專利名稱：使用1,4-二氫吡啶鈣通道阻斷劑治療皰疹神經(jīng)病毒病癥的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及哺乳動物中某些皰疹病毒神經(jīng)病癥、主要是貝爾麻痹(面神經(jīng)麻痹)的治療，以及優(yōu)選與皰疹病毒拮抗劑結(jié)合的鈣通道阻斷劑在上述治療中的應用。其他皰疹病癥包括Ramsay Hunt以及其他由皰疹導致的病癥如單純皰疹腦炎。
已認識到貝爾麻痹(最先由Charles Bell于1812年報道)是一種面神經(jīng)的麻痹，通常為第七顱神經(jīng)。其最常見的是影響面部的一側(cè)，有可能是部分或者全部，而且具有7-10天的發(fā)展時間。在過去被認為是自發(fā)性的，近來則有令人信服的證據(jù)表明其誘因是單純型皰疹病毒。一些師生為安慰患者稱該疾病最有可能在3-6周的時間內(nèi)緩解，(使得一些醫(yī)生除進行面部處理外不再采取任何行動，有時稱為“治療虛無論”)，但事實上在接受目前治療的患者中約24％的人仍有一些殘留的麻痹或者其他后遺癥如半面部痙攣、聯(lián)帶運動、或者失去流淚或眨眼的能力。
Hilger(Hilger J.，The Nature of Bell′s Palsy.Laryngoscope，54228-235，1949)和Blunt(Blunt M.，Possible Role of Vascular Changes in theEtiology of Bell′s Palsy，J.Laryngol.Octol.，70701-713 1956)提出了對可能的生理事件的理解(未說明它們的原因)，其中他們認為顳骨的面神經(jīng)管內(nèi)的小動脈的血管收縮應對面部麻痹負責。認為該血管收縮導致原發(fā)性局部缺血(組織貧血)，而且由于神經(jīng)壓縮導致神經(jīng)鞘水腫和繼發(fā)性局部缺血。K.Adour反對該理論，并提出了基于單純皰疹再活化的病毒理論(Adour KK，Cranial Polyneuritus and Bell′s Palsy，Arch Otolarygol，102262-4，1976)，而且堅持認為貝爾麻痹是多顱性的(polycranial)，這被認為與局部缺血現(xiàn)象是不一致的。但是，對前者局部缺血理論的支持是由U.Fisch總結(jié)的解剖肌電圖掃描和組織病理學研究(Fisch U.和Felix，H.，On the Parthenogenesis of Bell′s Palsy.Acta Otolaryngol，95532-538，1983)提供的。另外，局部缺血事件的描述與以后M.Ikeda的病因分析非常好地符合(Ikeda M等人，Plasma Endothelin Level in the AcuteStage of Bell Palsy，Arch Otolyaryngol Head Neck Surg，122849-852，1996年8月)，該分析涉及內(nèi)皮肽的發(fā)現(xiàn)；而且發(fā)明人推論性地將內(nèi)皮肽的免疫學作用與缺血現(xiàn)象聯(lián)系在一起(這需要皰疹病毒的作用)，隨后再進行討論。
當前的治療主要涉及自開始起的頭3天內(nèi)給藥甾體化合物、特別是潑尼松(見美國專利2,897,216)，其中標準的初始潑尼松劑量是約30mg，然后在5天的時間內(nèi)逐漸降低至10mg的水平。在日本和歐洲，甾體化合物治療已部分地采取了更高的甾體劑量，主要是在低分子葡聚糖的IV輸注中加入可的松(Kinishi M等人，Conservative Treatment ofHunt Syndrome，Nippon Jibinkoka Gakkai Kaiho，951，65-70，1992)(見美國專利2,841,578)。采用潑尼松或者更高劑量的方法的甾體化合物治療的理論是改善由于影響第七顱神經(jīng)的炎癥而被損壞的微循環(huán)?？勺⒁獾?，高劑量類型的甾體化合物治療有其共同的危險，使得許多醫(yī)生不舒服，而且包括嚴重的肝和腎疾病。
最近，由Kedar Adour博士的工作引出了與甾體化合物治療結(jié)合的新治療方法。Kedar Adour博士多年來一直堅持認為單純皰疹病毒是貝爾麻痹的原始誘因?；谠摾碚?，Adour已倡導使用阿昔洛韋(通常用于治療皰疹病毒感染)來治療貝爾麻痹(見美國專利2,539,963)。在此方面，他已進行了雙盲研究(Adour KK等人，Bell′s Palsy Treatment WithAcyclovir and Prednisone Compared with Prednisone AloneA Double-Blind，Randomized Controlled Trial.Otol Rhinol.Larygnol 1996，105371-378)(Kaiser Permanente Medical Center)，其為阿昔洛韋(一種已知的皰疹病毒抑制劑)的應用提供了可行的支持。該研究對比了阿昔洛韋—潑尼松患者組和潑尼松—安慰劑組，并得到了以下結(jié)論在阿昔洛韋組中有92％的意志運動恢復率，而在潑尼松—安慰劑組中為76％；阿昔洛韋—潑尼松組中對神經(jīng)變性的預防率為87％，而在潑尼松—安慰劑組中為70％。雖然患者的數(shù)量是100位，但大約平均等分為2個組，結(jié)果在統(tǒng)計學上都具有顯著性而且與支持貝爾麻痹之單純皰疹或者皰疹病毒科原因的其他研究是一致的。這些研究包括Sugita的工作(Sugita T等人，F(xiàn)acial Nerve Paralysis Induced by Herpes Simplex virus in MiceAnAnimal Model of Acute Transient Facial Paralysis，Ann Otol RhinolLaryngol 104(7)574-581，1995年7月)，其中用單純皰疹病毒在小鼠中誘發(fā)表觀貝爾麻痹，以及Murakami的工作，其簡要地指出單純皰疹但有時也包括其他皰疹病毒。
