專利名稱：作為hiv整合酶抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸衍生物的制作方法
作為HIV整合酶抑制劑的吡唑并[3，4-B] 吡啶-2-基]-苯甲酸衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一 系列新穎的吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸衍生 物，它們抑制HIV整合酶并且特征在于特定的結(jié)構(gòu)和物化特征。這種 抑制特性可以有利地用于提供對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒，諸如HIV病毒，包括 HIV-1和HIV-2病毒具有抗病毒特性的化合物。吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸衍生物，包括其藥物組合物可以用于抑制HIV整合酶活性 且由此可以用于減少HIV復(fù)制。發(fā)明背景HIV(人免疫缺陷癥病毒)逆轉(zhuǎn)錄病毒為AIDS(獲得性免疫缺陷綜 合征)的病原體。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄病毒主要使用CD4受體(58 kDa跨膜蛋 白)通過(guò)病毒包膜糖蛋白(gp 120)與在CD4 (+) T-輔助淋巴細(xì)胞和某 些其它細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的CD4分子的特異性區(qū)域之間的高親和力相互作 用進(jìn)入細(xì)胞(Lasky L. A.等Cell vol. 50， p. 975 -985 (1987))。 HTV感染的特征在于在稱作對(duì)患者而言沒(méi)有臨床表現(xiàn)的"無(wú)癥狀"的感 染后即刻開(kāi)始的期限。進(jìn)行性HIV-誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)破壞隨之導(dǎo)致對(duì)機(jī) 會(huì)感染的敏感性增加，最終產(chǎn)生稱作艾滋病相關(guān)復(fù)合癥(ARC)的綜合征 (AIDS),其特征在于諸如持續(xù)性全身淋巴結(jié)病、發(fā)熱、體重減輕這 類癥狀，隨后其自身完全變成AIDS。在逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)入細(xì)胞后，病毒 RNA被轉(zhuǎn)化成DM，融合整合入宿主細(xì)胞DNA。由病毒基因組編碼的逆 錄酶催化這些反應(yīng)中的第一個(gè)(Haseltine W. A. FASEB J. vol 5， p. 2349 -2360 (1991)),至少三種功能歸因于逆錄酶催化由病毒RNA 合成負(fù)鏈DM的RNA-依賴性DM聚合酶活性；從RNA-DNA雜交分子中 裂解RNA模版的核糖核酸酶H (RNase H)活性和催化由負(fù)鏈DNA模版合成第二 DNA鏈的DNA-依賴性DNA聚合酶活性(Gof f S. P. J. Acq. Iran. Defic. Syndr. Vol 3， p. 817 -831 (1990))。在逆轉(zhuǎn)錄結(jié)束時(shí)，目 前DNA形式的病毒基因組(稱作前病毒)被整合入宿主基因組DNA并且 被宿主轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)用作病毒基因表達(dá)模版，最終導(dǎo)致病毒復(fù)制(Roth 等，1989)。整合前復(fù)合物由整合酶、逆錄酶、pl7和前病毒DM組成 (Bukrinsky M. L, Proc. Natn. Acad. Sci. USA vol. 89 p. 6580 -6584 (1992))。磷酸化p17蛋白質(zhì)在耙向前整合復(fù)合物進(jìn)入宿主細(xì)胞核中起 關(guān)鍵作用(Gallay等1995)。由前病毒構(gòu)成的主要RM轉(zhuǎn)錄物由稱作tat和rev的兩種病毒編 碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的宿主細(xì)胞RNA聚合酶II合成。病毒蛋白質(zhì)作為多蛋 白形成。病毒多蛋白的翻譯后修飾包括Env (包膜)蛋白的加工和糖基化和 Gag和Gag-Pol多蛋白中p17蛋白N-末端殘基的十四烷基化。病毒蛋 白酶涉及將多蛋白Gag和Gag-Pol加工成成熟蛋白，即對(duì)病毒感染力 而言的重要步驟。已經(jīng)設(shè)計(jì)了許多合成抗病毒藥阻斷HIV復(fù)制周期中的不同階段。 這些活性劑包括干擾病毒結(jié)合CD4 (+) T-淋巴細(xì)胞的化合物(例如可 溶性CD4)，阻斷病毒逆錄酶(例如去羥肌苷和齊多夫定(AZT)),病毒 體從細(xì)胞中出芽(干擾素)或病毒蛋白酶(例如利托那韋和印地那韋)的化合物。證實(shí)這些活性劑中的某些在臨床試驗(yàn)中無(wú)效。主要靶向病毒 復(fù)制早期階段的其它活性劑對(duì)慢性感染細(xì)胞中感染性病毒體的產(chǎn)生無(wú)作用。此外，給予有效治療劑量的這些活性劑中的許多已經(jīng)產(chǎn)生了細(xì) 胞毒性和不需要的副作用，諸如貧血、神經(jīng)毒性和骨髓抑制?，F(xiàn)存形 式的抗-蛋白酶化合物為 一般趨向于表現(xiàn)出生物利用度極低且一般與 口服給藥不一致的肽性質(zhì)的較大和復(fù)雜分子。這些化合物通常表現(xiàn)出 副作用，諸如惡心、腹瀉、肝異常和腎結(jié)石。市售的已知抗病毒藥中 無(wú)一耙向HIV整合酶。對(duì)可以有效抑制HIV整合酶作用并且可以用于減少HIV感染的化 合物存在需求。本發(fā)明尋求滿足這些和其它需求。 發(fā)明概述本發(fā)明涉及一類吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸化合物及其藥 學(xué)時(shí)可接受的衍生物(例如鹽)。因此，本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，如果合適，包括其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物；n可以為例:i口 0 — 4 (0， 1 ， 2， 3或4) ， m可以為例如0-4 (0， 1， 2, 3或4)，當(dāng)然，n和m總和不超過(guò)可利用位置的數(shù)量(即4);Cx可以選自-CHO、 -CH-N-OR3(例如CH-N-0H) 、 -CH=N-NR3R4 (例如 _CH=N-NH2) 、 -CH-N-R5和-CH (0R3) 2;l可以選自例如-H、 1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子 的支鏈烷基、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -CN和-0R3(例如-OH);R2可以選自例如-H、 -C02H、 -CONIU4和-COR6;Rs可以選自例如-H、 1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子 的支鏈烷基、烯丙基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶、吡咯烷、嗎啉 和-Ra-COOH，其中Ra可以為1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基；Rb可以為可裂解單元(例如生理學(xué)可裂解單元)，由此，在裂解該 單元時(shí)，化合物釋放整合酶抑制劑(HIV整合酶抑制劑)。例如Rb可以 為酶促或代謝可裂解單元或可以在腸和/或胃腸條件(pH)或其它生理 條件下裂解的可水解鍵。更優(yōu)選Rb可以(獨(dú)立地)選自例如-H、 1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3 - 6個(gè)碳原子的支鏈烷基、烯丙基、3 - 8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、Rb,-C0-、 (HO) 2P (0)和(MO) 2P (0)，其中M為堿金屬(例如Na、 K、 Cs等)或堿土金屬(Ca、 Mg等);Rb，可以選自例如l-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基-CH2-等)、兵有3 - 6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基-、環(huán)己基-等)和在其環(huán)烷基部分具有3 -6個(gè)碳原子并且在其烷基部分具有1 - 3個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基-CH廣、環(huán)己基-CH廣等)；R4可以選自例如H， l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基，3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，-CH2CH2OH， 2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡梵基，5-(l，2，3，4-四氫查啉基)，-C02R3, -CONR3R3， -C0R6，2- 羥基-6-甲基煙?；?nicotinyl)，曱?；瑺敾?取代的(例如帶 有1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基，3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基)或未被取代 的)和苯基(未被取代或一-，二-，三-羥基取代的苯基，o， m， p直鏈 (1 - 6個(gè)碳原子)或支鏈烷基(3- 6個(gè)碳原子的)取代的苯基)；Rs可以選自哌咬(l-， 2-， 3-哌，定)，嗎啉(例如l-嗎啉)； R6可以選自-H, 1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基，3-6個(gè)碳原子的支鏈 烷基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，-NH2，苯基(未被取代或取代的苯基， 諸如一-，二-，三-羥基取代的苯基，o， m， p直鏈(l-6個(gè)碳原子的) 和支鏈(3-6個(gè)碳原子的)烷基取代的苯基等)，-CH2CH2OH， 2_吡啶基，3- p比咬基，4-吡淀基，5_(1， 2， 3， 4-四氫奮啉基)，o, m, p直鏈和支 鏈烷基取代的吡啶基，煙?；?取代的煙?；?一，二，三)，例如羥基 取代的煙酰基，烷基取代的煙?；?例如2-OH-6-Me煙?；?或未被取 代的煙?；?和-0R7;并且R7可以為-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷 基或3 - 8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。本發(fā)明包括的式I的化合物的典型實(shí)施方案包括化合物，其中 Cx選自例如-CH0、 -CHN0-Ra-C00H、 -CHN0R3、 -CHN-NR3R4和-CH=N-R5， 并且其中R3特別可以選自-H和1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基，其中R4可以選自》例如-H， -C0R6、甲?；?、被1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基或3 -6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的節(jié)基、未被取代的節(jié)基、2-吡啶基、 3-吡啶基、4-吡啶基和取代或未被取代的苯基，其中Rs可以選自哌咬 和嗎啉，其中116可以更具體地選自-冊(cè)2;未被取代的苯基；一-，二-， 三-羥基取代的苯基；被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基；被3 -6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的苯基；未被取代的煙酰基；被l-6個(gè) 碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基和/或至少一個(gè)羥基取 代的煙?；?OR7;并且其中R7可以選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷 基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基和3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。本發(fā)明包括的式I的化合物的典型實(shí)施方案還包括例如化合物， 其中Cx為-CH-N-NR3R4且R3為-H(諸如在基團(tuán)-CH-N-NHH中)且其中R4 可以更具體地選自-H， 2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，甲?；?，芐 基(取代的(例如帶有1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基，3-6個(gè)碳原子的支 鏈烷基)或未被取代的)，苯基(取代或未被取代)和-COIU，且其中R6 可以更具體地選自-NH2， -0R7， 1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基，3-6個(gè)碳 原子的支鏈烷基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，苯基(取代或未被取代； 例如一，二或三羥基取代的苯基，o， m， p直鏈和支鏈烷基取代的苯 基等)和煙酰基(取代的煙?；?一，二，三)，例如羥基取代的煙?；?烷基取代的煙?；?例如2-OH-6-Me煙酰基)或未被取代的煙?；?， 且其中R7可以如本申請(qǐng)中所定義。按照本發(fā)明，Cx可以更具體地選自例如-CH0、 -CHNO-CH廣COOH、 -CHN0-Me、 -CHNOEt、 CHNO-烯丙基、-CHN0-t-Bu、 -CHN0H、 -CHNNH2、 -CHN-1-p底咬、-CHN-1-嗎啉、-CHN-NH-(C0-2-0H-6-Me煙?；?、 -CHN-NH-(CO-輕基苯基)(例如-CHN-NH-(C0-2-0H-苯基))、 -CHN-NH-(C0-二-羥基苯基)(例如-CHN-NH-(C0-2， 3-二 0H-苯基))、 -CHN-NH-(CO-三-羥基苯基)(例如-CHN-NH-(CO-2， 3， 4-三OH-苯基))、 -CHN-NH-2-吡啶、-CHN-NH-曱?；?、-CHN-NH-(C00Me)、 -CHN-NH-(C0NH2) 、 -CHN-NH-Bz、 -CHN-NH-(4-t-Bu Bz)等。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，Cx可以選自例如-CH0、-CHN0-CH廣C00H、 -CHNO-Me、 -CHNOEt、 -CHN0-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙酰基)、-CHN-NH-2-吡咬，-CHN-NH-曱?；?、 -CHN-NH- (CO-羥基苯基)、-CHN-NH-Bz和-CHN-NH- (4-t-Bu Bz)。另外，按照本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案，Cx可以選自-CHO、 CHNO-CH2-COOH 、 -CHNOEt 、 -CHN-冊(cè)-(CO-2-OH-6-Me煙?；?和 -CHN-NH- (CO-羥基苯基)。-CHN-NH- (CO-羥基苯基)基團(tuán)可以更具體地選自-CHN-匪-(CO—— 羥基苯基)、-CHN-NH-(CO-二-羥基苯基)、-CHN-NH-(CO-三-羥基苯基) 等，諸如，例如-CHN-NH-(C0-2-0H-苯基)、-CHN-NH-(C0-3-0H-苯基)、 -CHN-NH-(C0-4-OH-苯基)、-CHN-NH-(C0-5-0H-苯基)、 -CHN-NH-(CO-2， 3-二-OH-苯基)、-CHN-NH-(CO-2， 4-二-0H-苯基)、 -CHN-NH- (C0-3， 4-二-0H-苯基)，-CHN-NH- (C0-2， 3， 4-三-0H-苯基)、 -CHN-NH- (CO-3， 4， 5-三-OH-苯基)等。