專利名稱：一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測方法及其系統的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種計算機輔助藥物設計預測方法及其系統，特別涉及的是一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測方法及其系統。
背景技術：
長QT間期綜合征指心電圖上QT間期延長，伴有T波和(或)u波形態(tài)異常，臨床上表現為室性心律失常、暈厥和猝死的一組綜合征。從20世紀90年代開始，不斷發(fā)現某些藥物能引起長QT間期綜合征。部分開發(fā)中的藥物因此終止開發(fā)，已上市的部分藥物如普尼拉明、特非那定、西沙必利、格帕沙星撤出市場，另外一些藥物如匹莫齊特、硫利達嗪等藥物被限制使用。1997年至2001年由于致QT間期延長從美國市場撤出的處方藥為全部從市場撤出處方藥的40%。這一情況給制藥企業(yè)帶來巨大的資源浪費和經濟損失。據估計，在藥物開發(fā)過程中每提高10%藥物致心律失常的預測率，就可以節(jié)省I億美元的開發(fā)成本。研究表明，化學藥物的hERG(人類ether-0-go-go相關基因)鉀離子通道的阻斷作用與QT間期延長作用有密切的相關性。通過研究化學藥物對hEGR鉀離子通道的影響來評估其致心律失常的潛在危險，已成為國外各大制藥公司藥物開發(fā)過程中的常規(guī)性工作。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對上述問題，提供一種對結構已知的化學藥物的hERG阻斷作用進行快速預測的計算機輔助系統及其方法。為了實現上述任務，本發(fā)明采取如下的技術解決方案
本發(fā)明的第一方面，提供一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測方法，所述方法步驟包括確定化學藥物的分子結構信息；將所述分子結構與已知的具有hERG阻斷作用相關的化合物的分子特征結構進行比較，判斷其是否具有所述特征結構，作出定性預測。本發(fā)明的第二方面，提供一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統，該化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統至少包括輸入模塊，用于輸入和分析藥物分子的二維結構信息，并響應用戶的各種操作；顯示模塊，用于原始的或者處理后的藥物分子結構的可視化輸出；存儲模塊，用于存儲、讀取和管理計算機程序文件、化學藥物分子結構文件、數據文件、配置文件、臨時文件和歷史文件；數據處理模塊，用于實時分析輸入的分子結構，進行數據格式處理及顯示格式處理，將處理結果保存到內存中；hERG阻斷作用預測模塊，用于對化學藥物進行hERG鉀離子通道阻斷作用定性預測；所述數據處理模塊與所述輸入模塊、顯示模塊、hERG阻斷作用預測模塊、存儲模塊相連接。本發(fā)明的第三方面，提供一種利用化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統進行化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用預測的方法，所述方法的具體步驟包括(I)在本發(fā)明的化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統中，啟動輸入模塊，新建一個分子編輯窗口 ；(2)在分子編輯區(qū)域中建立或導入一個藥物分子結構；(3)判斷該分子結構在化學上是否正確，如果正確則繼續(xù)，否則返回步驟(2)，重新編輯分子結構；(4)對分子進行hERG鉀離子通道阻斷作用預測，(5)返回預測結果。研究表明，化學藥物的心臟毒性是由化學藥物阻斷hERG鉀離子通道，導致引起的尖端扭轉性室速和心律失常。本發(fā)明所述的系統及其方法，可用于預測化學藥物潛在心臟毒性危險的用途，在新藥開發(fā)過程中幫助研發(fā)人員預測化學藥物對hERG鉀離子通道阻斷作用的強度，進而預測該藥物導致病人發(fā)生心律失常的風險。本發(fā)明的化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統及其方法，能夠在藥物開發(fā)的前期，及時、準確地預測在研藥物的心臟毒性風險，節(jié)省大量的資金和時間。本發(fā)明所述系統的架構具有良好的靈活性和可擴展性，可以方便的應用于對化學藥物其他生物活性的預測中。


圖1是本發(fā)明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統的優(yōu)選系統架構及其原理的示意圖。圖2是本發(fā)明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統中，一個優(yōu)選的hERG阻斷作用預測模塊的架構和工作流程示意圖。圖3是本發(fā)明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測方法的步驟流程示意圖。附圖標記說明
