專利名稱：具速釋部分的馬來酸曲美布汀緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別涉及具速釋部分的馬來酸曲美布汀緩釋片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
馬來酸曲美布汀(英文名稱trimebutine maleate，縮寫TMB)，結(jié)構(gòu)式如 下馬來酸曲美布汀是一種不同于膽堿能藥物和抗多巴胺藥物類型的胃腸運動節(jié)律調(diào)節(jié)劑，在臨床上用于治療慢性胃炎引起的胃腸道癥狀(腹部脹滿感、腹部疼痛、惡心、噯氣)和腸易激綜合征。
馬來酸曲美布汀的有關(guān)特征如下1.與其它的消化系統(tǒng)藥物不同，對于消化道運動，可因消化道生理狀態(tài)的差異，產(chǎn)生促進或抑制的雙向作用。使消化道的異常運動正?；?；2.對胃排空有促進作用；3.對胃炎、消化性潰瘍、腸易激綜合征等消化道癥狀有緩解作用，特別是慢性胃炎引起的腹痛、惡心、噯氣、腹脹有很好的療效；4.安全性好，馬來酸曲美布汀副作用發(fā)生率較低，偶見皮疹(＜2％)、嗜睡(＜0.08％)、頭痛、口干、便秘、腹瀉、嘔吐、乏力、眩暈。兒童在6mg/kg劑量下耐受性良好。
馬來酸曲美布汀藥動學(xué)研究表明，動物(大鼠，狗，小鼠，兔子)口服給藥后，馬來酸曲美布汀在腸道幾乎完全吸收，94％的口服劑量的馬來酸曲美布汀以各種代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出。達峰時間為1小時。胎盤轉(zhuǎn)運很小懷孕的大鼠以30mg/kg的劑量給予馬來酸曲美布汀(C14標(biāo)記)，胎兒和羊水中的放射性最大值不及給藥劑量的0.02％。哺乳期大鼠8小時內(nèi)只有0.04％的給藥劑量從乳汁排泄。放射自顯影研究顯示大劑量的馬來酸曲美布汀濃集在大鼠的腸道上。在人體內(nèi)，單劑量給藥后(2mg/kg)，達峰時間為1小時，消除半衰期約為2小時。馬來酸曲美布汀的主要代射產(chǎn)物為nor-trimebutine，它主要在肝臟中產(chǎn)生，具有馬來酸曲美布汀的藥理性質(zhì)，尤其是在結(jié)腸。有關(guān)文獻為《上海市馬來酸曲美布汀協(xié)作，馬來酸曲美布汀腸易激綜合征治療的另一選擇，胃腸病學(xué)，7(4)206-208(2002)；》C.Lacheze，et al，J Pharm Pharmacol，1998；50921-928；F Roman et al，Pharmacological Properties of Trimebutine andN-Monodesmethyltrimebutine，J Pharmacol Exp Ther，1999；2891391-1397；P Piotras et al.Am J Physiol，1986；240G349-G353]由于馬來酸曲美布汀的半衰期較短(2.7小時)，普通片需頻繁給藥(每天三次，每次200mg)，血藥濃度波動幅度較大，并且給患者帶來諸多不便。
因此將馬來酸曲美布汀制成緩釋制劑可以克服上述缺點，具有重要的意義。近年來，國外開展了馬來酸曲美布汀緩釋制劑的研究，并有的已經(jīng)申請專利。
德國專利DE3942131報道了馬來酸曲美布汀緩釋片，其中HPMC K4M為處方量的15-20％，水溶性成分為20-25％，酒石酸為10-20％。其特征在于馬來酸曲美布汀的釋放速率為零級釋放。這種零級釋放具有一定的缺點，由于馬來酸曲美布汀在水中略溶，t1/2為2.7h(Ke約0.25h-1)，當(dāng)零級釋藥速率在25mg/h時，根據(jù)單室模型可以計算出體內(nèi)藥物累計釋放量經(jīng)過24小時才能80％[屠錫德主編，藥劑學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，2002年，北京，955頁]，這樣導(dǎo)致起效慢和生物利用度低，而且，胃腸道疾病的有效治療應(yīng)迅速起效，才可以減輕患者的痛苦。因此，零級釋放的控釋制劑不適合于馬來酸曲美布汀。
事實上，2003年，Axcan Pharma和Labopharm聯(lián)合進行了零級釋放的馬來酸曲美布汀控釋片小規(guī)模的人體藥物動力學(xué)試驗，其后放棄了該項目。
因此，研究一種適合馬來酸曲美布汀的藥物緩釋制劑是必要的，本發(fā)明提供一種具有速釋部分的馬來酸曲美布汀緩釋片，該緩釋片與以零級釋放的控釋片相比，前者可以迅速起效，而其緩釋部分可以維持治療的有效濃度。
本發(fā)明是具有速釋部分的馬來酸曲美布汀緩釋片及其制備工藝，具有速釋部分的緩釋片包括雙層片和由不同釋放特性的顆粒混壓制成的片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種具有速釋部分的馬來酸曲美布汀緩釋片及其制備工藝，所述具有速釋部分的緩釋片包括雙層片和由不同釋放特性的顆?；靿褐瞥傻钠瑒?br> 本發(fā)明中所涉及具有速釋劑量的馬來酸曲美布汀緩釋片包括雙層片和通過分步造粒、混合壓片制得的緩釋片，緩釋片經(jīng)薄膜包衣使馬來酸曲美布汀得以穩(wěn)定。其中研究發(fā)現(xiàn)雙層片由于需要特殊的設(shè)備，包衣過程中可導(dǎo)致松片或裂片，而混合顆粒壓制片釋放性能可以模擬雙層片，包衣效果好，因此，后者更具意義。