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，式I的化合物包括這類化合物例 如，其中-COOH或可選地-H基團(tuán)可以位于3'位上。此處包括的化合物的典型實(shí)施方案包括例如-式I的化合物，其中m可以為O, 1或2;-式I的化合物，其中n可以為O, 1或2;-式I的化合物，其中-COORb,-基團(tuán)可以位于3'或4'位上；-式I的化合物，其中Rb,可以為例如-H;-式I的化合物，其中Rb可以更具體地選自-H、 (H0)2P(0)和 (M0)2P(0),其中M可以為例如其堿金屬或堿土金屬；-式I的化合物，其中Cx為-CH0和/或，式I的化合物，其中Ri和R2均為-H或其中m和n均為0。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包括式I的化合物，其中l(wèi)可以 更具體地為H或-C00H。本發(fā)明其它實(shí)施方案為其中n可以為例如0 或1的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包括式I的化合物，其中R:可以 更具體地為-H、 -F、 -Cl、 -Br和-OH。更具體地說(shuō)，Cl例如可以位于2'， 4'和/或6M立上。按照本發(fā)明，m可以更具體地為0， 1或2。例如此處包括化合物，其中Cx為-CHO, R!和R2均為-H或其中m和n為0，其中-C00IW-基團(tuán)位于4'位上，其中Rb，為H且其中Rb為H。 本發(fā)明的化合物還包括，例如式I的化合物，其中Ri可以為-0H且R2可以為-C02H且其中R2可以更具體地為位于4'上的C02H。 本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及式IA的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，如果合適，包括其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物。Cx, m， n, R" R2， R3， R" R5， R6， R7， Ra， Rb， Rb，如 本文所定義。按照本發(fā)明，Cx可以為更具體地選自-CHO、 -CHNO-CH廣COOH、 -CHNO-Me、 -CHNOEt、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHNOH、 -CHNNH2、 -CHN-l-旅咬、-CHN-l-嗎啉、-CHN-NH-(C0-2-OH-6-Me煙?；?、 -CHN-NH-(CO-羥基苯基)、-CHN-NH-2-吡啶、-CHN-NH-甲?；?、 -CHN-NH-(COOMe) 、 -CHN-NH-(C0NH2) 、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。更具體地說(shuō)，Cx由此可以選自-CHO、 -CHN0-CH2-C00H、 -CHNO-Me、 -CHNOEt、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙酰 基)、-CHN-NH-2-吡咬、-CHN-NH-甲?；?CHN-NH-(CO-羥基苯基)、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。甚至更具體地說(shuō)，Cx可以選自-CHO、 CHN0-CH2-C00H、 -CHNOEt、 -CHN-NH- (CO-2-OH-6-Me煙酰基)和-CHN-NH- (CO-羥基苯基)。本發(fā)明化合物的具體實(shí)施方案包括這類化合物，其中Cx可以為 例如-CHO。在本發(fā)明包括的式IA的一個(gè)實(shí)施方案中可以包括例如化合物，其中Cx可以為-CH0， n可以為1且112可以為4'或5M立的-C00H。本發(fā) 明的其它實(shí)施方案包括式IA的化合物，其中m可以為O或Rt可以為H。 本發(fā)明還包括式IA的化合物，其中Rb為例如H。還包括式IA的化 合物，其中Rb.為例如H。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式IA的化合物，其中Cx可 以為-CHO, n可以為1， R2可以為-C00H，例如位于5'上，m可以為1 且R:可以為-0H,例如位于4'上。另外，本發(fā)明式IA的化合物可以包括例如化合物，其中，Cx 可以為-CHO， m可以為1和R,可以為-Cl，例如位于V或6'上。本發(fā)明的其它具體典型實(shí)施方案包括這類化合物，其中Cx可以為 -CHN0-CHfC00H。在本發(fā)明更具體的實(shí)施方案中，還包括式IA的化合物，其中Cx 可以為-CHNO-CH廣C00H，其中m可以為O，n可以為1且112可以為-C00H。 按照本發(fā)明，R2例如可以位于5'上。本發(fā)明的其它典型實(shí)施方案包括式IA的化合物，其中Cx可以為 -CHNO-CH廣COOH,其中m可以為1， n可以為0且K可以為-Cl。按照 本發(fā)明，Ri例如可以位于4'上。在本發(fā)明額外典型的實(shí)施方案中，Cx可以為例如 -CHN-NH- (CO-2-OH-6-Me煙酰基)。更具體地并且按照本發(fā)明，本文還包括式IA的化合物，其中Cx 可以為-CHN-NH-(C0-2-0H-6-Me煙酰基)，其中m可以為O，n可以為l 且R2可以為-C00H。按照本發(fā)明，112可以位于5'上。另外，本發(fā)明還包括式IA的化合物，其中Cx可以為 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙?；?，其中m可以為l， n可以為O且R！ 可以為-Cl， R,可以更具體地位于4'上。在本發(fā)明的另 一個(gè)典型實(shí)施方案中，Cx可以為例如 _CH=N-NH-C0R6，其中l(wèi)可以為例如苯基(取代或未被取代的；例如 一，二或三羥基取代的苯基。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，Cx可以為例如-CHN-NH- (CO-2-0H-苯基)、-CHN-NH-(C0-2, 3-二 0H-苯基)或-CHN-NH-(C0-2， 3， 4-三0H-苯基)或其它羥基苯基。另外，按照本發(fā)明，m可以為0， n可以為1 且R2可以為-C00H。 R2可以為例如位于5'上。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括例如式IA的化合物，其中Cx可以 為-CHN0-烯丙基，m可以為1, R!可以為Cl且n可以為0或R2可以為 -H。本申請(qǐng)包括的化合物典型實(shí)施方案包括例如 -式IA的化合物，其中R2可以更具體地為H或-C00H乃至更具體 地為-C00H;-式IA的化合物，其中Id可以更具體地選自-H、 -F、 -Cl、 -Br和 -0H乃至更具體地為-Cl或-0H;-式IA的化合物，其中m可以為0、 l或2; -式IA的化合物，其中n可以為0、 1或2; -式IA的化合物，其中-C00Rb'基團(tuán)可以位于3、 4'或5'位上； -式IA的化合物，其中Rb,可以為例如-H;-式IA的化合物，其中Rb可以選自例如-H、 (H0)2P(0)和 (M0)2P(0)，其中M為其堿金屬或堿土金屬；-式IA的化合物，其中R2可以為位于4'或5'上的-C00H;-式IA的化合物，其中R!可以為位于4'或6'上的-Cl或-0H;-式IA的化合物，其中Rb和Rb,可以均為-H;-式IA的化合物，其中R2可以為位于V或5'上的-C00H并且其中 m為0或l且n為l或2;和/或；-式IA的化合物，其中l(wèi)可以為位于4'或6'位上的-Cl或-0H并 且其中m為l、 2或3且n為0或l。本發(fā)明包括的式IA的化合物的實(shí)例由此包括，但不限于-式IA的化合物，其中Cx為-CH0， Rb和Rb.均為-H， 1為位于4' 上的-C00H且其中m為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CH0， Rb和Rb.均為-H， 112為位于5' 上的-C00H且其中R,為位于4'上的-0H;-式IA的化合物，其中Cx為-CHO， Rb和Rb，均為-H，其中112為H， 其中K為位于4'上-Cl;-式IA的化合物，其中Cx為-CHO， Rb和Rb.均為-H，其中112為H， 其中Id為位于6'上的-Cl;-式IA的化合物，其中Cx為-CHNO-CH廣COOH， Rb和Rb，均為-H， R2為位于5'上的-C00H且其中m為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHN0-CH廣C00H， IU和Rb.均為-H， Ri為位于《上的-Cl且其中n為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙?；?， 其中Rb和Rb.均為-H，其中R2為位于5'上的-C00H且其中m為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(C0-2-0H-6-Me煙?；?， 其中FU和Rb,均為-H，其中R!為位于4'上的-Cl，且其中n為0;式IA的化合物，其中Cx為CHN-NH-CCO-羥基苯基)，其中Rb和 Rb.均為-H,其中R2為位于5'上的-C00H且其中m為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHN0R3且其中R3選自-H、 1 - 6個(gè)碳 原子的直鏈烷基，其中Rb和Rv均為-H，其中R!為位于4'上的Cl,且 其中n為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHNO-烯丙基，其中Rb和Rb'-均為 -H，其中R,為位于4'上的Cl，且其中n為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHNO-烷基，其中Rb和Rb'均為-H， 其中K為位于4'上的的Cl，且其中n為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHN-NH-Bz，其中Rb和Rb，均為-H， 其中K為位于4'上的Cl，且其中n為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHN-NH-H-t-BuBz)，其中Rb和Rb' 均為-H，其中Ri為位于4'上的Cl，且其中n為0;-式IA的化合物，其中Cx為-CHN-NH(C00Me)，其中Rb和Rb'均為 -H，其中R!為位于4'上的Cl，且其中n為0;和-式IA的化合物，其中Cx為-CHN-NH(C0NH》，其中Rb和Rb'均為 -H,其中l(wèi)為位于4'上的Cl，且其中n為0。本發(fā)明在一個(gè)額外的方面中涉及式IA'的化合物<formula>formula see original document page 25</formula>及其藥學(xué)上可接受的衍生物，如果合適，包括其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物。Cx, m， R" R3, R4， R5， R6， R7， Ra， Rb， Rb，如本文所 定義。按照本發(fā)明，Cx可以為更具體地選自-CHO、 -CHN0-CH2-COOH、 -CHNO-Me、 -CHNOEt、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -C畫(huà)H、 -CHNNH2、 -CHN-1-派咬、-CHN-1-嗎啉、-CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙?；?、 -CHN-NH-(CO-羥基苯基)、-CHN-NH-2-吡咬、-CHN-NH-甲酰基、 -CHN-NH-(C00Me) 、 -CHN-NH-(C0NH2) 、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。更具體地說(shuō)，Cx由此可以選自-CHO、 -CHNO-CH廣COOH、 -CHNO-Me、 -CHNOEt、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙酰 基)、-CHN-NH-2-吡淀、-CHN-NH-甲?；?CHN-NH-(CO-羥基苯基)、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。甚至更具體地+兌，Cx可以選自-CHO、 CHNO-CH廣COOH、 -CHNOEt、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙酰基)和-CHN-NH-(CO-羥基苯基)(例如-CHN-NH- (CO---羥基苯基)、-CHN-NH- (CO- 二 -羥基苯基)、-CHN-NH-(CO-三-羥基苯基)等)。在本發(fā)明的一個(gè)典型實(shí)施方案中，Cx可以為例如-CH-N-0R3。按 照本發(fā)明，l可以選自例如-H、 1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè) 碳原子的支鏈烷基和烯丙基。在本發(fā)明化合物的其它典型實(shí)施方案中，本文還包括式IA，的化 合物，其中Cx可以為-CHNNH2;并且還包括式IA，的化合物，其中Cx 可以為-CHN-l-p底，定、-CHN-l-嗎啉、-CHN- NH-2-吡咬或-CHN-NH-甲?；１景l(fā)明式IA，的化合物可以包括例如化合物，其中m為O或K 為-H。本發(fā)明還包括式IA，的化合物，其中Rb為例如H，且Rb,為 例如H。本申請(qǐng)包括的化合物典型實(shí)施方案包括例如 -式IA，的化合物，其中Rb和Rb.均為-H;-式IA，的化合物，其中R!選自-H、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br和-I， 或更具體地說(shuō)，其中Ri為-0H或-Cl，和/或； -式IA，的化合物，其中m為0、 l或2。 本發(fā)明包括的式IA，的化合物的實(shí)例由此包括，但不限于 -式IA，的化合物，其中Rb和Rb.均為-H，其中Cx為-CHO且m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb.均為-H，其中Cx為-CHNOMe,且 其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb,均為-H，其中Cx為-CHN0Et，且 其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb'均為-H，其中Cx為-CHN0-烯丙 基，且其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rv均為-H，其中Cx為-CHN0-叔丁 基，且其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb.均為-H，其中Cx為-CHNOH，且其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb,均為-H,其中Cx為-CHNNH"且 其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb,均為-H，其中Cx為-CHN-1-哌啶， 且其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和I均為-H，其中Cx為-CHN-l-嗎啉， 且其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb.均為-H,其中Cx為-CHN-NH_2_吡，定，且其中m為0;-式IA，的化合物，其中Rb和Rb.均為-H，其中Cx為-CHN-NH-甲 酰基，且其中m為0;和-式IA，的化合物，其中Rb和Rv均為-H,其中Cx為-CHN-NH-(CO-羥基苯基)，且其中m為0。本發(fā)明在另一個(gè)方面中由此涉及式IB的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，如果合適，包括其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物。