專(zhuān)利名稱(chēng)：：使用甜味劑降低咸度的制作方法使用甜味劑降低咸度相關(guān)申請(qǐng)的參考本發(fā)明要求2005年10月7日提交的標(biāo)題為"UtilizingSucralosetoReduceSaltiness(利用三氯蔗糖降低咸度)"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/724,917的權(quán)益，并要求2006年8月18日提交的標(biāo)題為"ReductionofSaltinesswithSweeteners(使用甜味劑降低咸度)"的美國(guó)申請(qǐng)No.11/465,741的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：與息肉去除(息肉切除術(shù))聯(lián)用的結(jié)腸鏡檢篩查顯著降低了結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率。不幸的是，在2003年診斷的147,500例結(jié)腸直腸癌新病例中，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(AmericanCancerSociety)估計(jì)這些病例中只有37%的病例被足夠早地診斷出來(lái)而得到治療，從而提供最可能的預(yù)后治療。對(duì)以前作過(guò)息肉切除術(shù)的受試者應(yīng)該更頻繁地重復(fù)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢篩查，因?yàn)樗麄冃纬稍偕⑷獾娘L(fēng)險(xiǎn)增大。然而，在國(guó)家息肉研究(NationalPolypStudy)的后續(xù)階段中，至少20%以前作過(guò)息肉切除術(shù)的受試者沒(méi)有返回進(jìn)行他們的后續(xù)篩查。在最近的研究中，對(duì)8,865位以前作過(guò)息肉切除術(shù)的受試者進(jìn)行了第二次結(jié)腸鏡檢篩査，其中2,704位(30.5%)被診斷為有再生息肉。基于該報(bào)告數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析指出，50%受試者在7.6年內(nèi)會(huì)產(chǎn)生再生息肉。盡管有這種程度的風(fēng)險(xiǎn)，許多受試者仍不進(jìn)行額外的篩查。在結(jié)腸鏡檢之前，必須清腸使外科醫(yī)生能看見(jiàn)存在于結(jié)腸內(nèi)壁上的任何息肉。所述腸是從十二指腸的小腸末端伸出并延伸至直腸的大腸的一部分。清腸通常需要飲用一種或多種輕瀉液。除結(jié)腸鏡檢外，清腸劑還可用于在外科手術(shù)和其他內(nèi)窺鏡檢程序之前清腸。用作清腸劑的適宜輕瀉液包括磷酸鹽清腸劑或與各種鹽混合的聚乙二醇(PEG)。例如，磷酸鹽清腸劑(一代磷酸鈉和二代磷酸鈉)(例如FLEET1108110-800八@)是非常有效的口服輕瀉劑并廣泛用于結(jié)腸鏡檢、X光照相程序和外科手術(shù)之前。對(duì)于？1108110-800八@的結(jié)腸鏡檢前的用途，經(jīng)常優(yōu)選分段方案，該方案包括在結(jié)腸鏡檢前的晚上給予一個(gè)45ml劑量，并在次日早上進(jìn)行程序之前至少3小時(shí)給予第二個(gè)45ml劑量。受試者舉出逃避結(jié)腸鏡檢再篩査的主要原因之一是清腸液令人不適的咸味。實(shí)際上，對(duì)于磷酸鹽清腸劑，根據(jù)研究，1551%的受試者報(bào)告認(rèn)為溶液的極端咸味是導(dǎo)致惡心和嘔吐的原因。通常，受試者不能忍受攝入全部初始劑量的制劑，這經(jīng)常阻止他們服用多出第二劑量的一小部分的量。因此，目前需要使用者嘗起來(lái)咸味少因而更適口的清腸劑。味道較好的結(jié)腸鏡檢前的清腸劑能增加受試者再篩査預(yù)約的依從性，并減少因服用清腸液不足使結(jié)腸清洗不充分而導(dǎo)致的重復(fù)程序。本發(fā)明的材料和方法提供了比常規(guī)清腸液咸味顯著降低并因而更適口的清腸劑。
發(fā)明內(nèi)容與息肉去除聯(lián)用的結(jié)腸鏡檢篩查顯著降低了結(jié)腸癌的發(fā)病率。在結(jié)腸鏡檢之前，必須清洗結(jié)腸使外科醫(yī)生能看見(jiàn)存在于結(jié)腸內(nèi)壁上的任何息肉。磷酸鹽清腸劑(例如FLEETPHOSPHO-SODA)是非常有效的口服輕瀉劑并廣泛用于結(jié)腸鏡檢前。受試者舉出逃避結(jié)腸鏡檢再篩査的主要原因之一是清腸液令人不適的味道。本發(fā)明利用了以下發(fā)現(xiàn)，即將甜味劑(例如氯化蔗糖異構(gòu)體)加到清腸液中(例如磷酸鹽清腸劑)，顯著提高了清洗劑的適口性。甜味劑還可含有Ace-K。所得的甜味劑/清洗劑制劑會(huì)增強(qiáng)受試者服用清洗溶液的意愿，因此降低了因清腸不徹底而造成的初始結(jié)腸鏡檢程序的重復(fù)率，并增強(qiáng)了受試者進(jìn)行后續(xù)程序的意愿。