另外，M.Ikeda(Nihon Univesity School of Medicine，Tokyo Japan)最近的重要研究將內(nèi)皮肽(包含21個氨基酸的肽)與貝爾麻痹聯(lián)系在一起。該研究雖然還沒有得到足夠的注意，但對于貝爾麻痹的因果性事件具有重要的啟發(fā)。內(nèi)皮肽是血管、特別是較小血管的強效收縮劑，而且Ikeda堅持認為在面神經(jīng)管內(nèi)的原發(fā)性和繼發(fā)性局部缺血所導致的微循環(huán)損壞(以及由此關(guān)注Hilger和Blunt的以前工作)與此有關(guān)，但此處新的東西是內(nèi)皮肽在產(chǎn)生該現(xiàn)象中的作用。然而，Ikeda認為貝爾麻痹的病因?qū)W是未知的或者自發(fā)性的，而且對于高的內(nèi)皮肽水平?jīng)]有提供任何因果性的假設。
除甾體化合物外，目前也有一些其他的治療方法，但它們都沒有類似的受歡迎性，雖然它們也偶然與甾體化合物的治療結(jié)合使用。這包括手術(shù)減壓，由三十年代開始，而且在前幾十年中更為流行，但有時仍在使用(Jabor MA，Management of Bell′Palsy，J LA State Medical Soc，146(7)279-283，1996)，其中損傷被評估為廣泛性的。另外還包括電刺激(在前幾十年中也使用(Devrese PP，Electrotherapy in Facial Paralysis，ORLOtorhinolarygol Relat Sepc，1974，36(2)94-99))、針刺療法和生物反饋(May M，Bell′s PalsyManagement of Sequelae Using EMG.Rehabilitation，Bottulinum and Surgery，Am J Otol，10(3)220-229，1989年5月)。對于這些技術(shù)似乎沒有結(jié)論性的研究，而且無對照的證據(jù)最好是混合的。對于手術(shù)方法，其具有特殊的風險，而且是基于缺血的假設。
除所討論的用于緩解損害或者使損害最小化的治療方法外，還總是提供包括眼貼片和人造眼淚的治療方法，以避免永久性的眼部損害。也使用電導率試驗，而且在評估永久性的神經(jīng)變性損傷方面具有重要的價值。有時也推薦使用面部按摩，有助于血液循環(huán)并且在恢復肌肉運動時避免萎縮的發(fā)生。
自1971年以來，在治療貝爾麻痹方面已有4項專利(5,589,183、5,542,437、5,148,477、4,817,628)。在這四項專利中，有兩個涉及用機械裝置對面部進行治療，還有兩個是用于評估目的的電子診斷。
Ramsay Hunt綜合癥(也稱為“耳部帶狀皰疹”)也是由皰疹病毒導致的，但在此情況下如J.Ramsay Hunt在1907年所堅持的是帶狀皰疹病毒。Ramsay Hunt綜合癥經(jīng)常導致涉及第七顱神經(jīng)的面部麻痹(與貝爾麻痹一樣)，而且還通常影響其他顱神經(jīng)，包括第5、9、10和11顱神經(jīng)。(另外，應注意到，在本發(fā)明中所稱的Ramsay Hunt綜合癥是I型Ramsay Hunt，不要與II型Ramsay Hunt混淆，后者是一種完全不同的病癥，是一種具有癲癇型發(fā)作和肌陣攣特征的罕見變性神經(jīng)病變)。Ramsay Hunt在開始時經(jīng)常伴隨有耳水皰，有時在臉、頸或者頭皮上也能發(fā)現(xiàn)，而且通常導致失聰(48.2％，根據(jù)S.Murakami)(Murakami S.等人，Clinical Features and Prognosis of Facial Palsy and Hearing Loss inPatients with Ramsay Hunt，Nippon Jibiinkoka Gakkao，9912，1772-1779，1996年12月)。嚴重的耳痛和眩暈及耳鳴也是常見的癥狀。發(fā)現(xiàn)與第七顱神經(jīng)的面部麻痹有關(guān)的Ramsay Hunt(與貝爾麻痹一樣)與后者相比具有不太有利的恢復性(Robillard RB等人，Ramsay Hunt Facial Paralsy“℃linical Analysis of 185 Patients，Otolaryngol Head Neck Surg.，95(3 pt1)292-297，1986年10月)。完全恢復率估計約為52％(Murakami S.，Nippon Jiiinkoka Gakkai Kaiho，1996年12月，9912，1772-9)，與之相比，貝爾麻痹的恢復率為76％。