Cx, n， R2， R3， R4， R5， R6， R7， Ra， Rb， Rb,力口本文所 定義。4姿照本發(fā)明，Cx可以選自例如-CH0、 CHNO-CH廣COOH、 -CHNOEt、 -CHN-NH- (CO-2-0H-6-Me煙?；?和-CHN-NH- (CO-羥基苯基)。本發(fā)明典型的式IB的化合物可以包括例如化合物，其中n為O 或Rs為-H。本發(fā)明還包括式IB的化合物，其中Rb為例如H且Rb. 為例如H。本發(fā)明的R!可以為例如-OH、 -Cl、 -F、 -Br、 -I等之一。 另外，按照本發(fā)明，Cx可以為例如-CH=N-NR3R4 ，例如 -CHN-NH-(C00Me) 、 -CHN-NH-(C0NH2)。本發(fā)明的l和l可以如本文所 定義，例如R3可以為H且R,可以為千基(未被取代或取代的)，例如 -CHN-NH-Bz、 CHN-NH-(4-t-Bu Bz)等。本發(fā)明在另一個(gè)方面中還包括式IC的化合物<formula>formula see original document page 28</formula>及其藥學(xué)上可接受的衍生物，如果合適，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。Cx， m， Ri， R2， R3， R4， R5， R6， R7， Ra， Rb， Rb,如本 文所定義。本發(fā)明Cx可以更具體地選自-CHO、 -CHN0-CH2-C00H、 -CHNO-Me、 -CHNOEt、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙酰 基)、-CHN-NH-2-吡咬、-CHN-NH-甲?；?CHN-NH-(CO-羥基苯基)、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。甚至更具體地說(shuō)，Cx可以選自-CHO、 CHN0-CH2-C00H、 -CHNOEt、 -CHN-NH- (CO-2-OH-6-Me煙?；?和-CHN-NH- (C0-羥基苯基)。另外，按照本發(fā)明Ri可以選自-H、 -Cl、 -F、 -Br、 -1和-OH,并 且更具體地選自-H、 -Cl和-OH。此外，本發(fā)明的R2可以如本文所述，且更具體地說(shuō)可以為例如 _H或-COOH。本發(fā)明還涉及包含式I, IA, IA', IB和/或IC中的至少一種化合 物和藥學(xué)上可接受的栽體的藥物組合物。該藥物組合物可以包含例 如藥學(xué)有效量的本發(fā)明的這類一種或多種化合物。這些藥物組合物可 以用于抑制整合酶，包括HIV整合酶，由此對(duì)HIV感染提供防護(hù)作用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I， IA， IA、 IB和/或IC的至少一種化合物 在制備藥物組合物、藥劑或藥物中的應(yīng)用。式I， IA， IA、 IB和/或 IC的化合物可以用于制備治療和/或預(yù)防HIV感染和/或預(yù)防獲得性免 疫缺陷綜合征(AIDS)初現(xiàn)和/或減少HIV復(fù)制和/或其細(xì)胞病變效應(yīng)和 /或抑制HIV整合酶等的藥物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I, IA， IA、 IB和/或IC的至少一種化合物 在治療和/或預(yù)防HIV和/或AIDS減少HIV復(fù)制和/或其細(xì)^^病變效應(yīng)和/或抑制HIV整合酶或者是在需要的個(gè)體治療和/或預(yù)防中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防HIV感染和/或AIDS (例如延緩AIDS 初現(xiàn))，減少HIV復(fù)制和/或其細(xì)胞病變效應(yīng)和/或抑制HIV整合酶，或者是在需要的個(gè)體治療和/或預(yù)防的方法，本發(fā)明的方法可以包含對(duì)需 要的個(gè)體給予式I， IA， IA'， IB和/或IC的化合物(或藥物組合物， 藥物等)。本發(fā)明更具體地涉及減少HIV復(fù)制(例如整合)的方法，該方法包 含使細(xì)胞接觸式I， IA， IA、 IB和/或IC的化合物(或藥物組合物， 藥物等)或?qū)π枰膫€(gè)體給予這類化合物。本發(fā)明還涉及制備式I， IA, IA', IB和/或IC的化合物的工藝或 方法和中間體化合物在該目的中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可以包括如上述所定義的式I， IA， IA', IB和/ 或IC的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。"藥學(xué)上可接受的衍生物" 意旨本發(fā)明化合物的任意的藥學(xué)上可接受的鹽(例如Na， K， Cs等)，縮醛類(即醛縮二曱醇、醛縮二乙醇等)，肟或酯(例如，但不限于甲基、 乙基、丙基、異丙基酯類等)。此外，應(yīng)將表達(dá)方式"藥學(xué)上可接受的衍生物"理解為意旨具有一 定結(jié)構(gòu)的任意其它化合物，這種結(jié)構(gòu)使得在對(duì)接受者給藥時(shí)能夠提供 (直接或間接)本發(fā)明的化合物或其抗病毒活性代謝物或殘余物。因此， 可以通過(guò)附加合適的官能基以便提高選擇性生物特性修飾本發(fā)明的化 合物。這類修飾為本領(lǐng)域公知的并且包括如下這類修飾將生物穿透 性增加入指定的生物系統(tǒng)(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))，提 高口服生物利用度，增加溶解度以便能夠通過(guò)注射給藥，改變代謝并 且改變排泄速率。本發(fā)明的化合物，其中包括其適用的藥學(xué)上可接受的衍生物對(duì)整 合酶，特別是HIV整合酶具有親和力。因此，這些化合物可以用作這 類整合酶的抑制劑，即它們特別用作HIV整合酶抑制劑。這些化合物 可以單獨(dú)使用或與其它治療劑或預(yù)防劑，諸如抗病毒藥，抗生素，免 疫調(diào)節(jié)劑或疫苗聯(lián)合用于治療或預(yù)防病毒感染或減少感染機(jī)率或減少發(fā)生ARC和/或AIDS的可能性。按照本發(fā)明，本發(fā)明的化合物能夠通過(guò)抑制HIV整合酶將雙鏈DM 整合入宿主基因組DNA以便由宿主細(xì)胞器進(jìn)行進(jìn)一步病毒復(fù)制的能力 抑制人CD4十T-細(xì)胞中的HIV病毒復(fù)制(Sakai H. ， J. Virol. Vol. 67 p. 1169 -1174 (1993))。這些新的化合物由此可以用于減少感染病毒 體從急性感染的細(xì)胞中產(chǎn)生，并且可以抑制宿主細(xì)胞的最初或進(jìn)一步 感染。因此，這些化合物用作治療或預(yù)防HIV(例如HIV-l)和相關(guān)病毒 感染的治療劑或預(yù)防劑，所述的病毒可以導(dǎo)致無(wú)癥狀HIV-1感染，艾 滋病相關(guān)復(fù)合癥(ARC)，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)， AIDS-相關(guān)癡 呆或類似的免疫系統(tǒng)疾病。本文所用的術(shù)語(yǔ)"HIV整合酶"和"整合酶" 可以互換使用并且意旨由人免疫缺陷癥病毒1或2型編碼的整合酶。 特別地，該術(shù)語(yǔ)包括人免疫缺陷癥病毒1型整合酶。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)有效量"意旨有效治療或預(yù)防患者HIV感染的用量(例 如減少HIV復(fù)制、延緩AIDS初現(xiàn)、降低感染機(jī)率、減少發(fā)生AIDS的可能性等)。在本文中還應(yīng)理解可以將"藥學(xué)有效量"解釋為產(chǎn)生所需治 療作用的用量，既可以考慮為一個(gè)劑量，也可以考慮為任意劑量或途 徑，或單獨(dú)服用或與其它治療劑聯(lián)用。就本發(fā)明而言，可以將"藥學(xué)有 效量"理解為對(duì)HIV(HIV-1和HIV-2和相關(guān)病毒(例如HTLV-I和 HTLV-II和猴免疫缺陷病毒))感染周期具有抑制作用(例如抑制復(fù)制， 再感染、成熟、出芽等)和對(duì)其生命周期依賴于整合酶的任意生物體具 有抑制作用的用量。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效量"意旨有效預(yù)防患者HIV感染或預(yù)防AIDS的用 量(例如延緩AIDS初現(xiàn)、降低感染機(jī)率、減少發(fā)生AIDS的可能性等)。本文所有的術(shù)語(yǔ)"患者"意旨哺乳動(dòng)物，包括人。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的栽體"，"藥學(xué)上可接受的佐劑"和"生理學(xué)可 接受的媒介物"意旨可以與本發(fā)明化合物一起對(duì)患者給予并且不會(huì)破 壞其藥理學(xué)活性的無(wú)毒性載體或佐劑。在本文中應(yīng)理解"l - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基"包括例如甲基、乙 基、丙基、烯丙基、丁基、戊基、己基。在本文中應(yīng)理解"3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基"包括例如，但不限 于異丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基等。在本文中應(yīng)理解"具有3-6個(gè)碳的環(huán)烷基"包括例如，但不限于 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基(cyclocyclohexyl )(即C6H )。衍生于合適的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)， 銨和N- (C]-4烷基)/鹽。本發(fā)明關(guān)注的取代基和變量的組合僅為那些導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物 的取代基和變量的組合。本文所用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的"意旨具有足以通過(guò) 本領(lǐng)域公知的方法制備和對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的穩(wěn)定性的化合物。在本文中應(yīng)理解，如果提及本發(fā)明的"范圍"或"物質(zhì)組"的特定特 征(例如溫度、濃度、時(shí)間等)，那么本發(fā)明涉及并且清楚地在本文中 引入了其中無(wú)論哪種的每一和每種具體的數(shù)字和子范圍或亞組。因此， 將任意指定的范圍或組理解為意旨各范圍或組中的每一和每個(gè)成員及 其中包括的每一和每個(gè)可能的子范圍或亞組和類似地在其中相關(guān)的任 意子范圍或亞組的簡(jiǎn)要說(shuō)明方式。因此，例如-就碳原子數(shù)而言，在本文中將提及的l-6個(gè)碳原子的范圍理解 為引入了每一和每個(gè)單個(gè)碳原子數(shù)和子范圍，諸如，例如l個(gè)碳原子， 3個(gè)碳原子，4-6個(gè)碳原子等；-就反應(yīng)時(shí)間而言，將1分鐘或1分鐘以上的時(shí)間理解為特別引入 本文的每一和每個(gè)單個(gè)時(shí)間以及高于1分鐘的子范圍，諸如，例如1 分鐘，3-15分鐘，l分鐘-20小時(shí)，1-3小時(shí)，16小時(shí)，3小時(shí)-20小時(shí)等；和-類似地，也適用于其它參數(shù)，諸如濃度，成分等......在本文中特別應(yīng)理解化合物結(jié)構(gòu)式各自包括由此描述的每一和每 個(gè)單個(gè)的化合物以及化合物的每一和每個(gè)可能的類別或亞組或子類， 無(wú)論是否確定地定義了這類或子類，包括特定化合物，排除特定的化 合物或其組合；例如可以閱讀如下的對(duì)式(例如I)排除性的定義"條 件是當(dāng)A和B之一為-COOH而另一個(gè)為H時(shí)，-COOH不可以占據(jù)XM立"。易于使用常規(guī)技術(shù)由商購(gòu)和低廉的原料制備本發(fā)明的化合物。一般而言，本發(fā)明的衍生物易于通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的順序直接由 P比哆醛獲得，其中需要易于獲得的試劑和便利的技術(shù)。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以按照如下的手段將吡噴醛轉(zhuǎn)化成所需的HIV整合酶抑制劑。 方案1例示了使氨基芳基羧酸1與吡,醛偶聯(lián)的一般實(shí)例。 在用NaN02和鹽酸處理時(shí)，合適的氨基芳基羧酸l的重氮化(即鄰 位、間位或?qū)ξ?得到相應(yīng)的重氮鹽中間體(1-N2+Cr)，即刻將其加入 到吡噴醛的堿性溶液中。所得反應(yīng)混合物產(chǎn)生平均產(chǎn)率為65°/ 的化合 物2。然后在適當(dāng)極性的溶劑，諸如水或乙酸中用酸處理化合物2，得 到標(biāo)題化合物3，產(chǎn)率為65-95%。 方案1<formula>formula see original document page 32</formula>『，N'二取代的肼類或N、 N'二取代的酰肼類反應(yīng)進(jìn)一步修飾標(biāo)題化 合物3，從而得到標(biāo)題化合物4或5 (方案2)。 方案21)RrONH2 p NaOH水溶液2)HCI水溶液 R<<=^/方案3R3-NR4NH2 oh NaOH水溶液ho2) HCl水溶液正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，上述合成方案并非打算包括廣 泛列舉出的可以合成本申請(qǐng)中所述和請(qǐng)求保護(hù)的化合物的所有方式。 額外的方法對(duì)本領(lǐng)域4支術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)。本發(fā)明的新穎的化合物為整合酶，特別是HIV-1且最可能的是 HIV-2和HTLV-1整合酶的極佳配體。因此，這些化合物能夠靶向和抑 制復(fù)制中的早期階段事件，即病毒DNA整合入人基因組，由此預(yù)防病 毒復(fù)制。本發(fā)明的化合物除用于預(yù)防或治療HIV感染或AIDS外，還可 以用作依賴于用于生命周期中必須的事件的類似HIV整合酶的整合酶 的其它病毒的抑制或阻滯劑。因?yàn)檎厦笇?duì)產(chǎn)生成熟病毒體而言是必 需的，所以抑制該過(guò)程可以通過(guò)抑制感染性病毒體，特別是來(lái)自極性 感染細(xì)胞的感染性病毒體產(chǎn)生和再生而有效阻斷病毒傳播。本發(fā)明的 化合物有利地抑制整合酶的酶促活性并且抑制整合酶催化病毒整合入 人細(xì)胞基因組的能力。本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)方式用于治療或預(yù)防依賴于用于其生 命周期中必須事件的整合酶HIV和其它病毒感染。這類治療方法，其劑量水平和要求可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員從可獲得的方法和技術(shù)中選擇。例如，可以將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的佐劑聯(lián)用以便以 藥學(xué)上可接受的方式和有效減輕病毒感染嚴(yán)重性的用量對(duì)病毒感染患 者給藥。此外，可以將本發(fā)明的化合物與常用于疫苗中的藥學(xué)上可接受的佐劑聯(lián)用并且以在延長(zhǎng)時(shí)間期限內(nèi)防止病毒感染，諸如HIV感染 的預(yù)防有效量給藥。照此，本發(fā)明新穎的整合酶抑制劑可以作為治療 或預(yù)防哺乳動(dòng)物病毒感染，包括HIV感染的活性劑給藥?？梢詫⒈景l(fā) 明的化合物作為單一活性劑或與其它干擾HIV復(fù)制周期的抗病毒藥的 聯(lián)合用藥對(duì)健康或HIV-感染患者給藥。