在第一個(gè)方面，本發(fā)明是一種用于清腸的組合物，其具有相當(dāng)于水中0.2~2.6%氯化鈉的可感覺(jué)咸度，其含有0,01~0,1%的甜味劑，所述甜味劑選自氯化蔗糖異構(gòu)體、乙?；前匪徕洝⑻蔷捌浠旌衔?。在相關(guān)方面，所述清腸劑的可感覺(jué)咸度與甜味劑的量可相應(yīng)于圖1或表7的關(guān)系。在另一個(gè)方面，本發(fā)明是一種降低可感覺(jué)咸度相當(dāng)于水中0.2~2.6%氯化鈉的口服物質(zhì)的咸度的方法，其中將所述口服物質(zhì)與0.010.1%的甜味劑混合，所述甜味劑選自氯化蔗糖異構(gòu)體、乙酰磺胺酸鉀、糖精及其混合物。在一個(gè)方面，所述口服物質(zhì)可以是清腸劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明是一種用于改善清腸劑適口性的方法，所述清腸劑的可感覺(jué)咸度相當(dāng)于水中0.2~2.6%氯化鈉，所述方法包括將輕瀉劑與含有三氯蔗糖的0.01~0.07%的甜味劑混合。圖1顯示降低各種咸度的NaCl/水溶液咸度的三氯蔗糖的優(yōu)選濃度。圖2繪制了磷酸鹽清腸劑中多種甜味劑濃度的Likert(利克特)優(yōu)選性分?jǐn)?shù)圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明利用了以下發(fā)現(xiàn)，即將例如含有氯化蔗糖異構(gòu)體(例如三氯蔗糖)的甜味劑加到咸味液體(例如清腸劑)中，通過(guò)降低可感覺(jué)咸度而顯著提高所述液體的適口性。除氯化蔗糖之外，甜味劑還可包括乙?；前匪徕?Ace-K)。此外，根據(jù)液體咸度，可以選擇優(yōu)選的甜味劑濃度。還可將穩(wěn)定的調(diào)味劑加到清腸劑中以提高適口性。所得的甜味劑/咸味液體制劑會(huì)提高受試者對(duì)于無(wú)癥狀結(jié)腸直腸癌的初步篩査的依從性，以及提高會(huì)從較頻繁結(jié)腸鏡檢受益的那些受試者回返監(jiān)察的依從性。磷酸鹽清腸劑，例如市售的FLEETPHOSPHO-SODA(C.B,FleetCompany,Inc.,Lynchburg,VA)嘗起來(lái)極咸。磷酸鹽清腸劑含有作為水中活性成分的一代磷酸鈉(磷酸二氫鈉，一水合物)(NaH2P04'H20)和二代磷酸鈉(磷酸氫二鈉，七水合物)(Na2HP047H20)。磷酸鹽清腸劑的pH約為4.45.2，可以多種方式生成，例如通過(guò)磷酸與二代磷酸鈉化合或與苛性鈉化合。這種類(lèi)型的清腸劑非常穩(wěn)定，因此具有很長(zhǎng)的保質(zhì)期，被認(rèn)為以溫和且非常有效的方式發(fā)揮作用。在一個(gè)方面，磷酸鹽清腸劑含有0.05-1.5g/ml的一代磷酸鈉和0.02~0.6g/ml的二代磷酸鈉。在另一個(gè)方面，磷酸鹽清腸劑含有0.25~1g/ml或0.4~1g/ml的一代磷酸鈉和0.1~0.4g/ml或0.13-0.25g/ml的二代磷酸鈉。目前，特別優(yōu)選的磷酸鹽清腸劑含有約0.48g/ml的一代磷酸鈉和約0.18g/ml的二代磷酸鈉。還可使用含有一種磷酸鹽(例如二代磷酸鈉)的磷酸鹽清腸劑。基于PEG的清腸劑，例如市售的NuLYTELY②禾卩GoLYTELY(BraintreeLaboratories,Inc.,Braintree,MA)也有咸味。盡管活性成分PEG沒(méi)有味道，但是大量的鹽卻賦予了清腸劑以咸味。除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中的組成百分?jǐn)?shù)(n/。)按重量/重量(w/w)計(jì)表示。雖然存在許多甜味劑和調(diào)味劑，但是當(dāng)選擇甜味劑和/或調(diào)味劑來(lái)提高清腸劑的適口性而降低其可感覺(jué)咸度時(shí)，必須考慮至少三種重要因素。這些因素是甜味劑降低咸度的能力、沒(méi)有可消化的糖和在清腸劑溶液中的穩(wěn)定性。用于清腸劑的甜味劑和/或調(diào)味劑優(yōu)選排除可以在結(jié)腸內(nèi)被消化而形成會(huì)在息肉切除術(shù)中點(diǎn)燃的氫氣的天然糖。此外，例如磷酸鹽，分解最常使用的甜味劑和調(diào)味劑。隨著甜味劑和/或調(diào)味劑的分解，從甜味劑和/或調(diào)味劑獲得的任何適口性?xún)?yōu)點(diǎn)可能會(huì)消失。盡管可以在服用磷酸鹽清腸劑前短時(shí)間內(nèi)添加甜味劑和/或調(diào)味劑并保持至少一部分適口性?xún)?yōu)點(diǎn)，但是本發(fā)明的清腸組合物的一個(gè)目的是提供具有適口性提高的穩(wěn)定液體。因此，試驗(yàn)多種甜味劑和調(diào)味劑在磷酸鹽清腸劑中的穩(wěn)定性。在經(jīng)試驗(yàn)的甜味劑中，發(fā)現(xiàn)氯化蔗糖異構(gòu)體(例如三氯蔗糖)、Ace-K和糖精在溶液中具有可接受的穩(wěn)定性。