與J.Ramsay的早期理論結(jié)合，最近根據(jù)Robillard(Robillard RB等人，Otolaryngol Head Neck Surgery292-297，1986年10月)和Wackym(Wackym，PA，Molecular Temporal Bone PathologyII Ramsay HuntSyndrome，Laryngoscope，1997，10791165-75，1997年9月)的研究在罹患Ramsay Hunt的患者中證實了水痘帶狀皰疹病毒的存在。在Wackmyn的研究中，在膝狀神經(jīng)節(jié)的顳骨切片中證實了上述病毒的DNA，由此強烈地支持Ramsay提出的假設，而且其顯然在顳骨的區(qū)域內(nèi)，這是Hilger和Blunt所堅持的，并在貝爾麻痹中受到影響，即、巖部和莖突乳突動脈。近些年來，阿昔洛韋經(jīng)常與潑尼松聯(lián)合使用來治療Ramsay Hunt(Murakami，S等人，Treatment of Ramsay Hunt Syndrome with AcyclovirPrednisone，Significance of Early Diagnosis and Treatment，Ann.Neuro；41(3)353-357，1997年3月)，目前同樣用于治療貝爾麻痹。已經(jīng)使用了甾體化合物療法(Adour KK和Hetzler DG，Current Treatment for FacialPalsy，Am J Otol，5(6)499-502，1984年10月)，還使用其他治療貝爾麻痹的療法，例如手術(shù)減壓和電刺激。與貝爾麻痹一樣，對于這些方法也沒有結(jié)論性的研究，而且無對照的證據(jù)對于該更嚴重的病癥最好是混合的。與貝爾麻痹一樣，由于丟失眨眼反射，已經(jīng)加入了眼貼治療。對于Ramsay Hunt的眩暈，已經(jīng)使用地西泮來控制該癥狀?？傊?，Ramsay Hunt與貝爾麻痹在過去的理論和建議的治療方面都明顯有重疊。
在本申請中公開的治療方法依賴于所提出的具有因果關(guān)系的假設，對于貝爾麻痹涉及內(nèi)皮肽和單純皰疹病毒，而且其他病癥則是其他皰疹病毒(例如對于Ramsay Hunt是帶狀皰疹)。1，4-二氫吡啶衍生物類的鈣通道阻斷劑，特別是非洛地平，但還包括硝苯地平、尼莫地平(見美國專利3,799,934)、尼索地平(見美國專利4,154,839)或者阿侖地平(alenodipine)，可用于治療貝爾麻痹以及其他皰疹導致的神經(jīng)病癥。建議治療持續(xù)至過程的第10天，但要盡可能早地開始。該治療基于所提出的有關(guān)貝爾麻痹和其他病癥的病理學過程的動力學。所提出的療法是用于對抗該病理學過程的作用以及抑制其過程本身。在進一步的實施方案中，阿昔洛韋可用于支持DHP的治療，前者是一種可阻止皰疹病毒DNA復制的皰疹病毒拮抗劑。
所支持的病理學過程是Hilger和Blunt描述的病理學過程，其中在顳骨的面神經(jīng)管內(nèi)的小動脈的血管收縮；但是，在此提出該過程本身是通過對皰疹病毒的免疫應答產(chǎn)生的，主要是對單純皰疹病毒。該應答可導致內(nèi)皮肽的產(chǎn)生，其是已知的最強效的天然血管收縮劑之一。內(nèi)皮肽是通過將鈣離子(Ca2+)釋放入動脈、特別是更小的動脈(小動脈)的平滑肌組織中而實現(xiàn)其血管收縮作用的。所產(chǎn)生的血管收縮作用通過原發(fā)性和繼發(fā)性局部缺血損壞向面部神經(jīng)(第七顱神經(jīng))的微循環(huán)。
使用DHP鈣通道阻斷劑，特別是非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、或者尼索地平，可導致(1)面神經(jīng)管小動脈的快速血管舒張，(2)降低小血管中的阻力，(3)阻斷內(nèi)皮肽發(fā)生作用的相同通道并由此功能性地破壞內(nèi)皮肽產(chǎn)生血管收縮作用的機理。面神經(jīng)管循環(huán)使血液和氧流至第七顱神經(jīng)。面神經(jīng)管微循環(huán)的恢復避免了進一步的損傷，并立即使血液流動促進治愈。該治療與目前流行的甾體化合物療法相比有利之處在于，其精確地靶向病理學過程，而不是使用通用的抗炎劑來達到血管舒張的作用。甾體化合物的使用僅對高濃度的內(nèi)皮肽有效，就象作為抗炎劑一樣僅是間接性的。非洛地平特別適合更為直接和有效的角色，這是因為在與其他鈣通道阻斷劑治療高血壓的對比性研究中，其在血管作用方面更為有效。另外，已表明對小動脈的作用與面神經(jīng)管中的小動脈是相同級別的。再者，其用于選擇性地影響與心肌相反的平滑肌，而平滑肌(硝苯地平)是包括面神經(jīng)管的更小動脈(例如小動脈)的主要組成部分。另外，潑尼松以及其他甾體化合物包含各種已知的風險，包括肝和腎疾病。甾體化合物也是免疫抑制劑，并抑制對抗任何皰疹感染所需要的過程。再者，與其他建議的療法如電刺激和生物反饋相反，DHP鈣通道阻斷劑療法是基于對貝爾麻痹病理學過程及其動力學的可靠理解。手術(shù)也有各種風險，僅取得有限的成功，并因此在近些年來已逐漸被棄用。