通過(guò)在病毒復(fù)制周期中給予本 發(fā)明的化合物與其它靶向病毒復(fù)制周期中的不同事件的抗病毒藥，可 以強(qiáng)化這些化合物的治療作用。例如，共同給予的抗病毒藥可以為靼 向病毒生命周期早期事件，諸如細(xì)胞進(jìn)入、逆轉(zhuǎn)錄和病毒DNA整合入 細(xì)胞MA的抗病毒藥。靶向這類早期生命周期事件的抗病毒藥包括去 羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、齊多夫定(AZT)、聚 硫酸化多糖類、sT4(可溶性CD4)—阻斷病毒與宿主細(xì)胞附著或吸收-和其它阻斷病毒與具有CD4的T-淋巴細(xì)胞上的受體結(jié)合的化合物。其 它逆轉(zhuǎn)錄病毒逆錄酶抑制劑，諸如AZT衍生物也可以與本發(fā)明的化合 物共同給藥以便提供基本上減少或消除病毒感染性和與之相關(guān)的癥狀 的治療方案。其它抗病毒藥的實(shí)例包括更昔洛韋、雙脫氧胞苷、膦甲 酸三納(trisodiuni phosphonoformiate)、依氣鳥(niǎo)氛酸、利巴韋才木、 阿昔洛韋、ot干擾素和三甲曲沙(trimenotrexate)。另外，逆錄酶 的非-核糖核苷抑制劑，諸如TIBO、奈韋拉平或地拉韋啶可以用于強(qiáng) 化本發(fā)明化合物的作用，因?yàn)樗鼈兛梢詾椴《久摎ひ种苿?，反式激?蛋白質(zhì)，諸如tat或rev的抑制劑或病毒蛋白酶的抑制劑。這些化合 物還可以與其它HIV整合酶抑制劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明的聯(lián)合療法在抑制HIV復(fù)制中發(fā)揮了協(xié)同作用，因?yàn)樵撀?lián) 合用藥中的每一成分活性劑對(duì)HIV復(fù)制的不同位點(diǎn)具有作用。這類聯(lián) 合用藥的應(yīng)用與將該活性劑作為單一療法給藥時(shí)相比有利地降低了所 需治療或預(yù)防作用所需的指定常用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥的劑量。這些聯(lián)合 用藥可以減少或消除常用單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥的副作用，而不會(huì)干擾那些活性劑的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性。這些聯(lián)合用藥降低了對(duì)單 一活性劑 療法的耐受性的可能性，而將任何相關(guān)的毒性降至最低限度。這些聯(lián) 合用藥還可以提高常用活性劑的功效，但不會(huì)增加相關(guān)的毒性。優(yōu)選的聯(lián)合療法包括給予本發(fā)明的化合物與AZT、 3TC、 ddl、 ddC、 d4T、 雙汰芝、賽進(jìn)、依法韋侖、奈韋拉平和地拉韋啶?；蛘?，還可以將本發(fā)明的化合物與其它HIV蛋白酶抑制劑，諸如 沙套那韋、茚地那韋、那非那韋、利托那韋和安潑那韋共同給藥，以 便增加對(duì)各種病毒突變體或其它HIV類似種類中成員的治療或預(yù)防作 用?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物作為單一活性劑給藥或與逆轉(zhuǎn)錄病毒逆錄 酶抑制劑，諸如AZT或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的衍生物聯(lián)用。共 同給予本發(fā)明的化合物與逆轉(zhuǎn)錄病毒逆錄酶抑制劑或HIV天冬氨酰蛋 白酶抑制劑可以發(fā)揮重要的協(xié)同作用，由此預(yù)防、基本上減輕或完全 消除病毒感染性及其相關(guān)癥狀。本發(fā)明的化合物還可以與免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹立明、抗人a千擾 素抗體、IL-2 、 GM-CSF 、 曱石克腦啡肽、干擾素a 、 diethyldithiocarbante、腫瘤壞死因子、納曲酮和rEP0);抗生素(例 如羥乙磺酸戊氧苯脒)或疫苗聯(lián)合給藥以便預(yù)防或抗擊與HIV感染相 關(guān)的感染和疾病，諸如AIDS和ARC。當(dāng)將本發(fā)明的化合物與其它活性劑 一起用于聯(lián)合療法時(shí)，可以將 它們對(duì)患者依次或同時(shí)給藥?；蛘?，本發(fā)明的藥物或預(yù)防組合物可以 由本發(fā)明的整合酶抑制劑與另 一種治療或預(yù)防劑的組合組成。盡管本發(fā)明集中在本文披露的化合物在預(yù)防和治療HIV感染中的事件的類似整合酶的其它病毒;抑制劑。這些病毒包括，;不限于因 逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)致的其它疾病，諸如猿猴免疫缺陷病毒、HTLV-1和 HTLV-II。本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明化合物中的任意種及其藥學(xué)上可 接受的鹽與任意藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。可以用于本發(fā)明藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和媒介物包括，但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，諸如人血 清清蛋白，緩沖物質(zhì)，諸如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽 和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，諸如疏酸魚(yú)精 蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氬鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體二氧化硅，三珪 酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙二醇，羧曱基纖維 素鈉，聚丙烯酸酯類，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇 和羊毛脂。可以通過(guò)口服，通過(guò)經(jīng)吸入噴霧劑的非腸道，局部，鼻部，口含， 陰道或通過(guò)植入型藥盒給予本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明由此關(guān)注口 服給藥或通過(guò)注射的給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以包含任何常用的 無(wú)毒性藥學(xué)上可接受的載體，佐劑或媒介物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"非腸道"包括皮下，皮內(nèi)，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，滑膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，鞘內(nèi)， 損害內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。這些藥物組合物可以為無(wú)菌可注射制劑形式，例如為無(wú)菌可注射 的水或油混懸液?？梢园凑毡绢I(lǐng)域公知的技術(shù)，使用合適的分散劑或 濕潤(rùn)劑(_漆如，例如Tween 80)和懸浮劑配制該混懸液。無(wú)菌可注射制 劑還可以為在無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射 溶液或混懸液，例如為在1， 3-丁二醇中的溶液。在可用的可接受的媒 介物和溶劑中有甘露糖醇、水、林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú) 菌的固定油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可以使用任意溫和 的固定油，包括合成的單酸甘油酯類或二脂酰甘油酯類。脂肪酸，諸 如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備可注射制劑，因?yàn)樗鼈優(yōu)樘烊凰?學(xué)上可接受的油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。 這些油溶液或混懸液還可以包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如Ph. Helv.或類似的醇。本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型通過(guò)口服給 藥，所述的劑型包括，但不限于膠嚢、片劑和含水混懸液和溶液。就 常用的口服片劑和載體而言，包括乳糖和玉米淀粉。 一般還加入潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂。就以膠嚢形式口服給藥而言，有用的稀釋劑包括 乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)通過(guò)口服給予含水混懸液時(shí)，將活性組分 與軟化劑和懸浮劑合并。如果需要，可以加入甜味劑和/或矯味劑和/ 或著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。可 以通過(guò)混合本發(fā)明的化合物與合適的無(wú)刺激性賦形劑制備這些組合 物，所述的賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，且由此 在直腸中熔化以釋放活性成分。這類物質(zhì)包括，但不限于可可脂、蜂 蠟和聚乙二醇類。在需要治療包括易于通過(guò)局部施用進(jìn)入的區(qū)域或器官時(shí)，本發(fā)明 藥物組合物的局部給藥尤其是有用的。就對(duì)皮膚局部施用而言，可以 將藥物組合物配制成包含懸浮于或溶于載體的活性成分的合適的軟骨 劑。本發(fā)明化合物局部給藥用的載體包括，但不限于礦物油、液體石 蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或 者，可以將藥物組合物配制成包含懸浮于或溶于載體中的活性化合物 的合適的洗劑或霜?jiǎng)?。合適的載體包括，但不限于礦物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟十六醇十八醇混合物(cetearyl alcohol) 、 2-辛基十二烷醇、千醇和水。還可以通過(guò)直腸栓劑或以合 適的純制劑將本發(fā)明的藥物組合物局部施用于下部腸道。局部用透皮 貼劑也包括在本發(fā)明中?？梢酝ㄟ^(guò)鼻用氣溶膠或吸入劑給予本發(fā)明的藥物組合物?？梢园?照藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備這類組合物，并且可以將其制備 成在使用爺醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑， 碳氟化合物和/或本領(lǐng)域中公知的增溶劑或分散劑的鹽水中的溶液。約0. 01 -約25 mg/kg體重/天，約0. 5 -約25 mg/kg體重/天的 活性成分化合物的劑量水平用于預(yù)防和治療病毒感染，包括HIV感染。 一般而言，可以將本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1-約5次，或可 以選擇將其連續(xù)輸注。這類給予可以用作長(zhǎng)期或急性期療法?？梢耘c 載體物質(zhì)合并成單一劑型的活性成分的量根據(jù)所治療的患者和特定給藥方式的不同而改變。典型制劑可以包含約5%-約75%活性化合物 (w/w),例如約20% -約50°/。活性化合物。在改善患者病情時(shí)，如果必要，可以給予本發(fā)明化合物、組合物 或聯(lián)合用藥的維持劑量。作為癥狀的函數(shù)，隨后可以將給藥劑量或頻 率或它們兩者降至獲得改善的病情時(shí)的水平。當(dāng)將癥狀緩解至所需水 平時(shí)，治療可以停止。然而，患者在有任何疾病癥狀復(fù)發(fā)時(shí)需要以長(zhǎng) 期為基礎(chǔ)間歇治療，尤其是對(duì)AIDS而言。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，可能需要低于或高于所述的那 些劑量的劑量。用于任何特定患者的具體劑量和治療方案取決于各種 因素，包括所用具體化合物的活性，年齡，體重， 一般健康狀態(tài)，性 別，膳食，給藥時(shí)間，排泄速率，藥物組合，感染的嚴(yán)重性和過(guò)程， 患者對(duì)感染的傾向和治療醫(yī)師的判斷。本發(fā)明的化合物還用作有效結(jié)合整合酶，特別是HIV整合酶的商 品試劑。作為商品試劑，本發(fā)明的化合物及其衍生物可以用于阻斷整 合酶對(duì)靶標(biāo)DNA分子的整合，或可以衍生以便結(jié)合穩(wěn)定的樹(shù)脂作為親 合色譜應(yīng)用的束縛底物。表征商品整合酶抑制劑的這些和其它應(yīng)用對(duì) 本領(lǐng)域4支術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)。在本文的描述中，使用如下縮寫(xiě)縮寫(xiě) 含義AcOH 乙酸Ar 氬ARC 艾滋病相關(guān)復(fù)合癥AIDS 獲得性免疫缺陷綜合征AZT 3-疊氮基-3-脫氧胸苷(deoxythymine)(齊多夫定)BSA 牛血清白蛋白DABCYL 4- [ [4' - (二曱氨基)苯基]偶氮]苯甲酸DCE 二氯乙烷DMF 二曱基曱酰胺DNA 脫氧核糖核酸EtOH 乙醇g 克HPLC 高壓液相色語(yǔ)法 HIV-1,-2 人免疫缺陷癥病毒l型，2型 HTLV-I，-II 人嗜T淋巴細(xì)胞病毒I型，II型IL-2 白細(xì)胞介素-2M 摩爾MeOH 甲醇mg 毫克mp 溶點(diǎn)min 分鐘mL 毫升mmol 毫摩爾nM 納摩爾rEP0 重組紅細(xì)胞生成素RNA 核糖核酸3TC ，-雙脫氧-3-石克胞苷THF 四氬呋喃'C 攝氏度本部分描述了存在于本申請(qǐng)中的幾種分子的合成。這些實(shí)施例僅用 于例示目的，不應(yīng)被理解為以任何方式限定本發(fā)明的范圍。本部分提供 了本發(fā)明化合物的詳細(xì)合成。材料和方法使用0.25麵硅膠E. Merck 60 F254板進(jìn)行分析型薄層色譜(TLC) 并且用所示的溶劑系統(tǒng)展開(kāi)。通過(guò)快速色譜法，使用硅膠60 (EM Science) 與所示的溶劑系統(tǒng)和允許適當(dāng)洗脫速率的正氣壓進(jìn)行制備型色譜。通過(guò)使洗脫的板(分析型或制備型)接觸碘、uv光和/或用對(duì)-茴香醛在包含
3%硫酸和1%乙酸的乙醇中的2%溶液處理分析板，隨后加熱對(duì)化合物進(jìn) 行檢測(cè)?；蛘?，可以用在包含3%乙酸的乙醇中0. 3%水合茚三酮溶液和/ 或由20 g (NH4)6Mo7024和8. 3 g Ce (S0J 2多水合物在包含濃硫酸(90 mL) 的水(750 mL)中制成的CAM溶液處理。
除非另有指示，否則所有的原料均購(gòu)自商品來(lái)源，諸如Aldrich Co. 或Sigma Co。
使用BUchi 530熔點(diǎn)儀在毛細(xì)管中測(cè)定熔點(diǎn)(mp)并且未校準(zhǔn)。 使用Hewlett Packard LC/MSD 1100系統(tǒng)APCI在負(fù)離子模式或正
離子模式下記錄質(zhì)譜。
使用安裝了反向或QNP電極的Bruker AMX 500記錄核磁共振(NMR) 光鐠。將樣品溶于氘代氯仿(CDCU 、氧化氘(020)或氘代二甲亞砜 (DMSO-de)以便使用四曱基硅烷作為內(nèi)標(biāo)采集數(shù)據(jù)。以每百萬(wàn)中的份數(shù) (ppm)表示化學(xué)位移")，以赫茲(Hz)表示偶合常數(shù)(J),而將多重性表 示為單峰s,雙峰d，雙二重峰dd，三重峰t,四重峰q,五重峰quint， 多重峰m，和寬單峰br s。
一般操作步驟
A.吡噴醛與重氮基苯甲酸偶聯(lián)的一般操作步驟 方法A:
