專利名稱：：酸不穩(wěn)定性藥物的控釋藥物組合物的制作方法酸不穩(wěn)定性藥物的控釋藥物組合物本文中描述了一種口服劑型的藥物組合物及其制備和使用方法。更具體而言，本文中描述了酸不穩(wěn)定活性藥物成分的藥物組合物，其為腸溶包衣的口服劑型，其中該劑型基本上既不含單體苯二甲酸酯增塑劑也不含合成油。已知許多活性藥物成分(API)或藥物與存在于哺乳動物如人胃內(nèi)的酸性環(huán)境不相容。由于這種不相容性，可能有利于保護這類酸不穩(wěn)定的化合物直到它們到達具有一定pH的胃-腸(GI)道位置，該pH與特定的API相容。對于酸不穩(wěn)定性藥物，特別是對于需要輸送至哺乳動物腸上部而且要避免酸不穩(wěn)定的API暴露于胃的酸性環(huán)境中的酸不穩(wěn)定性藥物，控釋或緩釋藥物組合物通常是期望的。一種這樣的酸不穩(wěn)定的API或有利地輸送至人十二指腸的酸不穩(wěn)定性藥物是胰酶。胰酶是一種由哺乳動物胰腺衍化的物質(zhì)，包含不同消化酶如脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。胰酶已經(jīng)用于治療胰腺外分泌不足(PEI)(它通常與嚢性纖維化相關(guān))、慢性胰腺炎、胰腺切除術(shù)后遺癥、胃腸道旁路外科手術(shù)(例如BillrothII胃腸吻合術(shù))后遺癥和腫瘤引起的導管阻塞例如胰腺和膽總管的阻塞)。胰酶微球是選擇用于在哺乳動物如人中治療由消化酶缺乏所引起的疾病或紊亂。這應歸于以下的事實高性能的胰酶微球產(chǎn)品如CreonTM能提供治療有效栽量的活性酶，同時提供能靶向需要消化酶活性的消化道、尤其是腸上部內(nèi)最佳位置的適宜大小的微球。最近，健康狀態(tài)管理局已經(jīng)啟動了先前用于含胰酶的產(chǎn)品制劑中的某些藥物賦形劑相容性的重新評價。結(jié)果，一些衛(wèi)生管理局已經(jīng)提出有關(guān)特定藥物賦形劑的使用建議(例如參見USCodeofFederalRegulations,21CFR§201.302)，所述賦形劑如礦物油和鄰苯二曱酸二丁酯(例如參見歐洲議會和委員會2003年5月26日對第25次委員會指令76/769/EEC作出修改的的指令2003/36/EC)。因此，現(xiàn)在建議礦物油不能不加區(qū)別地提供給孕婦或嬰兒。類似地，衛(wèi)生管理局現(xiàn)在推薦限制鄰苯二甲酸二丁酯的使用。因此，需要為患者提供對衛(wèi)生管理局目前建議相應的藥物產(chǎn)品制劑。一些控釋藥物制劑和/或制備它們的方法公開于EP0063014或US5，725，880。可包含胰酶和腸溶包衣的藥物制劑公開于DE19907764;EP0021129(US4,280,971);EP0035780;EP0583726(US5，378，462);US5,225,202;US5,750,148;US6,224,910;US2002/0146451和WO02/40045。美國專利4，786，505公開了口服使用的藥物制劑。已公布的專利申請美國2004/0213847公開了含質(zhì)子泵抑制劑的緩釋藥物組合物。已公布的專利申請美國2002/061302公開了生理學上可接受的酶混合物用于治療糖尿病的用途。因此，本文中公開的一個實施方案為含酸不穩(wěn)定的API的腸溶包衣口服劑型，其中該劑型基本上不含單體苯二甲酸酯增塑劑和合成油?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)酸不穩(wěn)定性藥物如胰酶在腸上部的控釋藥物組合物可通過提供酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣口服劑型獲得，其中腸溶包衣包含至少一種增塑劑和至少一種成膜劑，在下面進行更詳述的描述。本文中公開的新腸溶包衣基本上不含單體苯二甲酸酯增塑劑(如鄰苯二甲酸二丁酯)和合成油(如鏈烷經(jīng)或礦物油)，同時提供期望的靶向釋放和貯存穩(wěn)定性。本文中公開的腸溶包衣進一步提供有利的性質(zhì)，所述性質(zhì)比得上在制劑中含鄰苯二甲酸二丁酯和合成油的藥物組合物的各種性質(zhì)。因此本發(fā)明中提供一種腸溶包衣，其包含a)至少一種成膜劑；b)至少一種增塑劑，相對于至少一種成膜劑其量大于l.5%重量；和C)任選的至少一種抗粘劑。腸溶包衣可施加于酸不穩(wěn)定性藥物如胰酶的口服劑型，酸不穩(wěn)定性藥物需要輸送至pH高于胃的一定位置的胃腸道。通過將本文中公開的腸溶包衣施加至酸不穩(wěn)定性藥物的口服劑型，可制備酸不穩(wěn)定性藥物的控釋藥物組合物(CRPC)。用于制備腸溶包衣的成膜劑、增塑劑和抗粘劑(當存在時)在下文中通稱為"非溶劑包衣組分"。適宜的成膜劑包括瓊脂、Carbopol(卡波姆)聚合物(即高分子量交聯(lián)的丙烯酸型聚合物)、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、角叉菜、醋酞纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸纖維素偏苯三曱酸(triraelliate)、殼多糖、玉米蛋白提取物、乙基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纖維素、果膠、聚乙酸鄰苯二曱酸乙烯酯、聚乙烯醇、蟲膠、藻酸鈉、乙酸鄰苯二曱酸淀粉和/或苯乙烯/馬來酸共聚物或所述成膜聚合物的混合物。醋酞纖維素、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯和/或曱基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物為優(yōu)選的成膜劑。最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，例如HP55或HPMCPHP-50。合成油將不被認為是優(yōu)選的成膜劑。上述成膜劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用其它成膜劑或成膜劑的組合。相對于成膜劑，增塑劑通?？梢源笥?.5%的量、典型地以2%-20%重量的量存在。增塑劑可含有具有12至30個碳原子的飽和直鏈一元醇。更具體而言，可接受的增塑劑包括月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鯨蠟醇、十七醇、硬脂醇、十九醇、花生醇、山俞醇、巴西棕櫚醇、蠟醇、芳樟醇(corianylalcohol)、蜂花醇、乙酰基檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油脂肪酸酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、去水山梨糖醇脂肪酸、三醋精、枸櫞酸三乙酯以及所述增塑劑的混合物。優(yōu)選的增塑劑為鯨蠟醇、硬脂醇、枸櫞酸三乙酯以及它們的混合物。最優(yōu)選的增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、鯨蠟醇以及枸櫞酸三乙酯和鯨蠟醇的混合物。