氯化蔗糖是通過(guò)用氯(Cl)取代糖分子的三個(gè)羥基(OH)而得到的無(wú)卡路里(no-calorie)甜味劑。氯原子與糖分子緊密結(jié)合，因此使其異常穩(wěn)定。據(jù)認(rèn)為，這種穩(wěn)定性可防止身體消化分子，使氯化糖分子經(jīng)過(guò)身體而不發(fā)生變化。根據(jù)反應(yīng)條件和其他變量，氯化過(guò)程會(huì)產(chǎn)生糖的多種異構(gòu)體。三氯蔗糖是氯化過(guò)程產(chǎn)生的異構(gòu)體之一的俗名。目前，三氯蔗糖是用于清腸劑的優(yōu)選氯化蔗糖異構(gòu)體。據(jù)認(rèn)為，三氯蔗糖比蔗糖甜約600倍，并有中等強(qiáng)度的甜味及在口中相對(duì)持久的甜味。盡管不希望受任何特定理論的束縛，但是據(jù)認(rèn)為，通過(guò)用氯原子取代羥基而得到的穩(wěn)定性可防止存在于磷酸鹽清腸劑中的磷酸鹽對(duì)氯化蔗糖異構(gòu)體的降解。Ace-K是從乙酰乙酸的鉀鹽得到的無(wú)卡路里甜味劑。Ace-K非常穩(wěn)定并且不在體內(nèi)代謝或儲(chǔ)存，因此經(jīng)過(guò)身體而不發(fā)生變化。據(jù)認(rèn)為，Ace-K比蔗糖甜約200倍，并有高強(qiáng)度的甜味及在口中持續(xù)較短的甜味。還認(rèn)為它比其他無(wú)卡路里的甜味劑具有更"像糖"的味道。沒(méi)有羥基可有助于其在磷酸鹽清腸劑中的穩(wěn)定性。糖精是最古老的無(wú)卡路里甜味劑，且用于甜品和飲料已近100年。它高度穩(wěn)定并且不被消化，因此經(jīng)過(guò)身體而不提供任何卡路里。據(jù)認(rèn)為，糖精比糖甜約200倍并且余味有點(diǎn)苦。對(duì)于咸度相當(dāng)于0~2.4%NaCl的NaCl/水溶液的液體，更優(yōu)選0.01~0.06%的氯化蔗糖異構(gòu)體(例如三氯蔗糖)以降低液體咸度。也可優(yōu)選相似量的Ace-K或5:1Ace-K/三氯蔗糖混合物。還可使用0.01~0.1%濃度的糖精。因此，一旦確定了特定液體與NaCl/水溶液相關(guān)的咸度基線，就可從圖l選擇用以降低咸度的氯化蔗糖異構(gòu)體的優(yōu)選濃度。對(duì)于磷酸鹽清腸劑，例如稀釋的FLEETPHOSPHO-SODA,優(yōu)選0.01~0.2%、0.030.1%或0.04~0.08%的甜味劑。對(duì)于基于PEG的清腸劑，例如NuLytely⑧或GoLytely,優(yōu)選0.01~0.2%、0.01~0.08%或0.02~0.04%的甜味劑，其中對(duì)于NuLytely清洗劑，目前特別優(yōu)選約0.025%的甜味劑。在一個(gè)方面，甜味劑含有一種或多種氯化蔗糖異構(gòu)體，其中更優(yōu)選三氯蔗糖異構(gòu)體。甜味劑還可含有與氯化蔗糖異構(gòu)體混合存在的Ace-K。在一個(gè)方面，優(yōu)選約5份Ace-K對(duì)1份三氯蔗糖的比例。除一種或多種甜味劑外，還試驗(yàn)許多天然和/或人造的調(diào)味劑在磷酸鹽清腸劑中的適口性和穩(wěn)定性。在經(jīng)試驗(yàn)的調(diào)味劑中，發(fā)現(xiàn)姜汁(例如GingerAleFAET253)、山竹(例如MangosteenFAES387)和可樂(lè)(例如ColaFAES389)具有可接受的穩(wěn)定性。在一個(gè)方面，清腸劑含有0.32.3%的調(diào)味劑。在第二個(gè)方面，清腸劑含有0.81.8%的調(diào)味劑。在第三個(gè)方面，清腸劑含有1~1.6%的調(diào)味劑。目前，特別優(yōu)選含有約1.3%的ColaWONFFAES389、GingerAleFAET253或MangosteenFAES387的磷酸鹽清腸劑。在基于PEG的清腸劑中，可使用這些和其他調(diào)味劑。通過(guò)受試者口服本發(fā)明的經(jīng)增甜或者經(jīng)增甜和調(diào)味的清腸劑，可以清洗腸。通常，給予基于磷酸鹽的清洗劑，使得每kg體重服用0.4-0.85g的一代磷酸鈉和0.1~0.5g的二代磷酸鈉。在結(jié)腸鏡檢前約14小時(shí)可給予受試者第一部分清洗劑。在初始劑量后、結(jié)腸鏡檢前約3小時(shí)可給予第二部分的清洗劑。第一劑量可含有相當(dāng)于45mlFLEETPHOSPHO-SODA⑧的磷酸鹽清腸劑的量，第二劑量可含有相當(dāng)于45ml或30mlFLEET⑧PHOSPHO-SODA⑧的磷酸鹽清腸劑的量。除清洗劑外，受試者應(yīng)服用大量液體，例如34升，以保持充分水合作用。這些額外的液體可包括含有電解質(zhì)的水溶液(例如GATORADE)及其他口服再水合飲料。通常，通過(guò)混合干PEG/鹽混合物與約4升水來(lái)制備基于PEG的清腸劑。然后，在近3小時(shí)內(nèi)每隔10分鐘服用8盎司的這種溶液。由于溶液令人不適的味道和水的大體積，患者經(jīng)常在4小時(shí)的最長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)仍不能服用全部量的溶液。