將1 mmol氨基苯甲酸溶于5 mL 2N HC1 (如果必要，使用乙醇以輔 助溶解)并且在冰/鹽浴中冷卻至0-5°C。分批加入l ramol NaN02并且在 5分鐘過(guò)程中形成重氮鹽。然后將1腿ol U63 mg)吡哆醛溶于10 niL 水水，同時(shí)添加0. 5 mL飽和NaOH。在1分鐘期限內(nèi)分批加入該重氮鹽 并且將所得橙紅色溶液放置15分鐘。然后將該溶液溫至RT下1-4小時(shí)。 然后在水浴中冷卻該紅色溶液并且滴加6NHC1，形成紅色沉淀。過(guò)濾出 沉淀，用冰水洗滌并且干燥。該反應(yīng)的產(chǎn)率為20 - 90%。
方法B:
將1 mraol氨基苯曱酸溶于2 mL 2N HC1 (如果必要，使用5 mL乙醇以輔助溶解)并且在水/鹽浴中冷卻至0-5°C。分批加入l mmol NaN02 并且在5分鐘過(guò)程中形成重氮鹽。然后將l mmol (263 mg)吡噴醛溶于 2 mL冰水，同時(shí)添加0. 5 mL飽和NaOH。在1分鐘期限內(nèi)分批加入該重 氮鹽并且將所得橙紅色溶液放置15分鐘。然后將該溶液溫至RT下1-4 小時(shí)。然后在冰浴中冷卻該紅色溶液，直到獲得黃色沉淀。過(guò)濾出沉淀 并且干燥。該反應(yīng)的產(chǎn)率為20 - 80%。
B. 吡唑并環(huán)形成的一般操作步驟
向吡噴醛4汙生物(5 mmol)在5 mL乙酸中的混懸液中加入2 mL 12 N HCl并且加熱至80'C。該溶液變深棕紅色，此時(shí)形成產(chǎn)物。然后熱過(guò)濾 溶液并且將過(guò)濾的溶液傾入碎水。過(guò)濾黃棕色沉淀并且干燥(>90%產(chǎn) 率)。
C. 肟形成的一般操作步驟
將吡唑并[3, 4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸衍生物(0. 1 mmol)加入到羥基 胺鹽酸鹽在2-5 mL， pH 6緩沖水中20%的溶液中并且攪拌20分鐘。用 鹽酸將pH調(diào)節(jié)至產(chǎn)物完全沉淀。過(guò)濾沉淀并且干燥( 65-95%產(chǎn)率)。
D. 腙形成的一般操作步驟
將吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸衍生物(0. 1 ra齢l)加入到肼鹽 酸鹽在2-5 mL， pH 6緩沖水中20%的溶液中并且攪拌20分鐘。用鹽酸 將pH調(diào)節(jié)至產(chǎn)物完全沉淀。過(guò)濾沉淀并且干燥(~65%產(chǎn)率)。
本發(fā)明實(shí)施例的詳細(xì)描述 制備式I的衍生物的具體實(shí)施例
使用方案1、 2和3中概括的操作步驟，由吡哆醛制備下列化合物。
實(shí)施例1. 5-(4-甲?；?5-羥基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-間苯二甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法B和B中所述，由商購(gòu)的3，5-氨基 -間苯二甲酸和吡,醛獲得。獲得的終產(chǎn)物的產(chǎn)率為85%。 LC/MS M+l = 342.1 95%
力腿(DMS0-d6) ct; 2.59 s 3H， 8.43 s 1H， 8.72 s 2H， 9.25 s 1H， 10. 6 s 1H
實(shí)施例2. 2-氯-5-(4-甲?；?5-羥基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -2-基)-苯甲酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B中所述，由商購(gòu)的2氯5-氨基-苯曱酸和吡哆醛獲得。獲得的終產(chǎn)物的產(chǎn)率為70%。
LC/MS M+l = 332.1
力醒R D20/ NaOD 2. 10 s 3H， 8. 0 d (J=7. 4Hz) 1H， 8. 32 d (J= 7, 4 Hz) 1H, 8.47 s 1H， 9.28 s 1H， 10.6 s 1H
實(shí)施例3. 4-氯-3-(4-甲酰基-5-羥基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶
-2-基)-苯曱酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B中所述，由商購(gòu)的4-氯，5-氨基-苯甲酸和吡p多醛獲得。 獲得的終產(chǎn)物的產(chǎn)率88%。
LC/MS M+l = 332. 1
力NMR (DMSO—d6) a; 2. 65 s 3H， 7. 89 d (8 Hz) 1H， 8. 09 d (8 Hz) 1H， 9. 20 s 1H, 10. 59 s 1H
實(shí)施例4. 4-(4-甲?；?5-羥基-6-甲基-吡唑并[3，—b]吡啶-2-
基)-苯甲酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B中所述，由商購(gòu)的4-氨基-
苯曱酸和吡噴醛獲得。獲得的終產(chǎn)物的產(chǎn)率為95%。
LC/MS M+l = 298.1
^ NMR (DMSO-(U cy; 2.65 s 3H， 8.11 d( J=8Hz) 1H， 8.25 d(J=8Hz) 1H， 9. 20 s 1H， 10. 59 s實(shí)施例5. 4-(4-曱?；?5-羥基-6-甲基-吡唑并[3，4-b]吡咬-2-基)-鄰苯二曱酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B中所述，由商購(gòu)的3-氨基-鄰苯二甲酸和吡,醛獲得。獲得的終產(chǎn)物的產(chǎn)率為85%。 LC/MS M+l = 342. 1
力NMR (DMS0-d6) ct; 2. 65 s 3H, 8. 00 d(J=7. 4) 1H， 8. 32 d (J=7. 4) 1H， 8.47 s 1H， 9.28 s 1H， 10.6 s 1H。
實(shí)施例6. 5-(4-甲?；?5-羥基-6-曱基-吡唑并[3，4-b]吡吱-2-基) -2-羥基-間苯二甲酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B中所述，由商購(gòu)的2羥基，5-氨基-間苯二曱酸和吡哆^(guò)獲得。獲得的終產(chǎn)物的產(chǎn)率為65%。
LC/MS M+l = 358.2
W NMR D20/ NaOD; 2. 33 s 3H， 7. 33 s 2H， 8. 26 s 2H， 9. 92 s 2H
實(shí)施例7. 5-[4-(羧基甲氧基亞氨基-甲基)-5-羥基-6-曱基-吡唑 并[3， 4-b]吡啶-2-基]-間苯二曱酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B中所述，由商購(gòu)的5-氨基-間苯二曱酸和吡噴醛獲得(實(shí)施例1)。然后通過(guò)一般操作步驟C使過(guò)濾 的產(chǎn)物與羧基曱氧基胺反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。
LC/MS M+l =415. 1
)H薩(DMS0-d6) d; 2. 58 s 3H， 4. 90 s 2H， 8. 46 s 1H， 8. 67 s 2H, 8. 84 s 1H， 9. 05 s 1H
實(shí)施例8. 5-[5-羥基-4-(甲氧基亞氨基-甲基)-6-甲基-吡唑并 [3, 4-b]吡夂-2-基]-間苯二曱酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟G使過(guò)濾的產(chǎn)物與曱氧基胺反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。 LC/MS M+l = 371. 1
NMR (DMSO—d6) o; 2.51 s 3H， 4.13 ， 3H， 8.45 s 1H， 8.70 s 2H， 8. 76 s 1H， 9. 10 s 1H， 10. 0 s 1H
實(shí)施例9. 5-[4-(乙氧基亞氨基-甲基)-5-羥基-6-甲基-吡唑并 [3， 4-b]吡啶-2-基]-間苯二甲酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟C使過(guò)濾的 產(chǎn)物與乙氧基胺反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。
LC/MS M+l = 385.1
NMR (薦O-dJ ct; 1.35 t (6Hz) 3H， 2.60 s 3H， 4.45 q(J=6Hz) 2H， 8.70 s 2H， 8.80 s 1H， 9.1 s 1H， 10,0 s 1H
實(shí)施例10. 5-[4-(烯丙氧基亞氨基-甲基)-5-羥基-6-甲基-吡唑并 [3， 4-b]吡啶-2-基]-間苯二甲酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所迷，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟C使過(guò)濾的 產(chǎn)物與烯丙氧基胺反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。
LC/MS M+l = 397.1
工H讓(DMS0-d6) a; 2. 55 s 3H， 4. 77 d (J= 6Hz) 2H， 5. 31 d( J=6Hz) 1H， 5. 40 d (J=I 5hz) 1H， 5. 98—6. 10m 1H， 8. 36 s 1H, 8. 65 s 2H， 8. 71 slH， 9. 01 s 1H， 10. 01 s 1H。
實(shí)施例11. 5-[4-(叔丁氧基亞氨基-甲基)-5-羥基-6-曱基-吡唑并 [3， 4-b]吡啶-2-基]-間苯二甲酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟C使過(guò)濾的 產(chǎn)物與叔丁氧基胺反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。LC/MS M+l - 413. 1
力腿(DMS0-d6) ct; 1.41 s 9H， 2.56 s 3H， 8.45 s 1H， 8.67 s 2H， 8.78 s 1H 9.09 s 1H. 10. 05 s 1H
實(shí)施例12. PL-402的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例2)中所述，由商購(gòu)的 2氯5 -氨基-苯甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟C使過(guò)濾的 產(chǎn)物與烯丙氧基胺反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。
LC/MS M+l = 387. 1
薩(DMS0-d6) ct; 2. 54 s 3H, 4. 76 brs 2H, 5. 31 d (J=6Hz) 1H， 5. 49 q (J=6Hz) 6. 01 m 1H， 7. 7 d (J= 8Hz) 1H， 8. 22 d (J- 8Hz) 1H， 8.42 s 1H, 8.78 s 1H， 8.99 s 1H
實(shí)施例13. 3-[4-(羧基甲氧基亞氨基-甲基)-5-羥基-6-甲基-吡唑 并[3, 4-b]吡啶-2-基]-4-氯-苯甲酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例2)中所述，由商購(gòu)的 2氯5 -氨基-苯甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟C使過(guò)濾的 產(chǎn)物與羧基甲氧基胺反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。
LC/MS M+l = 405. 0
力腿(DMS0-(U cj; 2.61 s 3H， 4.95 s 2H， 7.76 d (J=8Hz) 1H， 8.22 d (J=8Hz) 1H， 8.46 s 1H， 8.73 s 1H， 9.00 s 1H
實(shí)施例14. 5-[5-羥基-4-(羥基亞氨基-甲基)-6-甲基-吡唑并 [3， 4-b]吡啶-2-基]-間笨二曱酸的制備
該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二曱酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟C使過(guò)濾的 產(chǎn)物與羥基胺反應(yīng)并且獲得70%的產(chǎn)率。
LC/MS M+l = 357
力腿(DMS0-ds) cj; 2.55 s 3H, 8.61 s 2H, 8.74 s 1H， 9.15 s1H， 10. 18 s 1H， 12. 01 s 1H。實(shí)施例15. 5-(4-亞肼基甲基-5-羥基-6-曱基-吡唑并[3，4-b]吡啶 -2-基)-間苯二甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二曱酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與肼反應(yīng)并且獲得80°/。的產(chǎn)率。LC/MS M+l = 356. 1力NMR D20 cy 2. 25 s 3H， 8.12 s 1H， 8. 17 s 2H， 8. 25 s 1H， 8. 37s 1H。實(shí)施例16. 5-[5-羥基-6-甲基-4-(哌啶-l-基亞氨基曱基)-吡唑并 [3， 4-b]吡。定-2-基]-間苯二甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與1-氨基哌咬反應(yīng)并且獲得69%的產(chǎn)率。LC/MS M+l =424. 2實(shí)施例17. 5-[5-羥基-6-甲基-4-(嗎啉-4-基亞氨基甲基)-吡唑并 [3，4-b]吡咬-2-基]-間苯二曱酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與4-氨基嗎啉反應(yīng)并且獲得69%的產(chǎn)率。LC/MS M+l = 426力NMR (DMS0-(U ct; 2.43 br s 4H， 2.55 s 3H， 3.66 br s 4 H， 3.80 br s 4H， 8.20 s 1H， 8.41 s 1H 8.66 s 2H， 9.34 s 1H。實(shí)施例18. 5-{5-羥基-4-[(2-羥基-6-甲基-吡啶-3-羰基)-亞肼基 甲基]-6-甲基-吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基}-間苯二甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與2-羥基-6甲基煙酰基酰肼(nicotinyl hydrazide)反應(yīng)并且獲 得79%的產(chǎn)率。LC/MS M+l - 491!H醒(DMS0-d6) a; 2. 33 s 3H， 2. 62 s 3H, 6. 43 d 1H J= 7， 8. 32 d 1H J= 7， 8. 41 s 1H， 8. 72 s 2H， 9. 00 s 1H， 9. 40 s 1H， 11. 5 s 1H， 12. 7 s 1H， 13. 3 s 1H。實(shí)施例19. 5-{4-[(2， 3-二羥基-苯甲?；?-亞肼基甲基]-5-羥基 -6-甲基-吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基}-間苯二曱酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與2， 3-二羥基-苯曱酰肼反應(yīng)并且獲得77%的產(chǎn)率。LC/MS M+l = 492力腿(DMSO-d6) a; 2. 55 s 3H， 6. 71 t j-6， 7. 03 d 1H J=6 ， 7. 48 d 1H J= 6， 8.4 s 1H, 8.7 s 2H， 9.1 s 1H， 9. 3 s 1H 12.55 s 1H。實(shí)施例20. 5-{5-羥基-6-甲基-4-[(2，3，4-三羥基-苯曱?；?