10計算機平臺
100 化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統
110輸入模塊 120顯示模塊 130 —數據處理模塊 140存儲模塊
150 hERG阻斷作用預測模塊 151可預測性特征庫 152低活性特征庫
153高活性特征庫 154預測結果匯總子模塊 155分子結構特征識別子模塊
160待測藥物分子結構數據 170測試結果
20用戶操作
具體實施例方式以下配合附圖，詳細說明本發(fā)明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性預測系統及其方法的實施例。實施例一
圖1顯示本發(fā)明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性預測系統100的優(yōu)選系統架構及其原理的示意圖。圖2是本發(fā)明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統中，一個優(yōu)選的hERG阻斷作用預測模塊的架構和工作流程示意圖。結合圖1和圖2對本發(fā)明的方法及其本發(fā)明的系統進行詳細說明。如圖1所示，本發(fā)明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性預測系統100，所述系統是根據本發(fā)明的方法原理所構架的。根據本發(fā)明的方法，所述方法步驟包括根據化學藥物的化學成分信息，確定所述化學成分的分子的結構信息；將所述分子結構與已知的具有hERG阻斷作用的化合物的分子特征結構進行比較，作出定性預測。首先，根據待測化學藥物的化學成分，確定所述化學成分的分子結構信息；其次，將所述分子結構與已知的與hERG阻斷作用相關的分子結構進行特征結構的識別判斷，判斷其是否具有所述特征結構，作出定性預測。所述特征結構是作為一個子結構存在于一個有機分子中。在本發(fā)明的方法中，更加優(yōu)選的方案是，還具有判斷待測化學藥物是否適合本方法的評價的分步驟在確定了待測化學藥物的化學成分后，首先需要確定待預測化學藥物的分子信息，由此可以得出有關待測化學藥物的類別以及其它相關信息，在此步驟中，可以通過區(qū)分化學藥物的類別，對于待測化學藥物進行是否適于本預測方法進行篩選與甄別，如果不適合本方法，即預測終止，得出該待測藥物不適合本方法評價的結論。對待測藥物的篩選與甄別，是為了提高預測的準確性，對于有的類別的藥物，由于其分子結構的特殊性，通過本方法的評價得出的結論錯誤率較高，屬于不適合本方法進行評價的化學藥物，應將其排除于本方法外，所述不適于本方法的化學藥物類別包括大環(huán)抗生素類藥物、多肽類藥物、以橋環(huán)結構為主體的藥物、無機藥物、分子量大于800的藥物，若屬于此類藥物，則停止預測，給出“該藥物不適合使用本方 法預測”的結果；如果待測藥物屬于適于本方法，則進行后續(xù)預測步驟。

在本發(fā)明中，根據所確定的待測化學藥物的分子結構信息，通過與已知的具有與hERG阻斷作用相關的分子結構進行特征結構的識別判斷，得出評價結果。一個更加優(yōu)選的方案是所述在對于待測化學藥物的分子結構進行特征結構的識別判斷中，可進行分子特征結構的分步驟識別判斷，具體而言，在所述分子特征結構與已知與hERG阻斷作用相關的分子結構的識別判斷中，包括非hERG阻斷劑的特征結構和hERG阻斷劑的特征結構的識別判斷，所述的非hERG阻斷劑的特征結構，是指已知的具有降低hERG阻斷作用的特征結構，所述hERG阻斷劑的特征結構是指具有hERG阻斷作用的特征結構。在本方法的識別判斷中，先進行非hERG阻斷劑的特征結構識別判斷，如果待測化學藥物的分子結構中存在非hERG阻斷劑的特征結構，即可以得出待測化學藥物不具有hERG鉀離子通道阻斷作用的評價結論，結束評價；如果待測化學藥物的分子結構中不存在非hERG阻斷劑的特征結構，則繼續(xù)后續(xù)步驟的識別判斷，所述后續(xù)步驟的識別判斷，是進行hERG阻斷劑的特征結構的識別判斷，如果待測化學藥物的分子結構中存在hERG阻斷劑的特征結構，可以得出待測化學藥物具有hERG鉀離子通道阻斷作用的評價結論，如果不存在hERG阻斷劑的特征結構，則得出待測化學藥物不具有hERG鉀離子通道阻斷作用的評價結論。進一步的，本方法中所述非hERG阻斷劑的特征結構，所指的是目前已知的具有降低hERG阻斷作用的特征結構官能團，包括羧基、疊氮基、炔基；本方法所述hERG阻斷劑的特征結構，所指的是目前已知的具有hERG阻斷作用的特征結構官能團，包括苯乙胺、苯丙胺等，也包括下述分子特征結構所述hERG阻斷劑的特征結構包括下述特征結構
權利要求