在此建議用于貝爾麻痹的涉及1，4-二氫吡啶(DHP)鈣離子通道阻斷劑的動力學和治療方案也相同地適用于治療Ramsay Hunt。面神經(jīng)管內(nèi)小動脈的血管收縮將導致原發(fā)性和繼發(fā)性局部缺血，以及在這兩種病癥中所有上述提到的微循環(huán)問題，雖然在Ramsay Hunt中是帶狀皰疹病毒而不是單純皰疹病毒是引發(fā)因素。但是，由于P.Wackmyn和RBRobillard研究中提到的相同小動脈的平行血管收縮作用，相同的1，4-二氫吡啶鈣通道阻斷劑應可對抗并抑制該病理學過程。另外，有一些證據(jù)說明內(nèi)皮肽(ET-1)可特異性地與帶狀皰疹病毒以及其他皰疹病毒的免疫反應聯(lián)系在一起(Smith RF和Smith TF，Identification of NewProtein Kinase in Three Herpes Viruses，J Virol，631，450-455，1989年1月)，而且在該過程中作為活性因素還涉及星形細胞(Kuo-Chun Ma等人，Reactive Astrocytes in Viral Infections of the Human Brain ExpressEndothelin-Like Immununeoactivity，J Neurol Sci，126，184-192，1994年11月)。
類似的本發(fā)明強烈地暗示其他皰疹病毒病癥如單純皰疹腦炎可與類似病毒一樣類似地進行治療，并有可能涉及血管收縮、內(nèi)皮肽和星形細胞(Kuo-chun Ma)。
圖2是所提議的用DHP鈣通道阻斷劑治療貝爾麻痹的示意圖，而且也可作為皰疹導致的其他神經(jīng)病癥如Ramsay Hunt的模型。
優(yōu)選的實施方案是使用非洛地平，其對于血管平滑肌組織是選擇性的，而該組織包括小動脈(主要由平滑肌組織組成)，這是貝爾麻痹的血管收縮作用中最受影響的血管。由于非洛地平的選擇性以及其他特征，非洛地平特別適合作為有希望的貝爾麻痹治療劑。這些特征包括其對面神經(jīng)冠動脈網(wǎng)絡中更小的小動脈的作用，及其與硝苯地平相比在血壓降低中發(fā)現(xiàn)的一致性的優(yōu)異血管舒張作用(Hagiwara S等人，Effects ofFelodipine，Nifeldipine and Verapamil on Cystolic Ca2+ on Contraction ofSmooth Muscle Tissue，Eur Journal Pharmacol，234(1)1-7，1983年3月)。如臨床上證實的，非洛地平還可很好地滲透過血腦屏障，而該血腦屏障有可能限制到達這些動脈的有效性(雖然在它們的位置中存在某些邊界)。
本發(fā)明的其他實施方案是使用硝苯地平，已證實該藥物對于對抗痙攣性疼痛用于緩解動脈或者小動脈的痙攣是有效的，而且對于冠狀和平滑肌都是選擇性的。
尼索地平，另一種作用于相同部位上的DHP鈣通道阻斷劑，在比非洛地平更低的劑量時也是有效的，而且還可避免冠狀區(qū)域。
尼莫地平，一種用于治療SAG出血的二氫吡啶(DHP)，在后一種能力方面是最有效的。另外，有可能注意到主要是用硝苯地平實施對抗內(nèi)皮肽作用的試驗(Kiowaski W等人，Endothelin-induced Vasoconstrictionin Man；Variable Modification caused by endothelium-derivied RelaxingFactor，Schweiz Med Worchenschr，12215559-562，1992年4月；Meyer，P等人，Effects of Calcium Channel Blockers on the Response to Endothelin-1，Bradykinin and Sodium Nitroprusside in Porcine Ciliary Arteries.，Exp EyeRes，605，505-10，1995年5月)。然而明顯地，有一個1996年的研究(Drimal J.和Koprda V.，Endothelin l Significantly Increased Number of1，4-Dihydropyridine Binding Sites Photolabelled on Vascular Smooth MuscleCells with(-){3H}-Azidopine，Physiol Res，45(1)51-58，1996)表明對內(nèi)皮肽的結(jié)合位點對于DHP鈣通道具有高親和性，并且整組的DHP鈣通道阻斷劑因此可共同具有該優(yōu)點。
如上所述，Hilger在20世紀40年代以及Blunt在20世紀50年代對于貝爾麻痹中涉及的破壞性血管過程提供了生理學上的考慮。雖然是可行的而且被一些人接受，但受到了Adour的挑戰(zhàn)，該過程現(xiàn)在看來是適合的而且得到了M.Ikeda所進行的內(nèi)皮肽研究(Ikeda M.等人，PlasmaEndothelin Level in the Acute Stage of Bell′s Palsy，Arch Otolaryngol HeadNeck Surg，122849-852，1996年8月)的支持。另外，當與內(nèi)皮肽的其他研究(涉及免疫學機理)以及最近皰疹病毒的發(fā)現(xiàn)一起考慮時，這些內(nèi)皮肽研究可被認為是對本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的貝爾麻痹動力學的支持，而且本發(fā)明的發(fā)明人欲使用DHP通道阻斷劑作為高效治療方法。因此，本發(fā)明的發(fā)明人認為基于第一因果性作用(皰疹病毒)以及涉及用于Hilger和Blunt中描述的生理事件的內(nèi)皮肽(中間因果性作用)的相關(guān)過程來實施治療方法是合適的。具有諷刺意味的是，所涉及的過程與皰疹病毒作用是一致的，而不是Adour錯誤地解釋為與缺血原因不一致的作用。