-亞 肼基曱基]-吡唑并[3, 4-b]吡啶-2-基}-間苯二甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二曱酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與2， 3, 4-三羥基-苯甲酰肼反應(yīng)并且獲得77%的產(chǎn)率。LC/MS M+l = 508力廳(DMSO-d6) ct; 2. 61 s 3H， 6. 45 d 1H J=7， 7. 45 d 1H J= 7， 8.45 s 1H， 8.70 s 2H， 9.00 s 1H， 9.31 s 1H， 12.41 s 1H。實(shí)施例21. 5-[5-羥基-6-甲基-4-(吡啶-2-基-亞肼基甲基)-吡唑 并[3， 4-b]吡啶-2-基]-間苯二曱酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二甲酸和吡哆醛荻得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與2-吡啶基肼反應(yīng)并且獲得65°/ 的產(chǎn)率。P1-388LC/MS M+l = 433. 1'H訓(xùn)R (DMS0-(u ct; 2.64 s 3H， 7.11 s 1H， 7.40 1 (J= 7Hz) 1H, 8.02-8.18 m 2H, 8.80 s 2H， 8.91 s 1H， 9.55 s 1H實(shí)施例22. 5-[4_(甲?；?亞肼基曱基)-5-羥基-6-曱基-吡唑并 [3， 4-b]吡啶-2-基]-間苯二甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氦基-間苯二曱酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與甲酰肼反應(yīng)并且獲得85%的產(chǎn)率。LC/MS M+l = 384. 1實(shí)施例23. 5-{5-輕基-4-[(2-羥基-苯甲?；?-亞肼基甲基]-6-曱 基-吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基}-間苯二曱酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例l)中所述，由商購(gòu)的 5-氨基-間苯二曱酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與水楊酰肼反應(yīng)并且獲得88%的產(chǎn)率。LC/MS M+l = 476. 1^ NMR (DMS0-dJ ct; 2. 62 s 3H， 6. 92-7. 03 m 2H， 7. 46 brs 1H， 7. 93 d (J-6. 8 Hz) 1H， 8. 44 s 1H， 8. 71 s 2H, 9. 00 s 1H， 9. 32 s 1H, 11.3 brs 1H， 11.67 brs 1H， 12.30 s 1H。力NMR dmso實(shí)施例25. 2-氯-5-[5-羥基-4-(曱氧羰基-亞肼基曱基)-6-甲基-吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基]-苯曱酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例2)中所述，由商購(gòu)的2氯5-氨基-苯甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與NH2NHC00Me反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。 P1-423LC/MS M+l = 404. 8實(shí)施例26. 2-氯-5-[5-羥基-4-(氨基羰基-亞肼基甲基)-6-甲基-吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基] -苯甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例2)中所述，由商購(gòu)的 2氯5-氨基-苯甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與氨基脲反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。LC/MS M+l - 389. 1實(shí)施例27. 5-[4-(苯甲?；?亞肼基甲基)-5-羥基-6-甲基-吡唑并 [3，4-b]吡啶-2-基]-2-氯-苯甲酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例2)中所述，由商購(gòu)的 2氯5-氨基-苯曱酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與苯甲酰肼反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。LC/MS M+l - 450. 8實(shí)施例28. 5-{4-[(4-叔丁基-苯甲?；?-亞肼基甲基]-5-羥基-6-甲基-吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基} -2-氯-苯曱酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟A、方法A和B(實(shí)施例2)中所述，由商購(gòu)的 2氯5-氨基-苯甲酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與4-叔丁基-苯甲酰肼反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。LC/MS M+l =506. 2實(shí)施例28. 2-氯-5-{5-羥基-4-[(2-羥基-6-甲基-吡啶-3-羰基)-亞肼基甲基] -6-曱基-吡唑并[3， 4-b]吡啶-2-基}-苯曱酸的制備該產(chǎn)物如一般操作步驟D、方法A和B(實(shí)施例"中所述，由商購(gòu)的2氯5-氨基-苯曱酸和吡哆醛獲得。然后通過(guò)一般操作步驟D使過(guò)濾的 產(chǎn)物與2-羥基-6甲基煙酰肼反應(yīng)并且獲得80%的產(chǎn)率。 LC/MS M+l = 481. 8生物學(xué)評(píng)價(jià) 體內(nèi)整合酶抑制測(cè)定就表l的目的而言，按照已知的操作步驟(IGEN International, Inc. 2002; ORIGEN HIV Integrase assay, A highly Sensitive and Rapid method to measure integrase Activity and to Identify Inhibitors)， 使用M8電發(fā)光分析4義(IGEN International)進(jìn)行HIV-1整合酶抑制測(cè) 定。體外抗病毒和細(xì)胞毒性測(cè)定顯為了評(píng)價(jià)我們的化合物的EC5。，將不同藥物濃度與感染細(xì)胞一起 孵育6天且然后通過(guò)MTT測(cè)定法監(jiān)測(cè)細(xì)胞代謝活動(dòng)(參見(jiàn)A. J. Japour 等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 37， 1095-1101 ， 1993 和R. Pa,ls等Journal of Virological Methods, 20， 309—321， 1988)畫(huà)我們使用實(shí)驗(yàn)室病毒抹NL4. 3作為野生型病毒并且所用的細(xì)胞系 為MT-4，其為對(duì)HIV-l高度敏感的T-細(xì)胞系。我們還使用某些WT臨床 林。為了解決抗性問(wèn)題，我們使用設(shè)計(jì)為對(duì)具體商購(gòu)抑制劑具有抗性的 NL4. 3突變體檢測(cè)了這些抑制劑 相同MTT測(cè)定法用于評(píng)價(jià)我們的化合物的CCIC5。，但不使用病毒。通過(guò)按照方案1, 2和3;且更具體地說(shuō)如上述各實(shí)施例中所述制備 表l中所列的化合物。表l中所列化合物的序號(hào)(實(shí)施例序號(hào))相當(dāng)于上 述列出的實(shí)施例序號(hào)。在同 一表中還列出了證實(shí)其潛在有用性的化合物 的活性。在表1中示出了式I的化合物，其中碳2/, 3、 4、 V和就 6'的情況而言，如表l中所示被取代。表l中還列出了例示其潛在有用 性的式I和Ib的化合物的IC50、 ECs。和CCICs。結(jié)果。表1.式I的吡唑并[3, 4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸衍生物的抗-整合酶活性在上述典型化合物l - 28中，Rb和Rb，均為H。實(shí)施例序號(hào)Cx2' 3'4'5'6' IC幼(nM) ECso(nM) CCIC鄰(nM)H 500-800H 1900Cl 9000H 2700H 500H 200H 700H 1000H 500H 2500H 4000H 6000H 1200H 19000H 15000H 12000H 90000H 500H 300H 200H 2000H 2500H 500H 27000H 29000H 6000H 5恥0H 5200>100000 >100000 >100000 >100000>柳ooo>100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >100000 >10000050000800030000 >100000 50000>100000 >100000 >100000 >100000 >1000001CHOH2CHOH3CHOH4CHOH5CHOH6CHOH7CHNO-CH2-C02HH8CHNOMeH9CHNOEtH10CHNO-AllylH11CHNO-t-BuH12CHNO-AllylH13CHNO-CH2-C02HH14CHNOHH15CHNNH2H16CHN-1-旅咬H17CHN-1-口烏淋H18CHN-NH- (CO-2-OH-6-Me煙酰基)H19CHN-NH- (CO-2, 3-Di- Ho,基)20CHN-NH- (CO-2, 3. 4-Tri-OH-笨基)H21H22CHN-NH-曱?；鵋23CHN-NH- (CO-2-OH-苯基)H24CHN-NH-(COOMe)H25CHN-NH-(CONHz)H26CHN-NH-BzH27CHN-NH- (4-t-Bu Bz)H28CHN-NH- (CO-2-OH-6-Me煙?；?H800 1咖0 32000 7000 14000 5000 700 3200 2000 2500 4000 ND 20000 0 0 010002004000 50000 100020000 17000 15000 23000 12000COOH COOH COOH HHH H H H H H H H H H H H HCOOHCOOHCOOH COOH COOHCOOH COOH COOH COOH COOHCOOHHHHHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHHHH H H H HCOOHCOOHCOOH COOH COOHH H H H H> -E:Rco oI o o H __HCHCCOHHHHHCCHHHHHH H HHH aaa55S S S D 59 5 5 N wooooooooooooooooooooooooooooccccccccccccccoooo ooooo occcc c
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物其中n為0，1，2，3或4；其中m為0，1，2，3或4；其中Cx選自-CHO、-CH＝N-OR3、-CH＝N-NR3R4、-CH＝N-R5和-CH(OR3)2；其中R1選自-H、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN和-OR3；其中R2選自-H、-CO2H、-CONR3R4和-COR6；其中R3選自-H、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基、烯丙基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶、吡咯烷、嗎啉和-Ra-COOH；其中Ra為1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基；其中Rb選自-H、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基、烯丙基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、Rb′-CO-、(HO)2P(O)和(MO)2P(O)；其中M為其堿金屬或堿土金屬；其中Rb’選自H、1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和在其環(huán)烷基部分具有3-6個(gè)碳原子并且在其烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的的環(huán)烷基烷基；其中R4選自H，1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-CH2CH2OH、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-(1，2，3，4-四氫喹啉基)、-CO2R3、-CONR3R3、-COR6、2-羥基-6-甲基煙?；?、甲?；⒈?-6個(gè)碳原子的直鏈烷基或3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的芐基、未被取代的芐基、未被取代的苯基、一-，二-或三-羥基取代的苯基、被1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基和被3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的苯基；其中R5選自哌啶和嗎啉；其中R6選自-H、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-NH2、未被取代的苯基、一-，二-或三-羥基取代的苯基、被1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基、被取3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基代的苯基、-CH2CH2OH、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-(1，2，3，4-四氫喹啉基)、未被取代的吡啶基、被1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的吡啶基、被3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的吡啶基、未被取代的煙?；?、被1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基和/或至少一個(gè)羥基取代的煙?；?OR7，并且其中R7選自-H、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基和3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHN0-Ra-C00H、 -CHN0R3 、 -CHN-NR3R4和-CH-N-R5;其中R3選自-H和l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基；其中R^選自-H、 -C0R6、曱?；?、被l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基或3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的節(jié)基、未被取代的芐基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基、未被取代的苯基、一-，二-或三-羥基取代的苯基、被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基和被3 - 6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的苯基；其中Rs選自哌啶和嗎啉；其中116選自-冊(cè)2、未被取代的苯基、一-，二-或三-羥基取代的苯基、 被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基、被3 - 6個(gè)碳原子的支鏈烷基取 代的苯基、未被取代的煙酰基、被l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳 原子的支鏈烷基和/或至少一個(gè)羥基取代的煙?；?0R7，并且其中R 選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷 基和3 - 8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