當鯨蠟醇作為單一的增塑劑使用時，相對于成膜劑可以大于1.5%的量、典型地以2%-15%、優(yōu)選2%-10%重量的量存在。當枸櫞酸三乙酯作為單一的增塑劑使用時，相對于成膜劑可以5%-20%、優(yōu)選10%-18%、更優(yōu)選12%-15°/。重量的量存在。合成油和單體的苯二曱酸酯將不被認為是適宜的增塑劑。上述增塑劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用其它增塑劑或增塑劑的組合，只要它們基本上既不含合成油又不含單體苯二甲酸酯。在優(yōu)選的實施方案中，增塑劑由鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯組成，相對于成膜劑總共以大于3%的量存在，典型地以4%-20%、特別是6%-15%、更特別是7%-10%重量的量存在。在所述鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物中鯨蠟醇與枸櫞酸三乙酯重量/重量比可以是0.05:1-1:1，例如0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1。特別是，在所述鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物中鯨蠟醇與枸櫞酸三乙酯的比值可以是0.25:1-0.5:1，優(yōu)選0.3:1-0.45:1,更優(yōu)選0.35:1-0.4:1，甚至更優(yōu)選0.38:1-0.4:1(w/w)。腸溶包衣任選地包含抗粘劑。適宜的抗粘劑包括二甲基硅油和荒麻油。二甲基硅油，特別是聚二甲基硅氧烷1000,為優(yōu)選的抗粘劑。相對于成膜劑，腸溶包衣中抗粘劑(如果存在)的量在1.5%和3%重量之間。合成油將不被認為是優(yōu)選的抗粘劑。上述抗粘劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用其它抗粘劑或抗粘劑的組合。在一實施方案中，腸溶包衣占腸溶包衣口服劑型或CRPC總組合物的20%-30%重量，更優(yōu)選為22%-26%重量，還更優(yōu)選22.5%-25%重量。短語"基本上不含合成油"指本文中描述的且在適用的情況下用于制備酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣或腸溶包衣口服劑型的制備方法，不利用一種或多種合成油作為賦形劑，盡管合成油可以作為藥學上可接受的痕量染污物存在于用于制備本文中描述的酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣和/或腸溶包衣的口服劑型的API、粘合劑、腸溶包衣組分、有機溶劑和/或賦形劑中。短語"基本上不含單體苯二曱酸酯"指本文中描述的且在適用的情況下用于制備酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣或腸溶包衣口服劑型的制備方法中，不利用一種或多種單體苯二甲酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁酯)作為賦形劑，盡管單體苯二甲酸酯可以作為藥學上可接受的痕量染污物存在于API、粘合劑、腸溶包衣組分、有機溶劑和/或賦形劑中，它們用于制備本文中描述的酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣和/或腸溶包衣的口服劑型。適宜的酸不穩(wěn)定性藥物可存在于用本文中公開的腸溶包衣進行包衣的口服劑型中，其實例為例如(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-l-基)-N-羥基脲、淀粉酶、金霉素、桿菌肽、P-胡蘿卜素、頭孢菌素、氯霉素、曱咪替丁、西沙比利、克拉屈濱、氯氮卓、德倫環(huán)烷、去羥肌苷、毛地黃糖苷、雙氫鏈霉素、紅霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素類(特別是雌激素、胰島素、腎上腺素和肝素)、脂酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素鹽、多粘菌素、普伐他汀、卣加比、蛋白酶、喹那普利、喹惡啉-2-羧酸、[4-(R)-氨甲?；?l-(S-3-氟芐基-2_(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]酰胺、喹惡啉-2-羧酸[l-千基-4-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨甲?；?丁基]-酰胺、雷尼替丁、鏈霉素、枯草菌素、磺胺以及酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制齊'J，如艾美拉峻、蘭索拉峻、minoprazole、奧美拉哇(omeprazole)、泮托拉唑或雷貝拉唑。淀粉酶、脂酶和蛋白酶可一起包衣或分開包衣。適合作為哺乳動物特別是人的消化酶補充劑或消化酶替代物的淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶為優(yōu)選。淀粉酶、脂酶和/或蛋白酶可衍化自微生物或動物特別是哺乳動物。胰酶為優(yōu)選的酸不穩(wěn)定性藥物。上述適宜的酸不穩(wěn)定性藥物的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用許多其它酸不穩(wěn)定性藥物或酸不穩(wěn)定性藥物的組合。胰酶是一種衍化自哺乳動物胰腺的不同生理活性的內(nèi)源性成分的混合物，包含不同消化酶如脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶作為主要的組分。哺乳動物胰脂肪酶典型地作為消化酶補充劑或PEI治療的替代物使用，但胰蛋白酶和淀粉酶也對胰酶的治療價值有幫助。藥用的胰酶典型地來源于?；蜇i。優(yōu)選豬胰酶。含有酸不穩(wěn)定性藥物或API的口服劑型可以是，例如，膠嚢、顆粒劑(granules)、粒劑(granulates)、微丸、微球、微片、丸劑(pellets)、藥丸(pills)、粉劑和/或片劑的形式。對于本發(fā)明而言，前綴"微"用于描迷口服劑型的直徑或其所有尺寸(長度、高度、寬度)等于或小于5mm的口服劑型。如有需要，腸溶包衣顆粒劑、粒劑、微丸、微球、丸劑(pellets)、藥丸(pills)或粉劑，可裝入膠嚢或小袋，或可壓制形成微片或片劑。同樣地，未包衣的顆粒劑(granules)、粒劑(granulates)、微丸、微球、丸劑(pellets)、藥丸(pills)或粉劑，可先壓制形成微片或片劑，然后可用本發(fā)明提供的腸溶包衣進行包衣。微片或片劑同樣可裝入膠嚢。顆粒劑為凝結(jié)在一起的粉粒的不對稱團塊，沒有規(guī)則的幾何形狀。顆粒劑的表面可以是球形、桿狀或圓筒形，通常不平和為脊形。顆粒劑優(yōu)選通過熔融制?；驖穹ㄖ屏懋a(chǎn)生。顆粒(Granulates)通常#皮定義微粒(granules)的沉積團塊。片劑通常由粉末或微粒(granules)制成。丸劑和微丸可利用賦形劑的熱塑性性質(zhì)在高分配(share)混合器中制備(熔融?