圖1和2示意性地表示了相關(guān)過程和治療方法。
有好的證據(jù)說明皰疹病毒感染導致皰疹病毒復制所需要的蛋白酪氨酸激酶的增加(Yura，Y等人，Inhibition of Herpes Simplex VirusReplication by Genestein，an Inhibitor of Protein Tyrosine Kinase，Arch Virol，1323-4451-461，1993年3月)。再者，已有令人信服的證據(jù)(GrabhamP.和Cunningham DD，Thrombin Receptor Activation Stimulates AstrocypeProliferation and Reversal of Stellation by Distinct PathwaysInvolvement ofTyrosine for Phosphorylation，J Neurochem，642583-91，1995年2月)和(Stanmirouvic DB，The Role of Intercellular Calcium and Protein Kinase inEndothelin Stimulated Proliferation of Rat Type I Astrocytes，Glia，152，119-130，1995年10月)說明皰疹病毒復制所需的蛋白酪氨酸激酶基本上參與刺激產(chǎn)生星形細胞的免疫反應中。星形細胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的某些組織中存在的基礎細胞之一。另外，已表明免疫活性的星形細胞在大腦中的增殖會導致內(nèi)皮肽的產(chǎn)生(ET-1)(K.Ma)，而且在Ma所檢查的9個病例中有5個已被發(fā)現(xiàn)，是通過所證實的單純皰疹炎性感染而被刺激的。內(nèi)皮肽還是一種已知的有絲分裂原，并且可導致多星形細胞的產(chǎn)生。這需要一類環(huán)形或者相互的作用，其中內(nèi)皮肽和星形細胞協(xié)同地產(chǎn)生更高的內(nèi)皮肽和星形細胞濃度。如上所述，內(nèi)皮肽、特別是ET-1是極為強效的血管收縮劑，并且通過精確地刺激那些鈣通道位點實現(xiàn)其血管收縮作用，而DHP鈣通道阻斷劑就是通過上述鈣通道位點發(fā)生作用的(Hayes，Drimal)。因此，DHP鈣通道阻斷劑破壞血管收縮作用過程本身，同時通過合適的劑量處理甚至可實現(xiàn)血管舒張作用，而不僅僅是對抗內(nèi)皮肽的作用。
非洛地平在反轉(zhuǎn)收縮過程并用舒張作用替代以及降低血液阻力方面的作用對血管平滑肌是選擇性的，而對心肌幾乎沒有或者根本沒有作用。另外，非洛地平可透過血腦屏障，而該血腦屏障對于與動脈的有效接觸是個問題。
尼莫地平也是選擇性的，而且對于腦動脈具有特別的選擇性，但對其有效性的其他方面如舒張作用以及降低更小動脈的阻力的作用的臨床試驗并不深入。但是，在潛在治療單純皰疹腦炎方面尼莫地平被認為是特別相關(guān)的，因為該疾病涉及小腦皮質(zhì)的內(nèi)腦區(qū)域的皰疹感染。在該區(qū)域相應的內(nèi)皮肽免疫活性(Kuo-chun Ma，J.of Neurological Sciences 126184-192，1994年6月)也使其適合于非洛地平和硝苯地平的方法。
就單位劑量而言，尼索地平比硝苯地平更強效，而且持續(xù)時間也更長，但與之相反的是，對于對抗血管平滑肌的收縮作用是選擇性的，與心肌相反。另外，已有效地用于治療高血壓。
試驗上已支持非洛地平對即使比面神經(jīng)管小動脈更小的小動脈的作用(Lindbom L等人，Effects of Felodipine on Microvascular Resting Toneand Responses to Nerve Stimulation and Perfusion Pressure Reduction inRabbit Skeletal Muscle，J Cardiovasec Pharmacol15(4)，592-597，1990年4月)。面神經(jīng)管內(nèi)的小動脈在25-76微米的范圍內(nèi)(Ogawa A和SandoI，Spacial Occupancy of Vessels and Facial Nerve in Facial Canal，AnnOtolRhinol Laryngol，9114-19，1982)。已證實內(nèi)皮肽可使該級別的小動脈收縮(Kuo，KC等人，Effects of endothelin-1 on Skeletal MuscleMicrocirculation，Microcirculation Annual199245-46)。已在Lindbom試驗(Lindbom L等人，J.Cardiacvasec Pharmacol，14(4)593-597，1990年4月)中證實了非洛地平可使更小的小動脈舒張橫向型10-20微米，而頂端型4-8微米。已知非洛地平以緩釋片在每日口服一次2.5-20 mg治療高血壓時，可使小動脈舒張，而且該劑量代表了本發(fā)明用于貝爾麻痹和Ramsay Hunt的建議劑量范圍；每日10mg的劑量在治療高血壓時似乎是每劑量單元最有效的，而且代表了本發(fā)明用于貝爾麻痹和Ramsay Hunt的優(yōu)選劑量。但應注意到，由于是更為嚴重的神經(jīng)病癥，在治療Ramsay Hunt時可考慮給藥該范圍的高端值(如15mg)。在口服給藥后，其幾乎被完全吸收，而且在2-5.5小時的時間內(nèi)保持峰值濃度。在治療高血壓時，每日給藥將足以治療該病癥，而且這對于貝爾麻痹和Ramsay Hunt似乎是非常好的實踐指南。