3. 權(quán)利要求2所述的化合物，其中Cx選自-CH0、 -CHNO-CH廣C00H、 -CHNO-Me 、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN0H、 -CHNNH2、 -CHN-l-哌啶、-CHN-l-嗎啉、-CHN-NH-(C0-2-0H-6-Me煙?；?、-CHN-NH-(CO-羥 基苯基)、-CHN-NH-2-p比咬、-CHN-NH-甲酰基、-CHN-NH-(C00Me)、 -CHN-NH-(C0冊(cè)2) 、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。
4. 權(quán)利要求3所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHNO-CH2-C00H、 -C鼎O-Me、 -CHNOEt、 -CHNO-蟑丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me 煙酰基)、-CHN-NH-2-吡啶、-CHN-NH-曱?；?、-CHN-NH-(C0-羥基苯基)、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH- (4-t-Bu Bz)。
5. 權(quán)利要求4所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 CHNO-CH2-COOH、 -CHNOEt 、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙?；?和-C頭-NH- (CO-羥基苯基)。
6. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH- (CO---羥基苯基)。
7. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中Cx為-CHN-冊(cè)(CO-二-羥基苯基)。
8. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(C0-三-羥基苯基)。
9. 權(quán)利要求6所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(C0-2-0H-苯基)。
10. 權(quán)利要求7所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(C0-2，卜二-0H-苯基)。
11. 權(quán)利要求8所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(C0-2， 3， 4-三-OH-苯基)。
12. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Cx為-CH-N-NH，，其中l(wèi)為-H;其中l(wèi)選自-H、 2-吡咬基、3-吡啶基、4-吡啶基、甲?；?、未被取 代的芐基、被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基或3 - 6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代 的芐基、未被取代的苯基、一-，二-或三-羥基取代的苯基、被l-6個(gè)碳 原子的直鏈烷基取代的苯基、被取代3 -6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的苯 基和-COR"其中1選自-冊(cè)2、 -0R7、 1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子 的支鏈烷基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、未被取代的苯基、一-，二-或三-羥基取代的苯基、被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基、被3 - 6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的苯基、未被取代的煙酰基、被1 - 6個(gè)碳原子的直 鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基和/或至少一個(gè)羥基取代的煙?；?，并 且其中R7如權(quán)利要求1中所定義。
13. 權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中K選自-H、 -F、 -C1、 -Br和-OH。
14. 權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中m為0， l或2。
15. 權(quán)利要求1 - 14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中n為0， 1或2。
16. 權(quán)利要求1 - 15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中-C00Rb.-基團(tuán)位 于3'或4M立上。
17. 權(quán)利要求1 - 16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb，-為-H。
18. 權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb選自-H、 (HO) 2P (0)和(MO) 2P (0)，其中M為其堿金屬或堿土金屬。
19. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中Cx為-CH0。
20. 權(quán)利要求19所述的化合物，其中R!和R2均為-H或其中m和n 均為0。
21. 權(quán)利要求20所述的化合物，其中-COORb.-基團(tuán)位于4'位上。
22. 權(quán)利要求21所迷的化合物，其中Rv為H。
23. 權(quán)利要求19 - 22中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb為H。
24. 式IA的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中n為0， 1， 2， 3或4; 其中m為0, 1， 2， 3或4;其中Cx選自-CHO、 -CH-N-0R3、 -CH=N-NR3R4、 -CH-N-R5和-CH (0R3) 2;其中R!選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷 基、-F、 -Cl、 -Br、 -1、 -0忖和-0113;其中R2選自-H、 -C02H、 -CONR3R4和-COR6;其中R3選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷 基、烯丙基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶、吡咯烷、嗎啉和-Ra-COOH; 其中H為1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基；其中Rb選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷 基、烯丙基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、Rb,-CO-、 (HO) 2P (0)和(MO) 2P (0); 其中M為其堿金屬或堿土金屬；其中Rb.-選自H、 1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3 - 6個(gè)碳 原子的環(huán)烷基和在環(huán)烷基部分具有3-6個(gè)碳原子并且在烷基部分具有1 - 3個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基；其中R,選自H、 1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷 基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-CH2CH2OH、 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-(1,2， 3，4-四氳會(huì)啉基)、-C02R3、 -CONR3R3、 -COR" 2-羥基-6-曱基 煙酰基、曱酰基、被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基或3 - 6個(gè)碳原子的支鏈烷 基取代的芐基、未被取代的芐基、未被取代的苯基，一_, 二-或三-羥基 取代的苯基、被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基和被3 - 6個(gè)碳原子 的支鏈烷基取代的苯基；其中Rs選自哌咬和嗎啉；其中R6選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷 基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-NH2、未被取代的苯基、一_， 二-或三-羥 基取代的苯基、被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基取代的苯基、被3 - 6個(gè)碳原 子的支鏈烷基取代的苯基、-CH2CH2OH、 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 5-(1，2，3, 4-四氫喹啉基)，未被取代的吡啶基，被1-6個(gè)碳原子的直鏈 烷基取代的吡啶基、被3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的吡啶基、未被取 代的煙?；?、被l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基和 /或至少一個(gè)羥基取代的煙?；?0R7，并且其中R7選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基和3 一 8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
25. 權(quán)利要求24所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHN0-Ra-C00H， -CHN0R3， -CHN-冊(cè)3114和-CH=N-R5;其中R3選自-H， l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基，其中R4選自-H、 -COR"甲?；?、被l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基或3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基取代的節(jié)基、 未被取代的節(jié)基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-p比咬基；其中Rs選自哌啶和嗎啉；其中1選自-冊(cè)2、未被取代的苯基、一-，二-或三-羥基取代的苯基、 未被取代的煙酰基、被1 - 6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3 - 6個(gè)碳原子的支鏈 烷基，和/或至少一個(gè)羥基取代的煙酰基和-OR"并且其中R 選自-H和l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基。
26. 權(quán)利要求25所述的化合物，其中Cx選自-CHO、-CHNO-CH廣COOH、 -CHNO-Me 、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHNOH、 -CHNNH2、 -CHN-l-哌咬、-CHN-1-嗎啉、-CHN-NH-(C0-2-0H-6-Me煙?；?、-CHN-NH-(C0-羥基苯基)、-CHN-NH-2-吡啶、-CHN-NH-曱?；?CHN-NH-(C00Me)、 -CHN-NH- (C0NH》、-CHN-NH-Bz和-CHN-NH- (4-t-Bu Bz)。
27. 權(quán)利要求26所述的化合物，其中Cx選自-CH0、-CHN0-CH廣C00H、 -CHN0-Me、-CHNOEt、-CHN0-烯丙基、-CHNO-t-Bu， -CHN-NH-(C04-0H^-Me 煙?；?、-CHN-NH-2-吡啶、-CHN-NH-甲?；?、-CHN-NH_(C0-羥基苯基)、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH- (4-t-Bu Bz)。
28. 權(quán)利要求27所述的化合物，其中Cx選自-CH0、 CHN0-CH2-C00H、 -CHNOEt、 -CHN-NH- (CO-2-0H-6-Me煙酰基)和-CHN-NH- (CO-羥基苯基)。
29. 權(quán)利要求28所述的化合物，其中Cx選自-CHN-NH-(CO——羥基 苯基)、-CHN-NH- (CO-二羥基苯基)和-CHN-NH- (CO-三羥基苯基)。
30. 權(quán)利要求24 - 29中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為H或-C00H。
31. 權(quán)利要求24 - 30中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ri選自-H、 -F、 -Cl、 -Br和-OH。
32. 權(quán)利要求31所述的化合物，其中其中Ri為-Cl或-OH。
33. 權(quán)利要求32所述的化合物，其中m為0， 1或2。
34. 權(quán)利要求30 - 33中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中n為0， 1或2。
35. 權(quán)利要求24 - 34中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中-C00Rb,-基團(tuán) 位于3、 4'或5'位上。
36. 權(quán)利要求24 - 35中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb.為-H。
37. 權(quán)利要求24 - 36中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb選自-H、 (HO) 2P (0)和(MO) 2P (0)，其中M為其堿金屬或堿土金屬。
38. 權(quán)利要求24所述的化合物，其中112為-C00H。
39. 權(quán)利要求38所述的化合物，其中112位于4'或5M立上。
40. 權(quán)利要求24或39所述的化合物，其中Ri為-Cl或-0H。
41. 權(quán)利要求40所述的化合物，其中RJ立于4'或6'位上。
42. 權(quán)利要求38 - 41中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb和Rb.均為H。
43. 權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中R2為位于4'或5M立上的 -COOH并且其中m為0或1。