；?或通過其它方法如擠出(例如熔融擠出或濕法擠出)和球化來制備。微丸和微球尤其可通過擠出和球化來制備。藥物丸劑、微丸和微球通常為規(guī)定的幾何形狀，并通常具有光滑的表面。制備微丸或微球的具體方法描述于本文中。丸劑、微球和微丸為本文中描述的優(yōu)選口服劑型。最優(yōu)選為微球和微丸，其中胰酶為酸不穩(wěn)定性藥物。無腸溶包衣的胰酶孩史丸有時稱為"胰酶微丸芯"。在一優(yōu)選的實施方案中，口服劑型為胰酶微丸或胰酶微球，其包含10%-95%重量的胰酶、5%-90%重量的至少一種可藥用粘合劑和0%-10%重量的至少一種可藥用賦形劑。更具體而言，胰酶微丸可通過下文中描述的方法來制備，其包含70%-90%重量的胰酶、10%-30%重量的至少一種可藥用粘合劑和0%-5%重量的至少一種可藥用賦形劑。在一實施方案中，可制備胰酶微丸，其包含70%-90。/o重量的胰酶、和10%-30%重量的至少一種可藥用粘合劑，在各種情況下各組分總共100%重量。在一實施方案中胰酶微丸或胰酶微球大致呈球形，且直徑在0.5mm和2.0mm之間(包括范圍的上下限)?？伤幱谜澈蟿┑膶嵗ň垡叶?500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以及所述有機聚合物的混合物。上述可藥用粘合劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用許多其它可藥用粘合劑或粘合劑的組合。聚乙二醇4000為優(yōu)選的可藥用粘合劑。適宜的可藥用賦形劑的實例包括潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸釣、硬脂酸、滑石粉和/或淀粉；填充劑如磷酸鈣、玉米淀粉、右旋糖酐、糊精、二氧化硅水合物、微晶纖維素、白陶土、乳糖、甘露醇、聚乙烯基吡咯烷酮、沉淀碳酸鋦、山梨醇和/或滑石粉；崩解劑如AerosilTM(硅酸)、藻酸、直鏈淀粉、海藻酸鈣、碳酸鈣、甲醛明膠、粘膠質(zhì)碳酸鹽、西米淀粉、碳酸氫鈉和/或淀粉；和/或增濕劑如甘油和/或淀粉。上述可藥用賦形劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用其它可藥用賦形劑或賦形劑的組合。對于本發(fā)明的公開文本而言，合成油和單體苯二甲酸酯將不被認為是適宜的可藥用賦形劑。在一實施方案中，該胰酶微丸或胰酶微球不含可藥用賦形劑，但可任選地含較大量的胰酶。在一實施方案中，胰酶微丸可通過包含以下步驟的制備方法來制備..(a)制備可擠出的混合物，其包含i.10%-95%胰酶；ii.5。/。-90%的至少一種可藥用粘合劑；iii.0%-10%的至少一種可藥用賦形劑；和iv.—種或多種酶相容的有機溶劑，其量足以形成可擠出的混合物；其中各成分的百分比為重量比胰酶微丸的重量，且組分i)、ii)和iii)(如果存在)總共100%重量;(b)由可擠出的混合物產(chǎn)生胰酶微丸；(c)將胰酶微丸在其它酶相容的有機溶劑的存在下形成大致球形或大致橢圓形；和(d)從胰酶微丸中除去一種或多種酶相容的有機溶劑，使得胰酶微丸基本上不含一種或多種酶相容的有機溶劑。其中胰酶微丸基本上不含合成油的方法變化形式為優(yōu)選。另外，其中可藥用賦形劑以0%的量存的方法變化形式為優(yōu)選。胰酶、可藥用粘合劑、可藥用賦形劑和/或酶相容的有機溶劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員改變以得到具有本文中指出的優(yōu)選組成和特性的胰酶孩t丸。酶相容的有機溶劑便于混合和其它的處理過程，可隨后除去，例如通過干燥除去。典型地，在除去酶相容的有機溶劑之后，還有一定量的溶劑留在胰酶微丸中。微丸中殘存的溶劑可能包括酶相容的有機溶劑、水、或酶相容的有機溶劑與水的混合物。如果水作為溶劑存在，其將典型地存在于作為起始原料使用的胰酶中。在除去酶相容的有機溶劑之后存在于胰酶微丸中溶劑的量典型地低于胰酶微丸重量的5%，通常低于3%。適宜的酶相容的有機溶劑的實例為丙酮、氯仿、二氯甲烷或直鏈或分支的Ch-醇，特別是曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇，或所述溶劑的混合物。2-丙醇為優(yōu)選的酶相容的有機溶劑。對于本發(fā)明的公開文本而言，合成油將不被認為是適宜的酶相容的有機溶劑。酶相容的有機溶劑典型的使用量為相對于所用胰酶量的15%-35%重量，優(yōu)選20%-30%重量。上述適宜的酶相容的有機溶劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用其它適宜的酶相容的有機溶劑或溶劑的組合。胰酶、可藥用粘合劑、可藥用賦形劑和/或酶相容的有機溶劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員改變以得到具有本文中指出的優(yōu)選組成的胰酶微丸芯。術(shù)語"基本上不含酶相容的有機溶劑"指存在于口服劑型中的酶相容的有機溶劑的量低于5%重量。從口服劑型中除去一種或多種酶相容的有機溶劑指使口服劑型經(jīng)歷下述條件通過該條件其基本上不含酶相容的有機溶劑。酶相容的有機溶劑的除去可通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何方法進行。優(yōu)選的方法是通過干燥進行。干燥例如在25X:-75X:、優(yōu)選-55x:的溫度下進行。另外，一種或多種酶相容的有機溶劑的除去將典型地產(chǎn)生口服劑型的含水量低于5%，典型地低于3%重量。在所公開的胰酶微丸制備方法的優(yōu)選實施方案中，胰酶微丸芯在步驟(b)中通過擠出產(chǎn)生。引人注目的是，即使混合物基本上不含合成油也能得到可擠出的混合物。在操作步驟(b)中，如果由可擠出的混合物形成微丸芯通過擠出的方法完成，那么在擠出過程中溫度優(yōu)選不超過70x:,更優(yōu)選溫度不超過5ox:。此外，倘若擠出，那么優(yōu)選使用鉆孔直徑為0.5-2.0mm、優(yōu)選0.7-1.5mm、更優(yōu)選0.8mm的沖孔模。優(yōu)選地，胰酶微丸或胰酶微球的直徑為0.5-2.0mm,特別是0.7-1.5,，例如O.8mm。如果對可擠出的混合物進行擠出，那么使擠出物部分變成適宜的長度用于成形步驟。例如這可利用安裝在擠出機下游側(cè)的切斷裝置以本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方式來完成。操作步驟(c)中的成形例如可在常規(guī)的成圓設備中進行。在成圓設備中，然后將擠形，其中所述其它酶相容的有機溶劑可與操作步驟(a)中的酶相容的有機溶劑相同或不同。當制備基本上不含合成油時，在成圓設備中處理擠出物相對于使用合成油的其它已知方法有改善。例如，當將胰酶微丸形成大致球形或大致橢圓形時需要加入較少量的酶相容的有機溶劑，且當用擠出機和成圓設備進行處理時較少的擠出物部分粘到成圓設備部件上。本發(fā)明進一步提供一種制備CRPC的方法，其中CRPC為酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣口服劑型，該方法包括以下步驟a.