雙層片是一種包含有速釋部分和控釋部分的緩釋片，由于馬來酸曲美布汀具有較強的引濕性和不穩(wěn)定性，必須選擇合適的輔助成分，才可避免制劑過程中的粘沖等問題。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，馬來酸曲美布汀與酒石酸或富馬酸混合后制粒，可以提高馬來酸曲美布汀的穩(wěn)定性和可壓性，降低其引濕性，可以用于制備雙層片。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的雙層片包含速釋部分和控釋部分。
其中速釋部分由馬來酸曲美布汀、酒石酸(或富馬酸)和一定量的填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑組成。其中馬來酸曲美布汀的量為25-300mg；填充劑是淀粉、可壓性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈣或硫酸鈣，其中乳糖、微晶纖維素為優(yōu)選稀釋劑，稀釋劑用量為5％-90％，其中優(yōu)選范圍為10-30％；粘合劑是聚維酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，其中優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2％-20％，優(yōu)選濃度為5％-10％；潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液狀石蠟，優(yōu)選硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，用量為0.001％-1％；崩解劑是干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣，其中優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素，崩解劑用量0.5-20％，優(yōu)選用量為1-10％。
其中的緩釋部分由馬來酸曲美布汀、酒石酸(或富馬酸)、親水凝膠骨架材料、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成。親水骨架材料為羥丙甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽，其中優(yōu)選羥丙甲基纖維素，用量為10-80％，優(yōu)選30-60％；填充劑是淀粉、可壓性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈣或硫酸鈣，其中乳糖、微晶纖維素為優(yōu)選稀釋劑，稀釋劑用量為5％-90％，其中優(yōu)選范圍為10-40％；粘合劑是聚維酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，其中優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2％-20％，優(yōu)選濃度為5％-10％；潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液狀石蠟，優(yōu)選硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，用量為0.001％-1％。
本發(fā)明的通過分步造粒、混合壓片制得的緩釋片是指制備兩種以上含有不同量親水凝膠骨架材料的顆粒，將這些顆粒按一定的比例與潤滑劑混合均勻后壓片獲得的緩釋片。其中至少一種顆粒為不含親水凝膠骨架材料的顆粒。
本發(fā)明的這種緩釋片，顆粒中除馬來酸曲美布汀外，還含有酒石酸(或富馬酸)、親水凝膠骨架材料、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成。親水骨架材料為羥丙甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽，其中優(yōu)選羥丙甲基纖維素，用量為10-80％，優(yōu)選30-60％；填充劑是淀粉、可壓性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈣或硫酸鈣，其中乳糖、微晶纖維素為優(yōu)選稀釋劑，稀釋劑用量為5％-90％，其中優(yōu)選范圍為10-40％；粘合劑是聚維酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，其中優(yōu)選聚維酮(K30)乙醇溶液，粘合劑濃度為2％-20％，優(yōu)選濃度為5％-10％；潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液狀石蠟，優(yōu)選硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，用量為0.001％-1％。