44. 權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中R!為位于4'或6'上的-C1 或-0H并且其中n為0或1。
45. 權(quán)利要求43 - 44中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb為H、 (H0) 2P (0)或(M0) 2P (0),其中M為其堿金屬或堿土金屬和Rb.為H。
46. 權(quán)利要求27所述的化合物，其中Cx為-CH0。
47. 權(quán)利要求46所述的化合物，其中Rb和Rb，均為-H。
48. 權(quán)利要求47所述的化合物，其中R2和-H或-C00H。
49. 權(quán)利要求48所述的化合物，其中l(wèi)為4M立上的-C00H并且其中 m為0。
50. 權(quán)利要求48所述的化合物，其中112為5M立上的-C00H并且其中 Ri為-0H。
51. 權(quán)利要求50所述的化合物，其中R,位于4'位上。
52. 權(quán)利要求48所述的化合物，其中R2為H。
53. 權(quán)利要求52所述的化合物，其中R,為-C1。
54. 權(quán)利要求53所述的化合物，其中l(wèi)位于4'位上。
55. 權(quán)利要求54所述的化合物，其中Ri位于6M立上。
56. 權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中Cx為-CHN0-CH2-C00H。
57. 權(quán)利要求56所述的化合物，其中Rb和Rb.均為-H。
58. 權(quán)利要求57所述的化合物，其中R2為-C00H并且其中m為0。
59. 權(quán)利要求58所述的化合物，其中112位于5'位上。
60. 權(quán)利要求57所述的化合物，其中l(wèi)為-Cl且其中n為0。
61. 權(quán)利要求60所述的化合物，其中Id位于4'位上。
62. 權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中Cx為 -CHN-NH- (C0-2-0H-6-Me煙酰基)。
63. 權(quán)利要求62所述的化合物，其中Rb和Rv均為-H。
64. 權(quán)利要求63所述的化合物，其中R2為-C00H并且其中m為0。
65. 權(quán)利要求64所述的化合物，其中R2位于5'位上。
66. 權(quán)利要求63所述的化合物，其中K為-C1且其中n為0。
67. 權(quán)利要求66所述的化合物，其中l(wèi)位于4'位上。
68. 權(quán)利要求27所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(C0-羥基苯基)。
69. 權(quán)利要求68所述的化合物，其中Rb和Rb.均為-H。
70. 權(quán)利要求69所述的化合物，其中R2為-C00H并且其中m為0。
71. 權(quán)利要求70所述的化合物，其中R2位于5'位上。
72. 權(quán)利要求71所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(CO-hOH-苯基)。
73. 權(quán)利要求71所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(CO-2， 3-二-OH-苯基)。
74. 權(quán)利要求71所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(CO-2，3，4-三 -0H-苯基)。
75. 權(quán)利要求25所述的化合物，其中Cx為-CHN(HU且其中R3選自-H、 l-6個(gè)碳原子的直鏈烷基。
76. 權(quán)利要求75所述的化合物，其中Rb和Rb.均為-H。
77. 權(quán)利要求76所述的化合物，其中R!為Cl并且其中n為0。
78. 權(quán)利要求77所述的化合物，其中Id位于4M立上。
79. 權(quán)利要求78所述的化合物，其中Cx為-CHN0-烯丙基。
80. 權(quán)利要求27所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-Bz或 -CHN-匪-(4-t-Bu Bz)。
81. 權(quán)利要求80所述的化合物，其中Rb和Rb,均為-H。
82. 權(quán)利要求81所述的化合物，其中R!為Cl并且其中n為0。
83. 權(quán)利要求82所述的化合物，其中Ri位于4'位上。
84. 權(quán)利要求26所述的化合物，其中Cx選自-CHN-NH(COOMe)和 -CHN-NH (C0冊(cè)2)。
85. 權(quán)利要求84所述的化合物，其中Rb和Rb，均為-H。
86. 權(quán)利要求85所述的化合物，其中^為Cl并且其中n為0。
87. 權(quán)利要求86所述的化合物，其中R!位于4'位上。
88. 式IA'的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中Cx， m， R" R3， R4， R5， R6， R7， Ra, Rb， Rb，如權(quán)利要求1中所定義。
89. 權(quán)利要求88所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHNO-CH廠COOH、 -CHNO-Me 、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHNOH、 -CHNNH2 、 -CHN-l-哌啶、-CHN-1-嗎啉、-CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙酰基)、-CHN-NH-(CO-羥基苯基)、-CHN-NH-2-吡咬、-CHN-NH-甲酰基、-CHN-NH-(COOMe)、 -CHN-NH-(C0NH2) 、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。
90. 權(quán)利要求89所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHN0-CH2-C00H、 -CHNO-Me、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(CO-2-0H-6-Me 煙酰基)、-CHN-NH-2-吡，定、-CHN-NH-甲酰基、-CHN-NH-(C0-羥基苯基)、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH- (4-1-Bu Bz)。
91. 權(quán)利要求90所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 CHN0-CH2-C00H、 -CHNOEt、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙酰基)和-CHN-NH-(CO-羥基笨基)。
92. 權(quán)利要求91所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-(CO——羥基苯 基)、-CHN-NH- (CO-二-羥基苯基)或-CHN-NH- (CO-三-羥基苯基)。
93. 權(quán)利要求88所述的化合物，其中Rb和Rb.均為-H。
94. 權(quán)利要求93所述的化合物，其中R:選自-H、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br 和-I。
95. 權(quán)利要求94所述的化合物，其中&為-0H或-C1。
96. 權(quán)利要求95所述的化合物，其中m為O, 1或2。
97. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHO并且其中m為0。
98. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHNOMe并且其中m為0。
99. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHNOEt并且其中m為0。
100. 權(quán)利要求％所述的化合物，其中Cx為-CHN0-烯丙基并且其中 m為0。
101. 權(quán)利要求96所迷的化合物，其中Cx為-CHN0-7k丁基并且其中 m為0。
102. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHNOH并且其中m為0。
103. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHNNH2并且其中m為0。
104. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHN-l-哌啶并且其中m為0。
105. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHN-l-嗎啉并且其中m為0。
106. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-2-吡啶并且其 中m為0。
107. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為-CHN-NH-甲?；⑶移?中m為0。
108. 權(quán)利要求96所述的化合物，其中Cx為CHN-NH-(CO-羥基苯基) 并且其中m為0。
109. 式IB的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中Cx, n, R2， R3， R4， R5， R6， R7, Ra， Rb, Rb，如權(quán)利要求1中所定義。
110. 權(quán)利要求109所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHNO-CH廣COOH、 -CHNO-Me、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHNOH、 -CHNNH2、 -CHN-1-哌咬、-CHN-1-嗎啉、-CHN-NH-(CO-2-OH-6_Me煙?；?、 -CHN-NH- (CO-羥基苯基)、-CHN-NH-2-吡，定、-CHN-NH-曱?；?-CHN-NH-(COOMe) 、 -CHN-NH-(CONH2) 、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。
111. 權(quán)利要求110所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHNO-CH廣COOH、 -CHNO-Me、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(C0-2-0H-6-Me煙酰基)、-CHN-NH-2-吡-定，-CHN-NH-曱?；?、 -CHN-NH-(CO-羥基苯基)、-CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。
112. 權(quán)利要求lll所述的化合物，其中Cx選自-CH0、CHN0-CH2-COOH、 -CHNOEt 、 -CHN-NH- (CO-2-0H-6-Me煙酰基)和-CHN-NH- (CO-羥基苯基)。
113. 權(quán)利要求109-112中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中n為O或
114. 權(quán)利要求113所述的化合物，其中Rb為H、 (H0)2P(0)或 (MO) 2P (0)，其中M為其堿金屬或堿土金屬且Rb,為H。
115. 權(quán)利要求109-114中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R!選自-Cl、 -F、 -Br、 -I和-OH。
116. 權(quán)利要求115所述的化合物，其中R!為-OH或Cl。
117. 式IC的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中Cx， m， R,， R2， R3， R4， R5， R6, R7， Ra， Rb， Rb,如權(quán)利要求1中所定義。
118. 權(quán)利要求117所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHNO-CH廣COOH、 -CHNO-Me、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHNOH、 -CHNNH2、 -CHN-l-咪咬、-CHN-l-嗎啉、-CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙?；?、 -CHN-NH- (CO-羥基苯基)、-CHN-NH-2-吡咬、-CHN-NH-曱酰基、 -CHN-NH-(COOMe) 、 -CHN-NH-(CONH2) 、 -CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-t-Bu Bz)。
119. 權(quán)利要求118所述的化合物，其中Cx選自-CHO、 -CHNO-CH廣COOH、 -CHNO-Me、 -CHNOEt 、 -CHNO-烯丙基、-CHNO-t-Bu、 -CHN-NH-(CO-2-OH-6-Me煙?；?、-CHN-NH-2-吡吱、-CHN-NH-曱?；?、 -CHN-NH-(CO-羥基苯基)、-CHN-NH-Bz和-CHN-NH-(4-1-Bu Bz)。
120. 權(quán)利要求119所述的化合物，其中Cx選自-CHO、CHNO-CHr"COOH、 -CHNOEt、 -CHN-NH- (C0-2-0H-6-Me煙?；?和-CHN-NH- (CO-羥基苯基)。
121. 權(quán)利要求117-120中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb為H、 (HO) 2P (0)或(MO) 2P (0),其中M為其堿金屬或堿土金屬且Rb，為H。
122. 權(quán)利要求117-121中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R!選自-H、 -Cl、 -F、 -Br、 -I和-OH。
123. 權(quán)利要求122所述的化合物，其中Ri為-H、 -Cl或-0H。
124. 權(quán)利要求123所述的化合物，其中R2為-H或-C00H。
125. 藥物組合物，包含如權(quán)利要求1 - 124中任意一項(xiàng)所定義的化合 物和藥學(xué)上可接受的載體。
126. 如權(quán)利要求1-124中任意一項(xiàng)所定義的化合物在制備用于治 療或預(yù)防HIV感染或用于治療或預(yù)防AIDS或用于減少HIV復(fù)制的藥物組合物中的應(yīng)用。
127. 如權(quán)利要求1-124中任意一項(xiàng)所定義的化合物在治療或預(yù)防 HIV感染或AIDS或減少HIV復(fù)制中的應(yīng)用。
128. 對(duì)需要的個(gè)體治療或預(yù)防HIV感染或AIDS或減少HIV復(fù)制的方 法，該方法包含給予至少一種如權(quán)利要求l 一 124中任意一項(xiàng)所定義的化合 物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其中Cx是-CHO、-CH＝N-OR₃、-CH＝N-NR₃R₄、-CH＝N-R₅或-CH(OR₃)₂；m和n可表示至多4次以及其它R基團(tuán)可以為從氫原子到各種烷基、鹵素、環(huán)等不同基團(tuán)。這些化合物用于藥物組合物中，可用于治療或預(yù)防AIDS或HIV感染，或用于減少HIV復(fù)制。
文檔編號(hào)A61P31/18GK101243080SQ200680029702
公開(kāi)日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2006年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月27日
發(fā)明者B·R·斯特蘭尼克斯, D·赫巴特, V·佩龍 申請(qǐng)人:阿姆布里利亞生物制藥公司