大體積的水會(huì)導(dǎo)致過(guò)度水合和膨脹。此外，結(jié)腸在服用第一個(gè)8盎司溶液的約30分鐘內(nèi)開(kāi)始排空。在以下實(shí)施例中，意外發(fā)現(xiàn)的是，相比于無(wú)甜味的咸味液體，受試者對(duì)含有甜味劑的咸味液體顯示了較高的適口性。因?yàn)檫m口性可被認(rèn)為是咸度的反面，所以發(fā)現(xiàn)添加甜味劑可降低清腸劑的可感覺(jué)咸度。還要針對(duì)不同咸度的溶液確定用于提供所需咸度降低的甜味劑的優(yōu)選濃度。以此方式，確定甜味劑的優(yōu)選濃度與不同可感覺(jué)咸度的清腸劑的相關(guān)性。還意外發(fā)現(xiàn)的是，相比于含有單獨(dú)的Ace-K或糖精的甜味劑，受試者明顯優(yōu)選與含有三氯蔗糖的甜味劑混合的磷酸鹽清腸劑。此外，確定了Ace-K和三氯蔗糖約5:1的混合物可用作三氯蔗糖的可接受替代物。以下數(shù)據(jù)表明三氯蔗糖和含有三氯蔗糖的甜味劑可有效降低清腸劑的咸度和改善其適口性。實(shí)施例實(shí)施例1:試驗(yàn)蔗糖、糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、Ace-K、甜蛋白(Talin)、新橙皮苷二氫査爾酮(NHDC)和海藻糖在FLEET1108110-800人*中的穩(wěn)定性。在這些甜味劑中，發(fā)現(xiàn)三氯蔗糖、Ace-K和糖精在輕瀉劑中具有可接受的穩(wěn)定性。盡管其他甜味劑在混合時(shí)仍保持它們的有效性，但是其有效性隨時(shí)間降低。實(shí)施例2:制備用于優(yōu)選比較的磷酸鹽清腸劑。如下表所示制備示例性組合物。百分?jǐn)?shù)按重量/重量(w/w)計(jì)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例3.-為確定受試者是否優(yōu)選有或沒(méi)有甜味劑的咸味液體的味道，對(duì)40位受試者進(jìn)行了快樂(lè)類(lèi)型的優(yōu)選試驗(yàn)。要求每位受試者基于1~9等級(jí)對(duì)兩種咸味液體分級(jí)，其中l(wèi)是高度優(yōu)選的，9是最不優(yōu)選的。制備含有1.29%姜汁調(diào)味劑的2。/。NaCI/水溶液。第一NaCl/水溶液(下表2中的T)不含甜味劑，而第二NaCl/水溶液(下表2中的G)含有0.13。/。的三氯蔗糖。相似地，制備不甜的(下表2中的J)和甜的(下表2中的K)磷酸鹽清腸劑。相比于實(shí)施例2中的磷酸鹽清腸劑，這些清洗劑含有1.3%的姜汁調(diào)味劑而不是可樂(lè)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表2數(shù)據(jù)可看出，與不甜的對(duì)應(yīng)物相比，受試者對(duì)2%的鹽溶液而言約47%優(yōu)選甜的咸味液體G，對(duì)磷酸鹽清腸劑而言約45%優(yōu)選甜的咸味液體K。因此，使用三氯蔗糖降低了口服液體的不適咸度。實(shí)施例4:在確定用于咸味液體的優(yōu)選甜味劑之前，確定每種甜味劑提供同等甜度所需的量。進(jìn)行多種味道試驗(yàn)，比較咸味液體中不同濃度的三氯蔗糖、Ace-K、5:1的Ace-K/三氯蔗糖混合物、糖精和蔗糖以確定同等咸度。這些試驗(yàn)確定了0.05%的三氯蔗糖、0.05%的Ace-K、0.05%的Ace-K/三氯蔗糖、0.083%的糖精和15%的蔗糖可提供同等甜度。盡管其他實(shí)施例使用0.05%的甜味劑濃度，但是使用0.05/0.083的比率可將其轉(zhuǎn)換為糖精濃度。實(shí)施例5:為確定提高清腸劑適口性并因而降低其咸度的優(yōu)選甜味劑，要求40位受試者基于1~4等級(jí)選出5種清洗溶液中哪一種是最優(yōu)選的。通過(guò)在355ml水中稀釋60ml實(shí)施例2的磷酸鹽清腸劑并使用0.05%的Ace-K、0.05%的三氯蔗糖、0.08%的糖精、0.05%的5:1Ace-K/三氯蔗糖混合物或15%的蔗糖作為甜味劑來(lái)制備每種溶液。當(dāng)對(duì)優(yōu)選數(shù)據(jù)取平均時(shí)，得到的平均值對(duì)蔗糖為3.3、對(duì)三氯蔗糖為3.2、對(duì)Ace-K/三氯蔗糖為2.8、對(duì)糖精為2.5、對(duì)Ace-K為2.45。因此，蔗糖是最優(yōu)選的，然后是三氯蔗糖、Ace-K/三氯蔗糖、糖精和Ace-K。令人驚異的是，三氯蔗糖幾乎與蔗糖一樣好。Ace-K/三氯蔗糖混合物優(yōu)于單獨(dú)的糖精或Ace-K，但不優(yōu)于三氯蔗糖。因此，盡管單獨(dú)的三氯蔗糖是更優(yōu)選的，但三氯蔗糖/Ace-K甜味體系提供了另一選擇。實(shí)施例6:在糖精/Ace-K和三氯蔗糖/Ace-K之間進(jìn)行比較，以確定這兩種甜味劑體系中哪一種是最能改善咸味清腸劑適口性的體系。