薄膜包衣是采用水溶性聚合物包衣得到的隔濕包衣。水溶性聚合物是指水溶性纖維素衍生物，優(yōu)選羥丙甲基纖維素，最優(yōu)選擇為低粘度羥丙甲基纖維素，包衣增重為0.5％-20％，優(yōu)選2-6％。
本發(fā)明的具有速釋劑量的馬來酸曲美布汀緩釋片包括雙層片和通過分步造粒、混合壓片制得的緩釋片其制備方法是常規(guī)方法，可以按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。
本發(fā)明在于，從上述兩種制劑形式中優(yōu)選出本發(fā)明的配方，使適合馬來酸曲美布汀，使達到其他劑型難以達到的效果，本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明本發(fā)明的制劑具有活性成分吸收好，產(chǎn)品穩(wěn)定，無異味，服用方便、作用平穩(wěn)、療效確切、質(zhì)量可控且無毒副作用。


圖1馬來酸曲美布汀雙層片和緩釋片釋放度比較圖2家犬分別給予馬來酸曲美布汀普通片和緩釋片300mg后的平均血藥濃度-時間曲線圖3家犬分別給予普通片或緩釋片前四天的平均血藥濃度-時間曲線
具體實施例方式下面為本專利的實施例，但下述實施例并不限制本專利的權(quán)利范圍。
實施例1馬來酸曲美布汀雙層片的制備(1000片)處方一、速釋層馬來酸曲美布汀150g微晶纖維素50g酒石酸10g硬脂酸鎂 1g滑石粉1g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量共制1000粒二、緩釋層馬來酸曲美布汀150g乳糖 10g羥丙甲基纖維素HPMC(K4M) 100g酒石酸10g硬脂酸鎂 1g滑石粉1g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量共制1000粒制備工藝1、速釋顆粒稱取速釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、微晶纖維素，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材，過14目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘，加入硬脂酸鎂和滑石粉，整粒。
2、緩釋顆粒稱取緩釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材(聚維酮乙醇溶液使用常規(guī)技術(shù)配制，所述適量為加入量根據(jù)制劑成型要求確定，以手抓后成團為宜，為現(xiàn)有常規(guī)技術(shù))過14目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘，加入硬脂酸鎂和滑石粉，整粒。
3、壓片取上述兩種顆粒，壓制制備雙層片。
4、包衣取馬來酸曲美布汀雙層片置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)熱空氣流至適量，溫度55℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為16轉(zhuǎn)/分鐘，使雙層片滾動流暢。噴入包衣液(歐巴代，型號Y-1-7000，上?？房倒?，空氣壓力為3.8×105Pa，噴液速度為2ml/min，噴嘴直徑1.2mm。共噴入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，噴液結(jié)束后，取出，置于烘箱中，溫度調(diào)為50℃，繼續(xù)干燥1小時，即得。
實施例2馬來酸曲美布汀緩釋片處方(以1000片計)一、速釋顆粒馬來酸曲美布汀150g乳糖 20g酒石酸10g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量二、緩釋顆粒馬來酸曲美布汀150g乳糖 70g羥丙甲基纖維素HPMC(K4M) 200g酒石酸10g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量制備工藝1、速釋顆粒稱取速釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、乳糖，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材，兩次過24目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘。
2、緩釋顆粒稱取緩釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材(聚維酮乙醇溶液使用常規(guī)技術(shù)配制，所述適量為加入量根據(jù)制劑成型要求確定，以手抓后成團為宜，為現(xiàn)有常規(guī)技術(shù))，過24目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘。
3、整粒、壓片取上述兩種顆粒，同時加入硬脂酸鎂和滑石粉各1g，混勻，壓片得片心。