如果使用硝苯地平，則在10mg的劑量水平時在30分鐘內(nèi)到達峰值濃度，這對于快速釋放片劑是優(yōu)選的水平，而在有效治療貝爾麻痹和Ramsay Hunt時可每日給藥3次10-20mg的劑量范圍，或者以30-60mg劑量范圍的緩釋片每天給藥一次，優(yōu)選劑量為30mg。這些建議劑量和范圍與優(yōu)選治療高血壓和心絞痛是一致的，而且與小動脈的足夠血管舒張相結(jié)合。
DHP鈣通道阻斷劑的副作用較少，最常見的是頭痛(非洛地平是14.7％，緩釋30mg硝苯地平是19％)，輕微的周圍浮腫(非洛地平是17％)、偶爾的潮紅(非洛地平是6.9％，而硝苯地平是4％)或者眩暈(非洛地平是5.8％，而硝苯地平是4％)。在此程度上，DHP組可用于治療高血壓，對于接受10mg劑量的非洛地平治療的個體而言在4周期間血壓平均降低5.3/7.2收縮壓和2.7/2.5舒張壓。30mg的硝苯地平在6周的時間內(nèi)平均降低5.5/2.9(收縮壓/舒張壓)，而在60mg時為8.0/4.1。作為優(yōu)選的實施方案，尼莫地平推薦為每4小時60mg的劑量。該劑量為用于由先天性動脈瘤破壞導致的蛛網(wǎng)膜下出血的標準劑量，而且推薦用于有效治療該病癥。在一個有823位患者參加的研究中報告，4.4％的患者產(chǎn)生血壓下降(Physicians Desk Reference，1998)。因此，其避免了其他DHP的普通血壓下降。最常見的副作用是嘔吐和疹(分別為1.2％)。其他副作用低于1％，并包括肝炎、瘙癢和胃腸道刺激。其對平滑肌而不是心肌的選擇性(在與硝苯地平的陽性對照中)以及在未罹患高血壓的患者中的安全性都使其具有特別的吸引力。但是，與安慰劑組相比，其成功率并不是特別高。在一個實施方案中，尼索地平是持續(xù)釋放的DHP，在治療貝爾麻痹和Ramsay Hunt時的推薦日劑量為10-20mg每天。這與治療低至中等程度的高血壓的劑量是一致的。副作用最主要包括周圍浮腫和頭痛，兩者的發(fā)生率都是22％(咽炎5％，竇炎2％)。DHP化合物的治療方法對于已有高血壓或者對該類通道阻斷劑敏感的個體應避免使用?；谝恍﹦游镅芯?，鑒定其為該領域中的C類藥物，對于要作母親的患者的胎兒有潛在的風險，因此應對這些母親提出勸告。另外，聯(lián)合給藥阿昔洛韋是每日2000mg的劑量(每日5次400mg)共進行10天(這是K.Adour在其阿昔洛韋—潑尼松研究中的劑量)，作為進一步抑制病毒啟動內(nèi)皮肽形成序列之作用的手段。或者，每8小時給藥500mg的泛昔洛韋，共使用7天。用DHP鈣通道阻斷劑進行治療的實施例在用1，4-二氫吡啶(DHP)鈣通道阻斷劑治療貝爾麻痹和RamsayHunt時，推薦在有第一個跡象時開始給藥，并持續(xù)最多至10天。非洛地平有可能是最有效的。給藥DHP鈣通道阻斷劑是基于開始于(單純)皰疹病毒侵入并最終導致面神經(jīng)管內(nèi)第七顱神經(jīng)的原發(fā)性和繼發(fā)性局部缺血的疾病動力學。局部缺血涉及Hilger和Blunt在20世紀40和50年代描述的生理事件類型，基本上使神經(jīng)管區(qū)域中的局部動脈分支(例如巖部動脈分支)產(chǎn)生嚴重的血管收縮。關(guān)鍵的中間事件是由鈣離子的內(nèi)皮肽(ET-1)的產(chǎn)生，在最長的數(shù)天中是未知的，其是作為通過鈣離子發(fā)生作用的血管收縮性肽，而且以免疫活性副產(chǎn)物的形式產(chǎn)生。
在此提議使用1，4-二氫吡啶(DHP)鈣通道阻斷劑作為5類鈣通道阻斷劑之一，鑒于其血管舒張以及降低阻力的性質(zhì)，特別適合用于治療貝爾麻痹以及其他由皰疹導致的神經(jīng)病癥(例如Ramsay Hunt)，由此對抗并抑制上述的血管收縮性疾病。DHP類藥物特別適合于通過鈣通道阻斷影響血管平滑肌，而平滑肌是小動脈如面神經(jīng)管中小動脈的主要組分。已證明使用DHP對于高血壓和心絞痛是有效的。非洛地平在治療貝爾麻痹中似乎是特別有效的，因為其對于血管肌肉(對于心肌沒有選擇性)和腦動脈、動脈的組成部分(如巖部和莖突乳突動脈)具有選擇性。另外，已證實在舒張比貝爾麻痹中涉及的動脈還要小的動脈方面是有效的，并可滲透過血腦屏障。其在舒張作用方面的一致性是優(yōu)異的。這些因素使得非洛地平特別適合用于治療。但是，硝苯地平也是有希望的，因為在試驗中證實其在對抗內(nèi)皮肽方面是最有效的。非洛地平也有這樣的支持，但程度較低。尼莫地平由于其在血腦屏障滲透方面是特別有效的，而且可以在由動脈瘤破裂導致的蛛網(wǎng)膜下出血患者中通過緩解局部缺血而改善神經(jīng)病癥，所以也是有希望的。再者，其可安全地用于沒有高血壓的患者中，而且不會明顯地使血壓下降。尼索地平具有獨特的長效單位劑量效力，并對血管平滑肌保持選擇性。但是，在該組藥物中非洛地平似乎特別適合于針對貝爾麻痹和Ramsay Hunt的合適小動脈區(qū)域、以及單純皰疹腦炎，但尼莫地平也非常適合于后一種疾病。