下表3提供了品嘗355ml水中的60ml實(shí)施例2的磷酸鹽清腸劑中的5:1糖精/Ace-K和5:l三氯蔗糖/Ace-K甜味劑體系的19位受試者的平均可接受性分級(jí)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*基于1^^的15等級(jí)進(jìn)行分級(jí)，說(shuō)明如下1=無(wú)法忍受的；2=較不優(yōu)選的；3=很好；4=更優(yōu)選的；5=非常好。因此，數(shù)值越高，甜味體系越優(yōu)選。數(shù)據(jù)證實(shí)三氯蔗糖比糖精有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)(在濃度同為0.38%時(shí)，高達(dá)約55%)，在三氯蔗糖濃度較高時(shí)，優(yōu)勢(shì)略增。盡管適口性隨三氯蔗糖濃度增加而提高的線性趨勢(shì)可能不顯著^=0.2593)，但是卻判定含有糖精的甜味體系明顯沒(méi)有任意一種三氯蔗糖體系適口^=0.0016)。盡管19位試驗(yàn)者提供的平均可接受性分級(jí)有偏差，但是當(dāng)對(duì)4種甜味體系取平均時(shí)，偏差沒(méi)有顯著偏離試驗(yàn)者和甜味體系分級(jí)內(nèi)的"噪聲"或誤差(p-0.1175)。試驗(yàn)者的平均可接受性分級(jí)低至2.00和高達(dá)4.25，說(shuō)明在不考慮甜味體系的情況下，人們?cè)诹姿猁}清腸劑適口性上的差異。實(shí)施例7:為確定清腸劑(例如355ml水中的60ml實(shí)施例2的磷酸鹽清腸劑、PEG清洗劑)的咸"味"基線，多位受試者對(duì)水中1%、1.5%和2。/。氯化鈉(NaCl)溶液的咸度分級(jí)。在這些NaCl溶液中，發(fā)現(xiàn)水中2。/。NaCl溶液最接近磷酸鹽清腸劑的咸度。相似地，確定水中0.4%NaCl溶液最接近水中含有約420-240g(10~6%)PEG和約18~38g(0.41%)鹽的PEG清腸劑的咸度。實(shí)施例8:為確定NaCl對(duì)清腸劑比較的可靠性，要求受試者品嘗甜和不甜的NaCl溶液以及甜和不甜的磷酸鹽清腸劑。在甜和不甜的NaCl溶液的比較中，19位受試者中17位優(yōu)選含有0.13%三氯蔗糖的2%NaCl溶液。此外，在甜和不甜的磷酸鹽清腸劑的優(yōu)選比較中，20位受試者中18位優(yōu)選含有0.13%三氯蔗糖的磷酸鹽清腸劑。因此，對(duì)于2。/。NaCl/水溶液和磷酸鹽清腸劑可相似地觀察到三氯蔗糖提供的適口性提高。實(shí)施例9:為確定用于降低可感覺(jué)咸度不同的清腸劑咸度的三氯蔗糖的優(yōu)選濃度，在水中、0.4%NaCl水溶液中和2%NaCl水溶液中品嘗各種濃度的三氯蔗糖。對(duì)每種溶液，要求約40位試驗(yàn)者對(duì)4種不同濃度的三氯蔗糖分級(jí)。下面的表4、表5和表6分別示出水、0.4。/。NaCl水溶液和2%NaCl水溶液的平均試驗(yàn)數(shù)據(jù)。表4(l-不喜歡，5-非常喜歡)(l-最不喜歡，4-最喜歡)水分級(jí)/標(biāo)準(zhǔn)偏差排序/標(biāo)準(zhǔn)偏差0%三氯蔗糖2.59〃.221.卯/人"0.005%三氯蔗糖3.04〃."2.71/,0.01%三氯蔗糖2.78〃."2.74/睛0.02%三氯蔗糖2.59/7."2.65/入33表5(l-不喜歡，5-非常喜歡)(l-最不喜歡，4-最喜歡)0.4%NaCl分級(jí)/標(biāo)準(zhǔn)偏差排序/標(biāo)準(zhǔn)偏差0%三氯蔗糖2.35/0.922.00/7."0.01%三氯蔗糖2.86/謡2.70〃,050.02%三氯蔗糖2.89/,0.04%三氯蔗糖2.78/7J2.41〃."表6(l-不喜歡，5-非常喜歡)(l-最不喜歡，4-最喜歡)2%NaCl分級(jí)/標(biāo)準(zhǔn)偏差排序/標(biāo)準(zhǔn)偏差0%三氯蔗糖1.71/請(qǐng)2.06A/./S0.025%三氯蔗糖2.06/務(wù)2.74/謹(jǐn)0.05%三氯蔗糖2.77/7.020.10%三氯蔗糖2.23/7.262.42〃."表4確定在單獨(dú)的水中時(shí)優(yōu)選相對(duì)低水平的三氯蔗糖(0.005%)。然而，在表5和表6中，當(dāng)添加的鹽量增加時(shí)，優(yōu)選的三氯蔗糖量增加，在0.4%NaCl溶液中優(yōu)選0.02%,在2%NaCl溶液中優(yōu)選0.05%。因此，具有與水中0.02%NaCl同等咸度的咸味液體(例如基于PEG的清腸劑)使用0.02%三氯蔗糖最適口。相似咸味液體(例如355ml水中的60ml實(shí)施例2的磷酸鹽清腸劑)使用0.05%三氯蔗糖最適口。圖1繪制了降低每種溶液的咸度并提高適口性所需的三氯蔗糖的優(yōu)選濃度隨表4、表5和表6中溶液鹽度增加的變化圖。該圖確定了隨咸度增大，應(yīng)該添加以改善適口性的甜味劑的量線性增力Q(R、0.997)。圖l相關(guān)線代表的X-軸NaCl的濃度和Y-軸三氯蔗糖的濃度列于下表7中。