4、包衣取馬來酸曲美布汀雙層片置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)熱空氣流至適量，溫度55℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為16轉(zhuǎn)/分鐘，使雙層片滾動流暢。噴入包衣液(歐巴代，型號Y-1-7000，上?？房倒?，空氣壓力為3.8×105Pa，噴液速度為2ml/min，噴嘴直徑1.2mm。共噴入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，噴液結(jié)束后，取出，置于烘箱中，溫度調(diào)為50℃，繼續(xù)干燥1小時，即得。
實施例3釋放速度的測定取實施例1、實施例2項下得到的馬來酸曲美布汀緩釋片，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)的裝置，以0.01mol/L的鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。于第1、2、3、4、6、8、12小時分別取樣5ml，濾過，取續(xù)濾液2ml置10ml量瓶中，加0.01mol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度作為供試品溶液。另精密稱取馬來酸曲美布汀對照品適量，加入0.01mol/L的鹽酸溶液溶解，定量稀釋成濃度約為20μg/ml的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液在267nm處的測定吸收度，并計算釋放百分比。
可以看出(圖1)雙層片和緩釋片相似。
實施例4緩釋片動物藥物動力學(xué)研究一、試驗方案(一)單劑量給藥采用隨機分組進行實驗。家犬12只，按體重由重到輕隨機分成兩組，甲組給予普通片(商品名舒麗啟能，CEREKINON，天津田邊制藥有限公司，批號9808001)，乙組給予緩釋片(批號00082901)。
給藥劑量均為300mg馬來酸曲美布汀(普通片或緩釋片)。給藥時用醫(yī)用鑷將藥物放置于家犬的咽部，家犬自然吞咽后再灌服蒸餾水50ml。
采血時間為服藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24小時采血2ml左右于肝素化試管中。
(二)多劑量給藥采用分組對照進行實驗。家犬12只，按體重相近編成六組，每組兩只，組內(nèi)隨機給予緩釋片或普通片，將給予相同制劑的家犬合并，甲組給予普通片，乙組給予緩釋片。
給藥方案1～4天，每只家犬每天給藥2次，均為300mg馬來酸曲美布汀(普通片300mg或緩釋片300mg)。每次給藥前均采血一次。到第5天僅8:00左右服藥一次。采血時間為服藥后05、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24小時采血2ml左右于肝素化試管中，離心取血漿0.2ml待測。
給藥方法給藥時用醫(yī)用鑷將藥物放置于家犬的咽部，家犬自然吞咽后再灌服蒸餾水50ml。試驗前家犬由實驗動物中心飼養(yǎng)觀察一周，選取順應(yīng)性較好的家犬進行試驗。觀察期間及服藥1～4日內(nèi)家犬每天喂飼兩次(8:00～9:00和20:00～21:00)。服藥第五天家犬不喂飼。試驗期間家犬沒有固定，在室內(nèi)保持活動自由，采血時由飼養(yǎng)人員抱住家犬，從家犬前肢頭靜脈取血。
二、血漿樣品的的分離及處理取靜脈血2ml置肝素化試管中，3000r/min離心10min，分離血漿備用。取10ml具塞離心試管，加入3μg/ml鹽酸維拉帕米50μl，通入N2吹干。加入血漿0.5ml，渦漩20sec，然后加入甲醇1ml，5％碳酸鈉1ml，加正己烷-異丙醇(99∶1，v/v)3ml，渦漩5min，4000r/min離心10min。取上清液2.5ml，加0.1mol/L鹽酸，渦漩5min，4000r/min離心10min，冷凍，棄去有機相。水層用N2吹干，殘留物用100μl流動相溶解，渦漩3min，取10μl注入液相色譜儀。按內(nèi)標(biāo)法以峰面積作標(biāo)準(zhǔn)曲線定量。
三、色譜條件色譜柱ODS(Lichrospher5-C18，250×4.6mm，5μm)；流動相乙腈-0.05mol/L醋酸緩沖液(加5mmol/L庚烷磺酸鈉，用冰醋酸調(diào)pH值至5.5)(75∶25，v/v)；流速1.0ml/min；檢測波長267nm；靈敏度0.1AUFS。
四、結(jié)果
(一)單劑量給藥兩組家犬分別給予馬來酸曲美布汀緩釋片300mg和馬來酸曲美布汀普通片(圖2)，所得藥動學(xué)參數(shù)Cmax分別為638.1±43.6，1036.4±348.0；AUC分別為2751.3±461.5，2685.3±413.8；Tmax分別為5.00±0.89，0.83±0.26。緩釋片與普通片比較，達峰時間與平均駐留時間極顯著延長(P＜0.01)，達峰濃度顯著降低(P＜0.05)，其它藥動學(xué)的改變沒有顯著意義。
緩釋片與普通片比較，達峰時間與平均駐留時間極顯著延長(P＜0.01)，達峰濃度顯著降低(P＜0.05)，其它藥動學(xué)的改變沒有顯著意義。以普通片為對照，家犬給予馬來酸曲美布汀緩釋片的相對生物利用度為(102.5±6.41)％。