提供酸不穩(wěn)定性藥物的口服劑型；b.提供腸溶包衣溶液，其包含i.至少一種成膜劑；ii.至少一種增塑劑，其量相對于一種或多種成膜劑大于1.5%重量；任選的至少一種抗粘劑；和iv.—種或多種酶相容的有才幾溶劑；c.將口服劑型用腸溶包衣溶液包衣，其中在包衣過程中口服劑型的產(chǎn)品溫度保持適于施加腸溶包衣'溶液的溫度；d.將包衣口服劑型干燥。在上述制備酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣口服劑型的方法中，口服劑型、成膜劑、增塑劑、抗粘劑和酶相容的有機溶劑一般具有上面闡述的含義。操作步驟b)可在15t:一60X:的溫度下進行。優(yōu)選在環(huán)境溫度(即室溫，大約在20C-301C之間)進行操作步驟b.)。適宜的酶相容的有機溶劑的實例包括丙酮、2-丁醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇以及所述溶劑的混合物。作為酶相容的有機溶劑優(yōu)選丙酮、乙醇和2-丙醇或其混合物。丙酮為最優(yōu)選。上迷操作步驟b)中的酶相容的有機溶劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用許多其它酶相容的有機溶劑或溶劑的組合。酶相容的有機溶劑典型的使用量為制備胰酶微丸所用非溶劑包衣組分重量的6-10倍，優(yōu)選7-8倍。例如，如果非溶劑包衣組分加在一起的總重量為1.5g,那么在操作步驟a.)中使用9g-15g的酶相容的有機溶劑。腸溶包衣任選地包含抗粘劑。適宜的抗粘劑包括二甲基硅油和蓖麻油。二甲基硅油，特別是聚二甲基硅氧烷1000，為優(yōu)選的抗粘劑。相對于成膜劑，通常存在于腸溶包衣中的抗粘劑的量在1.5%-3%重量之間(包括范圍的上下限)。合成油將不被認為是優(yōu)選的抗粘劑。上述抗粘劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用其它抗粘劑或抗粘劑的組合。由于該制備CRPC的方法即本文中描述的包衣方法的原因，存在于腸溶包衣溶液中的藥學上可接受的殘存量的酶相容有機溶劑可能仍然存在于最終的腸溶包衣口服劑型中。應當理解含藥學上可接受的殘存量的酶相容有機溶劑的CRPC在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一實施方案中，在操作步驟c.)中口服劑型的產(chǎn)品溫度當包衣時通常保持在60C之間，優(yōu)選在55X:之間，更優(yōu)選在35r-50'C之間，最優(yōu)選在37°C-49*€之間(包括所有范圍的上下限)。在操作步驟c.)中，當使用鯨蠟醇或鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物時，口服劑型的產(chǎn)品溫度優(yōu)選保持在401C-46。C之間(包括范圍的上下限)。包衣時保持口服劑型的產(chǎn)品溫度在優(yōu)選的溫度范圍內(nèi)導致CRPC的耐胃酸性能改善，特別是當腸溶包衣包含作為增塑劑的鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯時。操作步驟c.)中的包衣可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何步驟或方法來完成。優(yōu)選噴霧包衣。如果操作步驟c.)中的包衣通過噴霧包衣進行，則噴霧速率可在97kg/h-115kg/h之間。通常，操作步驟c)以下述方式進行腸溶包衣占腸溶包衣口服劑型或CRPC總組合物的20%-30%重量，更優(yōu)選為22%-26。/。重量，更優(yōu)選22.5%-25%重量。為了獲得期望的腸溶包衣在操作步驟c.)中應用的精確參數(shù)將取決于所用的包衣技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚當采用不同的包衣技術(shù)時如何獲得期望的厚度的包衣膜。在操作步驟d.)中酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣口服劑型的干燥通常在30X:-90'C下、優(yōu)選在35X:-50t:下進行，并持續(xù)l小時-60小時的時間，優(yōu)選持續(xù)6小時-36小時的時間。在制備酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣口服劑型的方法的一個實施方案中，酸不穩(wěn)定性藥物為胰酶。本文中公開了一種腸溶包衣胰酶微丸的制備方法，包括步驟aa.提供未包衣的胰酶微丸；bb.提供腸溶包衣溶液，其包含i.至少一種成膜劑；ii.一種增塑劑，其量相對于一種或多種成膜劑大于1.5%重量；iii.任選的至少一種抗粘劑，和iv，一種或多種酶相容的有機溶劑；cc.將未包衣的胰酶微丸用腸溶包衣溶液包衣，其中在包衣過程中胰酶微丸的溫度保持在適于施加腸溶包衣溶液的溫度；和dd.將包衣的胰酶微丸干燥。在上述制備胰酶微丸的方法中，成膜劑、增塑劑、抗粘劑和酶相容的有機溶劑一般具有前面闡述的含義。優(yōu)選地，操作步驟aa.)中提供的未包衣的且基本上不含合成油的胰酶微丸，按照上述胰酶微丸的制備方法制備。由于該制備胰酶微丸的方法即本文中描述的包衣方法的原因，存在于腸溶包衣溶液中的藥學上可接受的殘存量的酶相容有機溶劑可能仍然存在于干燥之后的胰酶微丸中。應當理解含有藥學上可接受的殘存量的酶相容有機溶劑的胰酶微丸在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。操作步驟bb.)可在15"C-60'C之間的溫度下進行。優(yōu)選在環(huán)境溫度(即室溫，大約在20X:-301C之間)進行操作步驟bb.)。適宜的酶相容的有機溶劑的實例包括丙酮、2-丁醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、l-丙醇、2-丙醇以及所述溶劑的混合物。作為酶相容的有機溶劑優(yōu)選丙酮、乙醇和2-丙醇或其混合物。丙酮為最優(yōu)選。上述操作步驟bb.)中的酶相容的有機溶劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解也可以使用許多其它酶相容的有機溶劑或溶劑的組合。酶相容的有機溶劑典型的使用量為制備姨酶微丸所用非溶劑包衣組分重量的6-10倍，優(yōu)選7-8倍。例如，如果非溶劑包衣組分加在一起的總重量為1.5g，那么在操作步驟bb)中使用9g-15g的酶相容的有機溶劑。在一實施方案中，在操作步驟cc.)中胰酶微丸的產(chǎn)品溫度當包衣時通常保持在30。C-60t:之間，優(yōu)選在32'C-55X:之間，更優(yōu)選在351C-50X:之間，最優(yōu)選在371C-49*€之間。在操作步驟cc.)中，當使用鯨蠟醇或鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物時胰酶微丸芯的溫度保持在4ox:-46x:之間(包括范圍的上下限)。包衣時保持胰酶微丸芯的溫度在優(yōu)選的溫度范圍內(nèi)導致胰酶微丸的耐胃酸性能改善，特別是當腸溶包衣包含作為增塑劑的鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯時。