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>通過(guò)確定與NaCl/水溶液相關(guān)的任何清腸劑的咸度，從圖1和/或表7可確定降低溶液咸度并提高適口性所需的三氯蔗糖的優(yōu)選濃度。相似地，通過(guò)使用實(shí)施例4的同等甜度值從圖1和/或表7外推三氯蔗糖的濃度值，可相似地確定加到咸味溶液中的Ace-K、糖精或5:lAce-K/三氯蔗糖混合物的優(yōu)選量。實(shí)施例10:為證實(shí)在圖1中清腸劑與多種甜味劑的相關(guān)性，要求約35位試驗(yàn)者從5種可能溶液中選擇最適口的溶液。5種溶液中每種含有355ml水中的60ml實(shí)施例2的磷酸鹽清腸劑。這種溶液具有與實(shí)施例9的2%NaCl/水溶液同等的咸度。5種溶液中的第1種沒(méi)有任何甜味劑，而其余4種則加入有濃度遞增的甜味劑。使用三氯蔗糖、5:lAce-K/三氯蔗糖混合物、Ace-K或糖精作為甜味劑進(jìn)行試驗(yàn)。要求約35位受試者中的每位對(duì)5種溶液中的每種基于1~4等級(jí)分級(jí)，其中4是高度優(yōu)選的，1是最不優(yōu)選的。下表8、表9、表10和表11分別示出每種甜味劑的平均試驗(yàn)數(shù)據(jù)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表中數(shù)據(jù)表明，在磷酸鹽清腸劑中，優(yōu)選0.05%的三氯蔗糖、Ace-K/三氯蔗糖混合物或Ace-K來(lái)降低咸度，而對(duì)糖精可優(yōu)選約0.0832%的濃度。因此，圖1和/或表7允許選擇加到清腸液中的甜味劑的優(yōu)選濃度。圖2繪制了每種甜味劑濃度基于1~5等級(jí)的Likert優(yōu)選性分?jǐn)?shù)圖，其中5是最優(yōu)選的。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的甜味劑濃度與上表8表11中的相對(duì)應(yīng)，其中X-軸上的較高值對(duì)應(yīng)于較高甜味劑濃度。圖2還顯示在濃度為5%、10%、15%和20%時(shí)對(duì)蔗糖的優(yōu)選性。該圖確定了在清腸劑中三氯蔗糖是最優(yōu)選的，甚至與蔗糖相比。與實(shí)施例5中蔗糖稍微比三氯蔗糖更優(yōu)選不同，在該研究中，三氯蔗糖是更優(yōu)選的。令人驚異的是，在蔗糖迅速降解的清腸劑中，人造甜味劑三氯蔗糖顯示了同等或甚至于更大的優(yōu)勢(shì)。Ace-K/三氯蔗糖混合物顯著優(yōu)于單獨(dú)的糖精或Ace-K，但不優(yōu)于三氯蔗糖。因此，盡管單獨(dú)的三氯蔗糖是更優(yōu)選的，但是三氯蔗糖/Ace-K甜味體系提供了另一選擇。據(jù)認(rèn)為，糖精在這方面的較差性能歸因于較高濃度時(shí)測(cè)到的苦味。0.0416%和0.0832%糖精溶液的同等優(yōu)選值可歸因于有些品嘗者對(duì)這種苦味有較強(qiáng)的負(fù)反應(yīng)，因此優(yōu)選較低的0.0416%濃度。因此，除了與不甜的液體相比受試者優(yōu)選甜的磷酸鹽清腸劑外，還確定了使用氯化蔗糖異構(gòu)體(例如三氯蔗糖)時(shí)的優(yōu)選甜度水平。實(shí)施例11:為確定降低基于PEG的清腸劑咸度的三氯蔗糖的優(yōu)選濃度，要求受試者品嘗,!^^^的不甜的和3種甜的溶液。,!^16^是含有約420g3350PEG、5.72g碳酸氫鈉、11.2gNaCl禾CI1.48gKCl的水溶液。它具有與類(lèi)似的G0Lytely類(lèi)似的可感覺(jué)咸度，GoLytd/是含有約236g3350PEG、22.74g硫酸鈉、6.74g碳酸氫鈉、5.86gNaCl和2.97gKC1的水溶液。這兩種溶液的咸度都接近實(shí)施例9的0.4%NaCl/水溶液。要求30位受試者中的每位對(duì)4種溶液基于1~5等級(jí)分級(jí)，其中5是高度優(yōu)選的，l是最不優(yōu)選的。第l種溶液不含有甜味劑。第2、第3和第4種溶液分別含有0.01%、0.025%或0.05%(w/w)的三氯蔗糖?；赑EG的清腸劑三氯蔗糖％受試者無(wú)0.010,0250.05113532232232244434215223262432724418344291221102321<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>數(shù)據(jù)表明，相比于不甜的PEG清洗劑，受試者約37%優(yōu)選甜的基于PEG的清腸劑。因此，受試者發(fā)現(xiàn)甜的基于PEG的清腸劑溶液明顯更適口。此外，相對(duì)于較低的0.01%三氯蔗糖溶液，受試者優(yōu)選含有0.025%三氯蔗糖的基于PEG的清腸劑，并且與更甜的0.05%三氯蔗糖溶液相比，基本上優(yōu)選0.025%溶液。因此，除了與不甜的液體相比受試者優(yōu)選甜的基于PEG的清腸劑外，還確定了使用氯化蔗糖異構(gòu)體(例如三氯蔗糖)時(shí)的優(yōu)選甜度水平。此外，結(jié)合實(shí)施例4，圖1和/或表7允許選擇加到基于PEG的清腸劑中的甜味劑的優(yōu)選濃度。