(二)多劑量給藥緩釋片與普通片比較(圖3)，穩(wěn)態(tài)達峰時間極顯著延長(P＜0.01)，穩(wěn)態(tài)達峰濃度顯著降低(P＜0.05)，Css、Cmin、T1/2、AUC等藥動學(xué)參數(shù)的改變沒有顯著意義。以普通片為對照，家犬給予馬來酸曲美布汀緩釋片的相對生物利用度為(103.0 4.7)％。
權(quán)利要求
1.一種具有速釋部分的馬來酸曲美布汀緩釋片，包括雙層片和通過分步造粒、混合壓片制得的緩釋片。
2.權(quán)利要求1的緩釋片，其中的雙層片和通過分步造粒、混合壓片制得的緩釋片是薄膜包衣片。
3.權(quán)利要求1的緩釋片，其中的雙層片是一種包含有速釋部分和控釋部分的緩釋片，速釋部分由馬來酸曲美布汀、酒石酸或富馬酸和一定量的填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑組成；緩釋部分由馬來酸曲美布汀、酒石酸或富馬酸、親水凝膠骨架材料、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中速釋部分中，馬來酸曲美布汀的量為25-300mg；填充劑選自淀粉、可壓性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈣或硫酸鈣，填充劑用量為5％-90％；粘合劑選自聚維酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，粘合劑用量為2％-20％；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液狀石蠟，潤滑劑用量為0.001％-1％；崩解劑選自于淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣，崩解劑用量0.5-20％；緩釋部分中，親水骨架材料選自羥丙甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽，親水骨架材料用量為10-80％；填充劑選自淀粉、可壓性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈣或硫酸鈣，填充劑用量為5％-90％；粘合劑選自聚維酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，粘合劑用量為2％-20％；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液狀石蠟，潤滑劑用量為0.001％-1％。
4.權(quán)利要求3的緩釋片，其中速釋部分中，馬來酸曲美布汀的量為25-300mg；填充劑選自乳糖、微晶纖維素，填充劑用量為10-30％；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液，粘合劑用量為5％-10％；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，潤滑劑用量為0.001％-1％；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素，崩解劑用量為1-10％；緩釋部分中，親水骨架材料選自羥丙甲基纖維素，用量為30-60％；填充劑選自乳糖、微晶纖維素用量為10-40％；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液，用量為5％-10％；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，潤滑劑用量為0.001％-1％。
5.權(quán)利要求1的緩釋片，其中通過分步造粒、混合壓片制得的緩釋片中至少一種顆粒為不含親水凝膠骨架材料的顆粒，顆粒中含有馬來酸曲美布汀、酒石酸或富馬酸、親水凝膠骨架材料、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中親水骨架材料選自羥丙甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽，親水骨架材料用量為10-80％；填充劑選自淀粉、可壓性淀粉、蔗糖粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈣或硫酸鈣，填充劑用量為5％-90％；粘合劑選自聚維酮乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纖維素乙醇溶液，粘合劑用量為2％-20％；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、植物油、液狀石蠟，潤滑劑用量為0.001％-1％。
6.權(quán)利要求5的緩釋片，其中親水骨架材料選自羥丙甲基纖維素，親水骨架材料用量為30-60％；填充劑選自乳糖、微晶纖維素，填充劑用量為10-40％；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液，粘合劑用量為5％-10％；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，潤滑劑用量為0.001％-1％。