在所涉及的10天發(fā)展期中，非洛地平基于治療高血壓中的血管收縮的合適劑量是每日2.5-20g緩釋片。在相應的期間內(nèi)，硝苯地平有可能涉及每日30-60mg的緩釋片。潛在的副作用通常較少，對于非洛地平最常見的是輕微浮腫，而對于非洛地平和硝苯地平是眩暈或頭痛。組合給藥阿昔洛韋用于控制病毒的復制，其劑量為400mg，每日5次，共進行10天。推薦使用DHP鈣通道阻斷劑用于針對貝爾麻痹的病理學過程核心，并因此阻止該過程以及使該過程發(fā)生逆轉(zhuǎn)。
雖然已根據(jù)具體的實施例闡述了本發(fā)明，但應更為寬泛地理解這些實施方案。因此，本發(fā)明不應僅局限于上述的實施方案，而應由以下的權(quán)利要求書來確定其范圍。
權(quán)利要求
1.治療貝爾麻痹患者的方法，其包括向所述患者給藥治療有效劑量的1，4-二氫吡啶鈣通道阻斷劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其是用于增強向第七顱神經(jīng)的血流和氧流。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑選自于以下組中非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平和阿侖地平。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是非洛地平，而所述治療有效劑量是足以影響面神經(jīng)管內(nèi)的小動脈。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是非洛地平，而所述治療有效劑量是2.5-30mg的日劑量。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是非洛地平，而所述治療有效劑量是10mg的日劑量。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中給藥1，4-二氫吡啶衍生物鈣通道阻斷劑持續(xù)10天。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其還包括給藥治療有效劑量的皰疹病毒拮抗劑以阻止皰疹病毒DNA的復制。
9.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是尼索地平，劑量為每日10-20mg。
10.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是尼莫地平，以每4小時60mg的劑量給藥。
11.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述非洛地平是以緩釋硝苯地平的形式給藥，日劑量在30-60mg的范圍。
12.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述非洛地平是以緩釋硝苯地平的形式給藥，日劑量為30mg。
13.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述皰疹病毒拮抗劑是阿昔洛韋或者泛昔洛韋。
14.治療罹患Ramsay Hunt或者其他皰疹神經(jīng)病癥的患者的方法，其包括向所述患者給藥治療有效劑量的1，4-二氫吡啶鈣通道阻斷劑。
15.治療罹患Ramsay Hunt或者其他皰疹神經(jīng)病癥的患者的方法，其包括向所述患者給藥治療有效劑量的1，4-二氫吡啶鈣通道阻斷劑以增強向第七顱神經(jīng)的血流和氧流。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑選自于以下組中非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平和阿侖地平。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是非洛地平，而所述治療有效劑量是足以影響面神經(jīng)管內(nèi)的小動脈。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是非洛地平，而所述治療有效劑量是2.5-20mg的日劑量。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是非洛地平，而所述治療有效劑量是10mg的日劑量。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中給藥1，4-二氫吡啶衍生物鈣通道阻斷劑持續(xù)10天。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，其還包括給藥治療有效劑量的皰疹病毒拮抗劑以阻止皰疹病毒DNA的復制。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是尼索地平，劑量為每日10-20mg。
23.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是尼莫地平，以每4小時60mg的劑量給藥。