實(shí)施例12:進(jìn)一步研究以確定受試者優(yōu)選何種調(diào)味劑，以改善FLEETPHOSPHO-SODA②的適口性，并確定何種調(diào)味劑在FLEET1108110-800八@中是穩(wěn)定的。試驗(yàn)的調(diào)味劑包括酸蘋(píng)果、蘋(píng)果、香蕉、奇異果蜜瓜香蕉、混合漿果、漿果、哈蜜瓜、焦糖、旱芹、奶油櫻桃、櫻桃、野櫻桃、碎巧克力餅干、巧克力威化曲奇、巧克力、德國(guó)核仁巧克力餅、穆哈咖啡、巧克力軟糖、柑桔、柑桔漿果、咖啡、酸果蔓、奶油蘇打、黃瓜、水果賓治、混合果品、草藥姜、生姜、姜汁、白葡萄、葡萄、tang西柚、lulo西柚、cran西柚、西柚、刺番荔枝、番石榴、佛島酸橙、酸橙、瑪格麗塔酒、酸橙、特基拉青檸、柑桔混合瑪格麗塔(citrusblendmargarita)、柑瓜、山竹、甜橙奶油、橙子、蘿卜橙、檸檬橙子陽(yáng)桃、西番蓮、桃子、熱帶桃、蜜桃芒果、梨子、胡椒薄荷、菠蘿-香肉果、菠蘿、火龍果、李子桑椹、木莓、藍(lán)木莓、木莓、根啤、楊桃、草莓、草莓蜜瓜、蜜餞、番茄、熱帶水果、熱帶西番蓮、法國(guó)香草卡布奇諾、香草、法國(guó)香草、香草曲奇、奶油香草、香草、木莓香草、西瓜蜜汁、wacky西瓜、西瓜和日柚。在這些調(diào)味劑中，基于它們與甜味劑混合使用時(shí)改善FLEETPHOSPHO-SODA適口性的能力，選擇蘋(píng)果、香蕉、奇異果蜜瓜香蕉、混合漿果、櫻桃、雙核仁巧克力餅、柑桔、哈蜜瓜、水果賓治、混合果品、姜汁、葡萄、西柚、柑桔混合瑪格麗塔、柑瓜、山竹、李子桑椹、木莓、根啤、草莓蜜瓜、蜜餞、番茄、熱帶水果、熱帶西番蓮和西瓜蜜汁。然后，在三個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，試驗(yàn)這些調(diào)味劑在FLEETPHOSPHO-SODA②中的穩(wěn)定性。在這些調(diào)味劑中，發(fā)現(xiàn)GingerAleFAET253、MangosteenFAES387和ColaFAES389在磷酸鹽清腸劑中具有可接受的穩(wěn)定性。因此，當(dāng)與甜味劑混合使用時(shí)，GingerAleFAET253、MangosteenFAES387和ColaFAES389是改善FLEETPHOSPHO-SODA適口性的優(yōu)選調(diào)味劑。除非另有說(shuō)明，本文描述的所有百分?jǐn)?shù)、比率、份數(shù)和其他量均是按重量/重量計(jì)的百分?jǐn)?shù)、比率、份數(shù)和量。所有調(diào)味劑均從WILDFlavors,Inc.，ofErlanger,KY得到。雖然對(duì)本發(fā)明的各種實(shí)施例已經(jīng)進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以有其他實(shí)施例和實(shí)施方式。因此，除了所附權(quán)利要求書(shū)及其等同方式之外，本發(fā)明不受限制。權(quán)利要求1.一種用于清腸的組合物，其含有0.01～0.1％的甜味劑，所述甜味劑選自氯化蔗糖異構(gòu)體、乙?；前匪徕?、糖精及其混合物；和可感覺(jué)咸度相當(dāng)于水中0.2～2.6％氯化鈉的清腸劑。2.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述氯化蔗糖異構(gòu)體是三氯蔗糖。3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述甜味劑是氯化蔗糖異構(gòu)體與乙?；前匪徕浺?:46重量比的混合物。4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其含有0.04~0.09%的所述甜味劑，并且其中所述清腸劑的可感覺(jué)咸度相當(dāng)于水中1.8~2.2%氯化鈉。5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其含有0.04~0.06%的所述甜味劑，其中所述甜味劑選自三氯蔗糖異構(gòu)體、乙?；前匪徕浖捌浠旌衔铩?.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其含有0.01~0.04%的所述甜味劑，并且其中所述清腸劑的可感覺(jué)咸度相當(dāng)于水中0.2~0.6%氯化鈉。7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其含有0.01~0.03%的所述甜味劑，其中所述甜味劑選自三氯蔗糖異構(gòu)體、乙?；前匪徕浖捌浠旌衔?。8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還含有選自山竹、可樂(lè)、姜汁及其混合物的調(diào)味劑。9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其含有0.32.3%的調(diào)味劑。