PET薄膜層壓，然后切割成矩形或正方形。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>雖然為了清楚理解的目的已經(jīng)通過舉例說明和實施例的方式對上述發(fā)明進行了相當詳細的描述，但是根據(jù)本發(fā)明的教導，本領域普通技術人員能夠容易地預見，在不脫離所附權利要求的精神或范圍的情況下可以對其進行某些改變和改進。因此，上述內容僅僅是舉例說明了本發(fā)明的原理?？梢灶A見，本領域技術人員能夠設計出多種方案，雖然它們沒有明確描述或表示在本文中，但是它們體現(xiàn)了本發(fā)明的原理，并且被包括在本發(fā)明的精神和范圍內。此外，本文中所述的所有實施例和條件術語主要是用來幫且應當認為其不限于上述具體描述的實施例和條件。而且，本文中描述的發(fā)明原理、方面和實施方式及其具體實施例的所有綜述都試圖包括其結構和功能的等價形式。另外，這樣的等價形式包括目前已知的等價形式和將來開發(fā)出的等價形式，即，包括為執(zhí)行相同功能而開發(fā)出的任何元建，無論其結構如何。因此，本發(fā)明的范圍將不限于本文中所示的和所描述的示例性實施方式。相反，本發(fā)明的范圍和精神是通過所附權利要求體現(xiàn)的。權利要求1.一種向有需要的個體遞送治療量的吲哚5-羥色胺受體激動劑的方法，所述方法包括使所述個體的局部表面與含有所述吲哚5-羥色胺受體激動劑的透皮制劑接觸。2.根據(jù)權利要求l的方法，其中所述透皮制劑是貼劑、凝膠劑、乳膏劑、泡沫劑、洗液、噴霧劑或油膏劑。3.根據(jù)權利要求2的方法，其中所述透皮制劑是含有粘性聚合物的貼劑。4.根據(jù)權利要求3的方法，其中所述方法包括將所述貼劑粘附到所述個體的皮膚表面上。5.根據(jù)權利要求l的方法，其中所述方法是治療頭痛的方法。6.根據(jù)權利要求l的方法，其中所述方法是預防頭痛的方法。7.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述方法在個體中提供了有效抑制偏頭痛水平的吲哚5-羥色胺受體激動劑。8.權利要求l的方法，其中所述方法在一段持續(xù)的時間內在個體中提供了基本上恒定水平的吲哚5-羥色胺受體激動劑。9.一種在個體中預防頭痛的方法，該方法包括使所述個體的局部表面與含有吲咮5-羥色胺受體激動劑的透皮制劑接觸。10.根據(jù)權利要求9的方法，其中所述透皮制劑是貼劑、凝膠劑、乳膏劑、泡沫劑、洗液、噴霧劑或油膏劑。11.根據(jù)權利要求9的方法，其中所述透皮制劑是含有粘性聚合物的貼劑。12.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述方法包括將所述貼劑粘附到所述個體的皮膚表面上。13.根據(jù)權利要求9的方法，其中所述頭痛是偏頭痛。14.根據(jù)權利要求9的方法，其中所述方法在一段持續(xù)的時間內在個體中提供了基本恒定水平的吲哚5-羥色胺受體激動劑。15.—種治療個體頭痛的方法，所述方法包括使所述個體的局部表面與含有吲哚5-羥色胺受體激動劑的透皮制劑接觸。16.根據(jù)權利要求15的方法，其中所述透皮制劑是貼劑、凝膠劑、乳膏劑、泡沫劑、洗液、噴霧劑或油膏劑。17.根據(jù)權利要求16的方法，其中所述透皮制劑是含有粘性聚合物的貼劑。18.根據(jù)權利要求17的方法，其中所述方法包括將所述貼劑粘附到所述個體的前額皮膚上。19.一種透皮制劑，其包括a)包含吲哚5-羥色胺受體激動劑的粘合層；和b)襯底層。20.權利要求19的透皮制劑，其中所述激動劑以約0.5重量％到約50重量％的量存在。21.根據(jù)權利要求19的透皮制劑，其中所述制劑進一步包含疏水油。22.根據(jù)權利要求21的透皮制劑，其中所述疏水油以約2重量％到約50重量％的量存在。23.權利要求19的透皮制劑，其中所述吲味5-羥色胺受體激動劑選自舒馬曲坦、夫羅曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦和阿莫曲坦。24.權利要求21的透皮制劑，其中所述疏水油選自高級脂肪酸酯、油、脂肪、高級脂肪酸和高級醇。25.權利要求19的透皮制劑，其中所述粘合層進一步含有透皮吸收增強劑，其含量為約0.01重量％到約20重量％。26.權利要求25的透皮制劑，其中所述吸收增強劑選自月桂酸二乙醇胺、四乙二醇月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯和多元醇。27.權利要求19的透皮制劑，其進一步包含可剝離的保護層。全文摘要本發(fā)明提供了向有需要的個體透皮遞送治療量的吲哚5-羥色胺受體激動劑的方法，從而例如向有需要的個體提供了治療水平的吲哚5-羥色胺受體。本發(fā)明還提供了用于實現(xiàn)本發(fā)明方法的吲哚5-羥色胺受體激動劑透皮制劑。文檔編號A61K8/02GK101389303SQ200680053138公開日2009年3月18日申請日期2006年11月17日優(yōu)先權日2005年12月20日發(fā)明者K·伊努,K·永托申請人:帝國制藥美國公司