操作步驟cc.)優(yōu)選噴霧包衣。通常，操作步驟cc.)以下述方式進行腸溶包衣占胰酶微丸總組合物的20%-30%重量，更優(yōu)選為22%-26%重量，更優(yōu)選22.5%-25%重量。為了獲得期望的腸溶包衣在操作步驟cc.)中應用的精確參數(shù)將取決于所用的包衣技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚當采用不同的包衣技術(shù)時如何獲得所需厚度的包衣膜。操作步驟dd)中腸溶包衣胰酶微丸的干燥通常在30匸-75'C下、優(yōu)選在30°C-55X:下、更優(yōu)選在—50X:下進行，且持續(xù)6小時-60小時的時間，優(yōu)選持續(xù)10小時-36小時的時間。本發(fā)明進一步提供CRPC，它是一種酸不穩(wěn)定性藥物(特別是胰酶)的腸溶包衣口服劑型，可通過本文中描述的方法或其變化形式獲得。如果CRPC為胰酶微丸或胰酶微球，則優(yōu)選的直徑為0.6-2.lmm，更優(yōu)選在0.7mm-1.6mm之間。在一實施方案中，描述了口服的CRPC，其中胰酶為要輸送至pH大于胃pH的胃腸道區(qū)域的酸不穩(wěn)定性藥物，具體而言，輸送至哺乳動物如人的小腸，通常輸送至十二指腸。包含胰酶的口服CRPC特別適合于在哺乳動物和人中預防和/或治療各種起因的消化障礙如消化不良，和/或適合于預防和/或治療胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病型、II型糖尿病和/或其它胰腺外分泌不足導致的病癥。哺乳動物如人的消化不良通常是基于消化酶的缺乏，特別是基于內(nèi)源性脂酶的缺乏，但也可以是蛋白酶和/或淀粉酶的缺乏。這種消化酶的缺乏的起因常常是胰腺的機能減退(例如胰腺不足，通常稱為胰腺外分泌不足)，胰腺是生產(chǎn)最大量的而且是最重要的內(nèi)源性消化酶的器官。如果胰腺機能不全是病理性的，它可以是先天性的或后天獲得的。例如，獲得性慢性胰腺機能不全可由酒精中毒引起。例如，先天性慢性胰腺機能不全可由疾病如嚢性纖維化引起。消化酶缺乏的后果可以是營養(yǎng)不足和營養(yǎng)失調(diào)的嚴重癥狀，其可能伴隨有對繼發(fā)性疾病的敏感性增強。在一具體的實施方案中，本發(fā)明的胰酶微丸因此特別適合于治療任何起因的胰腺外分泌不足。在另一實施方案中，胰酶的腸溶包衣口服劑型按照前述方法提供，用于制備治療醫(yī)學病癥如消化障礙、胰腺外分泌不足、胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病型/或II型糖尿病的藥物。在另一實施方案中，提供一種治療醫(yī)學病癥如消化障礙、胰腺外分泌不足、胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病型和/或II型糖尿病的方法，通過對需要這種治療的人施用治療有效量的胰酶腸溶包衣口服劑型來進行。本文中公開的腸溶包衣通常以口服劑型施用，其中口服劑型選自粒劑(granules)、顆粒劑(granulates)、孩吏丸、微球、微片、丸劑(pellets)、藥丸(pills)、粉劑和/或片劑，于是所述包衣口服劑型可裝入未包衣的膠嚢中。不過，在另一實施方案中，本發(fā)明還包括腸溶包衣的膠嚢，其裝有包衣或更通常是未包衣的口服劑型，其中口服劑型選自粒劑、顆粒劑、微丸、微球、微片、丸劑、藥丸、粉劑和/或片劑。酸不穩(wěn)定性藥物的包衣口服劑型選自粒劑(granules)、顆粒劑(granulates)、微丸、微球、微片、丸劑(pellets)、藥丸(pills)、粉劑和/或片劑，膠嚢可進一步裝入至少一種例如選自泡罩或瓶的外包裝中。在本發(fā)明的實施方案中，還提供包含一種藥物包裝或藥盒，其包含裝有本發(fā)明藥物組合物成分的一個或多個容器。與這類容器相關(guān)的可以是各種書面材料如使用說明書，或其為管理藥品的制造、使用或銷售的政府機關(guān)規(guī)定的形式的廣告，該廣告反映被人或獸醫(yī)給藥用的制造、使用或銷售的機關(guān)許可。本文中公開的CRPC基本上既不含單體苯二甲酸酯增塑劑(如鄰苯二甲酸二丁酯)也不含合成油(如鏈烷烴或礦物油)，同時提供期望的靶向釋放和貯存穩(wěn)定性性能。另外，本文中公開的CRPC，特別是在其優(yōu)選的實施方案中，具有優(yōu)良的抗胃酸和保護性的性能，例如在酸性環(huán)境中，具體而言在pH1和/或pH5下，具有優(yōu)良的抗胃酸和保護性能。所建議的用于本文中公開的CPRC的腸溶包衣還進一步提供有益的性能如溶出特性。在這方面本文中公開的其中增塑劑由鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯(CA/TEC-組合物)組成的CRPC為優(yōu)選。另外，當胰酶為酸不穩(wěn)定性藥物時CA/TEC-組合物通常能對較高的脂酶含量防腐，且與使用其它增塑劑的CRPC相比具有較低的含水量。實施例下列實施例旨在示例而不是限制本發(fā)明的內(nèi)容。其它適宜的改變和改進為本領(lǐng)域技術(shù)人員通常遇到的各種變化形式，完全在本
發(fā)明內(nèi)容的精神和范圍內(nèi)。A.酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣口服劑型的制備1.未包衣的胰酶孩i丸的制備將15.9kg的胰酶與3.975kg的聚乙二醇4000在市售的高分配混合器中混合，并用3.975kg的2-丙醇充分潤濕。將所得混合物利用市售的擠出機擠出，其中擠出機安裝有具有0.8mm內(nèi)徑孔的沖孔模和安裝在下游的切斷裝置。壓制時溫度低于50。C。利用切斷裝置將擠出的物質(zhì)切成長度大約5mm的擠出物部分。將所得14.64kg的擠出物部分以大致等同大小的4份轉(zhuǎn)移至市售的成圓設備中并修圓，得到大致橢圓形或大致球形的微丸。成圓時另外加入135g的2-丙醇。在市售的連續(xù)真空干燥器(V6tsch型)中于35X:-50°0的溫度下干燥12小時之后，將胰酶微丸分級，首先用3.15mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過大的顆?！?.15mm)，然后用0.7mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過小的顆?！?.7mm)，之后用1.25mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過大的顆粒M.25mm)，得到11.98kg的(未包衣的)胰酶微丸，其中胰酶含量為80%且堆密度為0.67g/ml。2.胰酶微丸的腸溶包衣包衣溶液制備如下在室溫下將1623.2g的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55)、90.2g的枸櫞酸三乙酯、34.3g的鯨蠟醇和38.9g的聚二甲基硅氧烷1000加入到14030g的丙酮中，邊加邊攪拌。