24.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述非洛地平是以日劑量在30-60mg范圍的硝苯地平給藥。
25.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述非洛地平是以30mg的日劑量的硝苯地平給藥。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述皰疹病毒拮抗劑是阿昔洛韋。
27.增強向第七顱神經(jīng)的血液循環(huán)的方法，其包括通過給藥1，4-二氫吡啶鈣通道阻斷劑破壞內(nèi)皮肽產(chǎn)生血管收縮作用的機制。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑選自于以下組中非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、和尼索地平。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是尼索地平，劑量為每日10-20mg。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是尼莫地平，以每4小時60mg的劑量給藥。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是非洛地平，以2.5-20mg之間的量口服給藥。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述非洛地平以約15mg的劑量口服給藥。
33.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述給藥由第一次診斷出貝爾麻痹或者Ramsay Hunt開始直至第一個癥狀后的第10天。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述劑量的非洛地平共給藥10天。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述非洛地平以10-20mg范圍的3個日劑量的硝苯地平給藥。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述非洛地平是以約30-60mg范圍的日劑量的硝苯地平給藥。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述非洛地平是以約30mg日劑量的硝苯地平給藥。
37.如權(quán)利要求31所述的方法，其中還給藥治療有效劑量的阿昔洛韋或者其他的皰疹病毒拮抗劑如泛昔洛韋。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述阿昔洛韋以約400mg的劑量給藥。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述阿昔洛韋每天給藥約5次，共進行約10天。
40.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述阿昔洛韋每天給藥約5次，共進行約10天。
41.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述非洛地平以10-20mg劑量的快速釋放的硝苯地平每日給藥3次。
42.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述非洛地平以10mg劑量的快速釋放的硝苯地平每日給藥3次。
43.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述非洛地平以10-20mg劑量的快速釋放的硝苯地平每日給藥3次。
44.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述非洛地平以10mg劑量的快速釋放的硝苯地平每日給藥3次。
45.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述非洛地平以10-20mg劑量的快速釋放的硝苯地平每日給藥3次。
46.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述非洛地平以10mg劑量的快速釋放的硝苯地平每日給藥3次。
全文摘要
本發(fā)明涉及哺乳動物中某些皰疹病毒神經(jīng)病癥、主要是貝爾麻痹(面神經(jīng)麻痹)的治療，以及優(yōu)選與皰疹病毒拮抗劑結(jié)合的鈣通道阻斷劑在上述治療中的應用。本發(fā)明的方法也適用于Ramsay Hunt以及腦炎。所述的鈣通道阻斷劑是1，4－二氫吡啶衍生物類，例如非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或者阿侖地平。本發(fā)明的治療方法最好持續(xù)10天，并且要盡可能快地開始。還可給藥治療有效劑量的阿昔洛韋或者其他的皰疹病毒拮抗劑如泛昔洛韋。
文檔編號A61K31/52GK1479616SQ00820124
公開日2004年3月3日 申請日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月21日
發(fā)明者霍華德·齊克, 霍華德 齊克 申請人:霍華德·齊克, 霍華德 齊克