7.權(quán)利要求2的緩釋片，其中所述薄膜包衣是采用水溶性聚合物包衣得到的隔濕包衣；水溶性聚合物是指水溶性纖維素衍生物，優(yōu)選羥丙甲基纖維素，最優(yōu)選擇為低粘度羥丙甲基纖維素，包衣增重為0.5％-20％。
8.權(quán)利要求4的緩釋片，其組成為速釋層馬來酸曲美布汀150g微晶纖維素50g酒石酸10g硬脂酸鎂 1g滑石粉1g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量緩釋層馬來酸曲美布汀150g乳糖10g羥丙甲基纖維素 100g酒石酸 10g硬脂酸鎂1g滑石粉 1g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量。
9.權(quán)利要求5的緩釋片，其組成為速釋顆粒馬來酸曲美布汀 150g乳糖20g酒石酸 10g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量緩釋顆粒馬來酸曲美布汀 150g乳糖70g羥丙甲基纖維素 200g酒石酸 10g5％聚維酮無水乙醇溶液 適量。
10.權(quán)利要求1的緩釋片的制備方法，其中雙層片的工藝步驟為1)、速釋顆粒稱取速釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、微晶纖維素，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材，過14目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘，加入硬脂酸鎂和滑石粉，整粒；2)、緩釋顆粒稱取緩釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材，過14目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘，加入硬脂酸鎂和滑石粉，整粒；3)、壓片取上述兩種顆粒，壓制制備雙層片；4)、包衣取馬來酸曲美布汀雙層片置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)熱空氣流至適量，溫度55℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為16轉(zhuǎn)/分鐘，使雙層片滾動流暢；噴入歐巴代包衣液，空氣壓力為3.8×105Pa，噴液速度為2ml/min，噴嘴直徑1.2mm；共噴入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，噴液結(jié)束后，取出，置于烘箱中，溫度調(diào)為50℃，繼續(xù)干燥1小時，即得；其中通過分步造粒、混合壓片制得的緩釋片的工藝步驟為1)、速釋顆粒稱取速釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、乳糖，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材，兩次過24目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘；2)、緩釋顆粒稱取緩釋層處方量馬來酸曲美布汀、酒石酸、HPMC、乳糖，混勻，加聚維酮乙醇溶液制軟材，過24目篩得顆粒，40℃干燥30分鐘；3)、整粒、壓片取上述兩種顆粒，同時加入硬脂酸鎂和滑石粉各1g，混勻，壓片得片心；4)、包衣取馬來酸曲美布汀雙層片置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)熱空氣流至適量，溫度55℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為16轉(zhuǎn)/分鐘，使雙層片滾動流暢；噴入歐巴代包衣液，空氣壓力為3.8×105Pa，噴液速度為2ml/min，噴嘴直徑1.2mm；共噴入包衣液100ml，使包衣增重3-5％，噴液結(jié)束后，取出，置于烘箱中，溫度調(diào)為50℃，繼續(xù)干燥1小時，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具速釋部分的馬來酸曲美布汀緩釋片及其制備工藝藥物制劑，包括雙層片和由不同釋放特性的顆?；靿褐瞥傻钠瑒?，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，馬來酸曲美布汀與酒石酸或富馬酸混合后制粒，可以提高馬來酸曲美布汀的穩(wěn)定性和可壓性，降低其引濕性，可以用于制備本發(fā)明的制劑，本發(fā)明的制劑包含速釋部分和控釋部分。
文檔編號A61K31/24GK1927185SQ200610150620
公開日2007年3月14日 申請日期2006年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月19日
發(fā)明者涂家生, 胡澤開, 何宜成 申請人:開開援生制藥股份有限公司