將5025g未包衣的胰酶微丸(類似于本文中描述的方法制備)裝入市售的流化床包衣機中，并在97-101kg/h的噴霧速率和1.7bar的氣壓下用上述制備的包衣溶液噴霧包衣直到達到期望的包衣膜厚度。在包衣過程中胰酶的產(chǎn)品溫度用適宜的溫度傳感器監(jiān)測并維持在37'C-43'C之間(包括范圍的上下限)。然后將所得的胰酶微丸在市售的真空干燥器(V6tsch型)中于35°C-50。C的溫度下干燥12小時。然后將干燥的胰酶微丸分級，首先用0.7mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過小的顆粒〈0.7mm)，然后用1.6mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過大的顆粒〉1.6mm),得到6532g胰酶含量為60%的腸溶包衣胰酶微丸。胰酶微丸的堆密度為0.69g/ml。按照上述的步驟制備其它胰酶微丸，以與上述包衣方法類似的方式施加各種包衣得到其它CRPC。其它CRPC的組合物以及其它組合物與它們各自的包衣方法中的某些工藝參數(shù)一起列于表1中。組合物G按照美國專利5,378,462中描述的方法制備。比較組合物H按照一定的方法制備，該方法包括用作包衣中增塑劑的酞酸二丁酯。所有批次都以實驗室規(guī)模生產(chǎn)，除非另有注明。表1:含胰酶的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>總共213.00238.35239.35248.50241.50工藝參數(shù)包衣時丸粒的溫度n,a.40X:40X:表i(續(xù))；PEG-聚乙二醇;TEC-枸櫞酸三乙酯；CA-鯨蠟醇；HP55-羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯；temp.=溫度；DBP-鄰苯二甲酸二丁酯；'=生產(chǎn)規(guī)模；n.a.:沒有數(shù)據(jù)。組合物G為目前可獲得的包含胰酶和輕質(zhì)礦物油的高質(zhì)量藥物組合物。組合物5、6、10、13、14和15為優(yōu)選的含CA/TEC的作為增塑劑的組合物的實例。組合物3為含鯨蠟醇作為單獨增塑劑的優(yōu)選組合物的實例。B.腸溶包衣的胰酶孩t丸在pHl和pH5下抗胃酸的測定按照歐洲藥典(Ph.Eur.)通過在崩解測度儀中將胰脂肪酶微丸沉浸在0.1mol/1鹽酸中2小時測定表1中不同胰酶微丸的抗胃液性(pH1)。然后將丸粒未溶解的部分從溶液中分離出，并按照Ph.Eur./TheInternationalPharmaceuticalFederation"(FIP)，POBox84200;2508AETheHague;TheNetherlands的脂酶測定法測定其殘留的脂酶活性。這些腸溶包衣的抗胃酸性的測試結(jié)果顯示在表2中("pHl下的穩(wěn)定性")。另外，還在pH5下采用與上面概述的相同條件進行了類似的試驗，除使用磷酸鹽緩沖液pH5.O(每升2.0g氯化鈉和9.2g磷酸二氫鈉一水合物調(diào)至pH5.O)代替0.1mol/1鹽酸作為溶劑使用之外。抗胃酸性的測試結(jié)果也在下面顯示于表2中("pH5下的穩(wěn)定性")。表l中組合物的抗胃酸性(參見上面)各自在表2中以溫育之后殘留的脂解活性相對于溫育之前所測樣品實際脂解活性的百分比(相對抗胃酸性)給出。脂解活性按照USP專論"胰脂肪酶緩釋膠嚢"中描述的脂酶測定法進行測定。原則上，任何標準化和表征了的胰酶樣品都可用作脂酶參比標準。例如，預先確定的脂解活性標準可從"InternationalPharmaceuticalFederation"(FIP)、P0Box84200;2508AETheHague;TheNetherlands中獲得。對于本發(fā)明而言，使用內(nèi)部的胰酶標準，其可根據(jù)請求從SolvayPharmaceuticalsGmbH，Hans-Boeckler-Allee20,30173Hannover,Germany獲得。表2:表l中的組合物在pHl和pH5下的相對抗胃酸性(穩(wěn)定性)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>優(yōu)選的CRPCs的抗胃酸性(穩(wěn)定性)，相對于預先確定的胰酶脂解活性標準，在pHl為至少75%，特別是至少85%，優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選為至少95%。如本文中公開的其它優(yōu)選的CRPCs的抗胃酸性(穩(wěn)定性)，相對于預先確定的胰酶脂解活性標準，在pH5為至少75%，特別是至少85%，優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選為至少95%。最優(yōu)選的CRPCs的抗胃酸性，相對于預先確定的胰酶脂解活性標準，在pHl為至少90%，其它抗胃酸性在pH5為至少90%。C.腸溶包衣的胰酶微丸溶出特性的測定按照美國藥典(USP)專論"胰脂肪酶緩釋膠囊"中描述的試驗方法(將其在此引入作為參考)對表1中具有增強的抗胃酸相的各種組合物(參見上面)的溶出特性進行測定。胃液抗性的測定采用不含酶的胃液按照USP在標準化的條件下(37X:，100rpm)在溶出儀(籃儀器USP)中進行2小時。然后將腸溶包衣的胰酶微丸未溶解的部分從溶液中分離出，并轉(zhuǎn)移到USP的攪拌槳儀器里，其中攪拌槳儀器內(nèi)裝有pH6.0的磷酸鹽緩沖液以測定酶的溶解。將腸溶包衣的胰酶微丸在溶出測度儀中在標準化的條件下于37X:和50rpm通常攪拌90分鐘(參見下面表3中的精確時間點)。根據(jù)USP專論"胰脂肪酶緩釋膠嚢"中描述的脂酶測定法在選定時間點(參見表3)之后測定脂酶活性。另外，用"Mcllvain緩沖液"(pH6.0;關(guān)于配制，將溶液A:在1000ml水中7.098g無水化2肝04和4g的膽汁鹽與溶液B:在100ml水中5.25gC6H807H20和4g的膽汁鹽混合)代替USP允許的磷酸鹽緩沖液進行類似于上述的測試。關(guān)于USP允許的磷酸鹽緩沖液，所有其它條件仍然如上所述。對于用USP允許的磷酸鹽緩沖液(參見表3a)的試驗系列和對于用Mc11vain緩沖液(參見表3b)進行的試驗系列，溶出特性測試的結(jié)果在下面以"殘留的脂酶活性占實際脂酶活性的百分率"給出。表3a:磷酸鹽緩沖液中腸溶包衣胰酶微丸的溶出特性<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>n.a:沒有數(shù)據(jù)表3b:Mcllvain緩沖液中腸溶包衣胰酶微丸的溶出特性<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>對于表3a和3b中提供的溶出特性試驗結(jié)果，將編號2、3、4、5和13的組合物分別與參比組合物"G，，進行比較。所述比較是根據(jù)"GuidanceforIndustry",SUPAC-MR，ModifiedReleaseSolidOralDosageForms(1997年9月)通過計算相似因數(shù)(f2)進行。確定兩比較曲線相似性的2個容許極限是(i)因素(f2)>50和(ii)在任何溶解樣點的平均偏差不應當大于15%。