10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述清腸劑含有選自磷酸鹽和聚乙二醇的至少一種活性成分。11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述清腸劑含有選自一代磷酸鈉、二代磷酸鈉及其混合物的磷酸鹽。12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述磷酸鹽在水中的pH為4.4~5.2。13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述磷酸鹽含有水及0.05~1.5g/ml的一代磷酸鈉和0.02~0.6g/ml的二代磷酸鈉。14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述清腸劑含有聚乙二醇和0.4~1%的鹽。15.—種用于清腸的組合物，其包括與圖1中線相對(duì)應(yīng)的三氯蔗糖濃度和相當(dāng)于水中氯化鈉濃度的可感覺(jué)咸度。16.—種降低可感覺(jué)咸度相當(dāng)于水中0.2~2.6%氯化鈉的口服物質(zhì)的咸度的方法，其包括將所述口服物質(zhì)與0.01~0.1%的甜味劑混合，所述甜味劑選自氯化蔗糖異構(gòu)體、乙?；前匪徕?、糖精及其混合物。17.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服物質(zhì)包括清腸劑。18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述清腸劑含有選自磷酸鹽和聚乙二醇的至少一種活性成分。19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服物質(zhì)含有選自一代磷酸鈉、二代磷酸鈉及其混合物的磷酸鹽。20.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服物質(zhì)含有水及0.05~1.5g/ml的一代磷酸鈉和0.02~0.6g/ml的二代磷酸鈉。21.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服物質(zhì)含有聚乙二醇和0.4~1%的鹽。22.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述甜味劑是氯化蔗糖異構(gòu)體和乙?；前匪徕浺?:46重量比的混合物。23.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服物質(zhì)具有相當(dāng)于水中1.8~2.2%氯化鈉的可感覺(jué)咸度，并且混合0.04~0.09%的所述甜味劑。24.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服物質(zhì)具有相當(dāng)于水中0.2~0.6%氯化鈉的可感覺(jué)咸度，并且混合0.01~0.04%的所述甜味劑。25.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述口服物質(zhì)是藥物。26.—種用于改善咸味輕瀉劑適口性的方法，其包括將可感覺(jué)咸度相當(dāng)于水中0.2~2.6%氯化鈉的輕瀉劑與含有三氯蔗糖的0.01~0.07%的甜味劑混合。27.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述輕瀉劑含有選自一代磷酸鈉、二代磷酸鈉及其混合物的磷酸鹽。28.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述輕瀉劑含有水及0.05~1.5g/ml—代磷酸鈉和0.02~0.6g/ml二代磷酸鈉。29.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述甜味劑還含有乙?；前匪徕?。30.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中三氯蔗糖與乙?；前匪徕浀谋壤s為1:5。全文摘要本發(fā)明提供了用于清腸的組合物，所述組合物通過(guò)包含甜味劑(例如氯化蔗糖異構(gòu)體)而具有改善的適口性。本發(fā)明還提供了通過(guò)使用甜味劑降低包括磷酸鹽清腸劑和PEG/鹽清腸劑的口服物質(zhì)的咸度的方法。利用含有三氯蔗糖的甜味劑意外地降低了物質(zhì)的咸度，這不同于甜味劑會(huì)增大咸度的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。文檔編號(hào)A61K33/42GK101282713SQ200680037133公開(kāi)日2008年10月8日申請(qǐng)日期2006年10月5日優(yōu)先權(quán)日2005年10月7日發(fā)明者奇迪·明尼克斯,納爾遜·阿亞拉,邁克爾·L·卡斯韋爾申請(qǐng)人:輝力公司