當應用上述的容許極限時就發(fā)現(xiàn)編號2、4和5的胰酶微丸CRPCs的溶出特性(參見表l)不能被認為與參比胰酶微丸"G"的溶出特性相似(參見表1)。不過，當應用上述確定相似性的容許極限時，發(fā)現(xiàn)編號3和13胰酶微丸CRPC的溶出特性(參見表l)可被認為與參比胰酶微丸"G"的溶出特性相似(參見表1)。D.腸溶包衣的胰酶微丸CPRCsj^存穩(wěn)定性的研究為了確定表l中不同胰酶微丸(參見上面)的貯存穩(wěn)定性，將0號尺寸的硬膠嚢填入約497mg的胰酶微丸(參見表1)并裝入30mlHDPE瓶中進行以下的系列試驗。然后將包裝好的胰酶微丸在正?；騼煞N不同的加劇貯存條件(參見下文的詳述)下貯存5個月，并分別按照類似于Ph.Eur.中的說明測定殘留的脂酶活性。在5個月的貯存時間之后這些CPRCs的貯存穩(wěn)定性試驗的結(jié)果("脂酶")分別在下面的表4a和4b中給出。還在5個月的總貯存期之后，按照Ph.Eur.(2.9.1部分"崩解")通過在崩解測度儀中將胰脂肪酶緩釋丸沉浸在0.1mol/1鹽酸中2小時，測定表1中不同胰酶微丸的的抗胃液性(pH1)。然后將丸粒未溶解的部分從溶液中分離出，并按照Ph.Eur.(專論"pancreaspowder")的脂酶測定法測定其殘留的脂酶活性。在正?；騼煞N不同的加劇貯存條件下經(jīng)5個月的貯存時間之后這些腸溶包衣的抗胃酸性測試的結(jié)果分別顯示在表4a和4b中("在pHl下的抗胃酸性")。另外，還在pH5下采用與前一段落中概述的相同條件進行了類似的試驗，除使用磷酸鹽緩沖液pH5.O(每升2.0g氯化鈉和9.2g磷酸二氫鈉一水合物調(diào)至pH5.O)代替0.1mol/1鹽酸作為溶劑使用之外。在5個月的貯存時間之后這些腸溶包衣的抗胃酸性的測試結(jié)果分別顯示在下面的表4a和4b中("在pH5下的抗胃酸性，，)。表4a:表l中選擇組合物在30X:和65%的相對濕度下(稍微加劇的貯存條件)的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表4b:表l中的選擇組合物在40X:和75%相對濕度下(加劇的]1&存條件)的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>從表4a和4b給出的數(shù)據(jù)可得出這樣的結(jié)論編號G、3和13的試驗組合物(參見表1)在正常和略微加劇的l&存條件下5個l&藏期內(nèi)具有令人滿意的貯存穩(wěn)定性。編號13的組合物的脂酶含量，盡管與兩個比較組合物相似，但在略微加劇和加劇的貯存條件下在觀察的5個月期間內(nèi)保存得最好。在略微加劇的貯存條件下(其在實踐中最為相關(guān))，就所觀察的5個月期間內(nèi)在pHl和pH5下的抗胃酸性而言，編號13的組合物表現(xiàn)最好。本文中引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請和專利，都在此引入作為參考，如同其中分別和明確注明將引入作為參考的每份參考文獻在本文中全文闡述一樣。在本公開文本的數(shù)值以范圍給出的情況下，除非另有明確說明，否則各個范圍限值通常包含在其中且屬于所給范圍的部分。本公開文本中(尤其是下面的權(quán)利要求書中)術(shù)語"一個"和"一種"和"該"以及相似的提法要理解為既包括又包括復數(shù)，除非本文中另有指明或與上下文明顯相抵觸。本文中描述的所有方法以任何適當?shù)捻樞蜻M行，除非本文中另有指明或另外與上下文明顯相抵觸。本文中提供的任何和所有實例、或示例性的語言(例如，如，優(yōu)選，優(yōu)選地)，僅僅旨在進一步舉例說明公開的內(nèi)容，而不構(gòu)成對權(quán)利要求范圍的限制。說明書中沒有語言應解釋為表明任何未提出的要素對本發(fā)明的實施是必要的。因此，本發(fā)明包括適用法律允許的本發(fā)明所附權(quán)利要求中列舉的主題的所有改變和同等物。此外，上述要素以其各種可能的變化形式的任何組合都包括在本發(fā)明中，除非本文中另有指明或另外與上下文明顯抵觸。權(quán)利要求1.腸溶包衣，包含a)至少一種成膜劑，選自瓊脂、carbopolTM聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、角叉菜、醋酞纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸纖維素偏苯三甲酸、殼多糖、玉米蛋白提取物、乙基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纖維素、果膠、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、蟲膠、藻酸鈉、乙酸鄰苯二甲酸淀粉、苯乙烯/馬來酸共聚物以及所述成膜劑的混合物；b)至少一種增塑劑，相對于至少一種成膜劑其量大于1.5％重量，該增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、鯨蠟醇以及鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物；和c)任選的至少一種抗粘劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶包衣，其中相對于成膜劑，增塑劑存在的量為2%-20%重量。3.根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶包衣，包含抗粘劑，其相對于成膜劑存在的量為1.5-3%重量。4.根據(jù)權(quán)利要求3的腸溶包衣，其中抗粘劑為二甲基硅油。5.根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶包衣，其中增塑劑由鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯組成，相對于成膜劑其總共存在的量大于3%重量。6.根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶包衣，其中增塑劑由鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯組成，相對于成膜劑其總共存在的量為4%-20%重量。7.根據(jù)權(quán)利要求5的腸溶包衣，其中鯨蠟醇與枸櫞酸三乙酯的重量比為0.05:1至1:1。8.根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶包衣，其中成膜劑為羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯。9.控釋藥物組合物，包含有酸不穩(wěn)定性藥物的口服劑型和根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶包衣。10.根據(jù)權(quán)利要求9的控釋藥物組合物，其中酸不穩(wěn)定性藥物選自(+){3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-N-羥基脲、淀粉酶、金霉素、桿菌肽、P-胡蘿卜素、頭孢菌素、氯霉素、甲咪替丁、西沙比利、克拉屈濱、氯氮卓、德倫環(huán)烷、去羥肌苷、毛地黃糖苷、雙氫鏈霉素、紅霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素類(特別是雌激素、胰島素、腎上腺素和肝素)、米拉美林、脂酶、新生霉素、胰酶、青霉素鹽、多粘菌素、普伐他汀、卣加比、蛋白酶、喹那普利、喹惡啉-2-羧酸、[4-(R)-氨曱?；?l-(S-3-氟千基-2-(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]酰胺、喹惡啉-2-羧酸[l-芐基-4-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨甲?；?丁基]-酰胺、雷尼替丁、鏈霉素、枯草菌素、磺胺以及酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑如艾美拉唑、蘭索拉唑、minoprazole、奧美拉唑、泮托拉哇或雷貝拉唑。11.根據(jù)權(quán)利要求9的控釋藥物組合物，其中酸不穩(wěn)定性藥物為胰酵。12.根據(jù)權(quán)利要求9的控釋藥物組合物，其中口服劑型選自顆粒劑、粒劑、微片、微丸、微球、丸劑、藥丸、粉劑和片劑。13.根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的控釋藥物組合物，其中口服劑型為微丸或微球。14.根據(jù)權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的控釋藥物組合物，該藥物組合物被進一步裝入至少一種選自膠嚢、小袋、泡罩或瓶的外包裝。15.根據(jù)權(quán)利要求9的控釋藥物組合物，其中腸溶包衣在控釋藥物組合物的總組合物重量的20。/。和30%之間。16.制備控釋藥物組合物的方法，該方法包含步驟a.提供酸不穩(wěn)定性藥物的口服劑型；b.提供腸溶包衣溶液，其包含i.至少一種成膜劑，選自瓊脂、carbopoTM聚合物、羧甲基纖維素、羧曱基乙基纖維素、角叉菜、醋酞纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸纖維素偏苯三曱酸、殼多糖、玉米蛋白提取物、乙基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纖維素、果膠、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、蟲膠、藻酸鈉、乙酸鄰苯二曱酸淀粉、苯乙烯/馬來酸共聚物以及所述成膜劑的混合物；ii.至少一種增塑劑，相對于至少一種成膜劑其量大于1.5%重量，該增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、鯨蠟醇以及鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物；iii.任選的至少一種抗粘劑；和iv.—種或多種酶相容的有機溶劑；c.將口服劑型用腸溶包衣溶液包衣，其中在包衣過程中口服劑型的產(chǎn)品溫度保持適于施加腸溶包衣溶液的溫度；和d.將包衣口服劑型干燥。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中酸不穩(wěn)定性藥物為胰酶。18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中成膜劑為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中增塑劑由鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯組成，相對于成膜劑其總共存在的量大于3%重量。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中鯨蠟醇與枸櫞酸三乙酯的重量比為0.05:1至1:1。21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中酸不穩(wěn)定性藥物的口服劑型選自顆粒劑、粒劑、微片、微丸、微球、丸劑、藥丸、粉劑和片劑。22.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中胰酶的口服劑型為微丸或微球。23.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中在操作步驟c)中包衣時口服劑型的產(chǎn)品溫度保持在30°C-6(TC之間。24.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中在操作步驟c)中包衣時口服劑型的產(chǎn)品溫度保持在32°C-55。C之間。25.酸不穩(wěn)定性藥物的腸溶包衣口服劑型，可由權(quán)利要求16的方法獲得。26.根據(jù)權(quán)利要求25的腸溶包衣的口服劑型，其中酸不穩(wěn)定性藥物為胰酶。27.權(quán)利要求26中定義的胰酶腸溶包衣口服劑型的用途，用于制備治療消化障礙、胰腺外分泌不足、胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病型和/或II型糖尿病的藥物。28.包衣溶液，其包含i.至少一種成膜劑，選自瓊脂、carbopoTM聚合物、羧曱基纖維素、羧曱基乙基纖維素、角叉菜、醋酞纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸纖維素偏苯三曱酸、殼多糖、玉米蛋白提取物、乙基纖維素、阿拉伯膠、幾丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、曱基纖維素、果膠、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、蟲膠、藻酸鈉、乙酸鄰苯二甲酸淀粉、苯乙烯/馬來酸共聚物以及所述成膜劑的混合物；ii.至少一種增塑劑，相對于至少一種成膜劑其量大于l.5%重量，該增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、鯨蠟醇以及鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物；Hi.任選的至少一種抗粘劑；和iv.—種或多種酶相容的有機溶劑。全文摘要本發(fā)明中描述了一種包含對酸敏感活性藥物成分的腸溶包衣口服劑型，其中組合物基本上不含單體苯二甲酸酯和合成油。還提供了制備和使用該腸溶包衣口服劑型的方法。所公開的藥物組合物包含腸溶包衣，其中腸溶包衣包含至少一種增塑劑、至少一種成膜劑和任選的至少一種抗粘劑。文檔編號A61K38/46GK101242811SQ200680029688公開日2008年8月13日申請日期2006年8月15日優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日發(fā)明者A·科納,C-J·克爾恩,F·斯切斯尼,G·施利奧特,J·歐肯申請人:索爾瓦藥物有限公司