1.一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測方法，所述方法的步驟包括 步驟一，確定待測化學藥物的分子結構信息；步驟二，將所述分子結構與已知的與hERG阻斷作用相關的化合物的分子特征結構進行識別比較，判斷其是否具有所述特征結構，作出定性預測。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法步驟包括在步驟一中的分步驟通過區(qū)分待測化學藥物的類別，對待測化學藥物進行是否適于本預測方法的篩選與甄別；在步驟二中，所述將分子特征結構與已知的與hERG阻斷作用相關的分子特征結構的識別比較包括分步驟(I)對非hERG阻斷劑的特征結構識別判斷；(2)對hERG阻斷劑的特征結構的識別判斷。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法步驟包括步驟一中，不適于本方法的化學藥物類別包括大環(huán)抗生素類藥物、多肽類藥物、以橋環(huán)結構為主體的藥物、無機藥物、分子量大于800的藥物，若待測藥物屬于此類藥物，則停止預測，給出“該藥物不適合使用本方法預測”的結果；如果待測藥物不屬于此類藥，則進行后續(xù)預測步驟；步驟二中還具有下述分步驟a.進行非hERG阻斷劑的特征結構識別判斷，如果待測化學藥物的分子結構中存在非hERG阻斷劑的特征結構，可得出該化學藥物不具有hERG鉀離子通道阻斷作用的評價結論，結束評價；b.如果該化學藥物的分子結構中不存在非hERG 阻斷劑的特征結構，則繼續(xù)后續(xù)步驟的識別判斷；c.進行hERG阻斷劑的特征結構的識別判斷，如果待測化學藥物的分子結構中存在hERG阻斷劑的特征結構，可以得出該化學藥物具有hERG鉀離子通道阻斷作用的評價結論，如果不存在hERG阻斷劑的特征結構，則得出該化學藥物不具有hERG鉀離子通道阻斷作用的評價結論。
4.一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統，其特征在于，所述定性預測系統至少包括輸入模塊，用于輸入和分析藥物分子的二維結構信息，并響應用戶的各種操作；顯示模塊，用于原始的或者處理后的藥物分子結構的可視化輸出；存儲模塊，用于存儲、讀取和管理計算機程序文件、化學藥物分子結構文件、數據文件、 配置文件、臨時文件和歷史文件；數據處理模塊，用于實時分析輸入的分子結構，進行數據格式處理及顯示格式處理，將處理結果保存到內存中；hERG阻斷作用預測模塊，用于對化學藥物進行hERG鉀離子通道阻斷作用定性預測； 所述數據處理模塊與所述輸入模塊、顯示模塊、hERG阻斷作用預測模塊、存儲模塊相連接。
5.如權利要求4所述的系統，其特征在于，所述輸入模塊還包括分子結構編輯子模塊，用于繪制分子骨架結構和取代基結構，形成分子結構，并對輸入的數據進行實時分析，將分析結果轉換為結構顯示狀態(tài)，同時把圖形數據轉換為結構數據保存到內存中；模板管理子模塊，用于管理系統中常用的分子結構模板，系統允許通過直接定義或讀取存儲設備中的mol文件增加分子結構模板，同時允許對模板進行修改、刪除操作。
6.如權利要求4所述的系統，其特征在于，所述顯示模塊還包括錯誤提示子模塊，用于應用化學原理對用戶輸入分子結構的合理性進行評價，遇到錯誤的結構，實時給出提示；分子結構預覽子模塊，用于在保存或打開分子結構文件的過程中提供預覽。
7.如權利要求4所述的系統，其特征在于，所述數據處理模塊包括結構圖形轉換子模塊，用于將用戶輸入的分子結構轉換成位圖數據；分子排列子模塊，用于提供多個分子的縱向、橫向對齊等功能；分子旋轉、放縮功能子模塊，對選中的分子結構進行旋轉、放縮計算。
8.如權利要求4所述的系統，其特征在于，所述hERG阻斷作用預測模塊包括分子結構特征庫子模塊，用于存儲目前已知的具有特定意義的分子結構信息，包括可預測、低活性、高活分子結構信息性；分子結構特征識別子模塊，用于判斷待預測化學藥物分子是否具有某種給定的特征結構；預測結果匯總子模塊，用于匯總判斷結果，形成預測結論。
9.如權利要求8所述的系統，其特征在于，所述分子結構特征子庫包括可預測性特征庫、低活性特征庫、高活性特征庫，所存儲的分子結構信息可以是確定的分子結構片段，也可以是簡單族性結構；所述分子結構特征庫的物理存儲形式包括數據文件、數據庫；所述分子結構特征在庫中的邏輯存儲方式包括每個分子結構特征單獨存儲為一個文件、多個分子結構特征存儲為一個文件、通過數據庫存儲管理；所述每個分子結構特征以化學編碼格式進行存儲，編碼格式包括mol文件、mol2文件、sdf 文件、smiles 碼、inchi 碼。
10.如權利要求8或9所述的系統，其特征在于，所述分子結構特征子庫包括可預測性特征庫，用于存儲已知的不適合使用本發(fā)明所述系統進行hERG阻斷作用預測用于存儲特定類型的分子結構信息，如果待預測分子具有此庫中的特定類型的分子結構，則判斷該分子不適合使用本系統進行預測，系統將中止后續(xù)預測工作，如果待預測分子不具有此庫中的特定類型的分子結構，則進行后續(xù)步驟的預測；可預測性特征庫中特定類型的分子結構包括大環(huán)抗生素、多肽、橋環(huán)類小分子、無機化合物、分子量大于800的藥物；低活性特征庫，用于存儲已知的能夠降低導致長QT間期綜合征的化學分子特征結構， 如果待預測分子具有某一種或幾種此庫中的特征結構，則判斷該分子具有低hERG阻斷活性，系統將中止后續(xù)預測工作，給出預測結果，如果待預測分子不具有此庫中的分子特征結構，則進行后續(xù)步驟的預測；低活性特征結構包括羧基、疊氮基、炔基；高活性特征庫，用于存儲已知的易導致長QT間期綜合征的化學分子特征結構，如果待預測分子具有某一種或幾種此庫中的結構特征，則判斷該分子具有高hERG阻斷活性，如果待預測分子不具有此庫中的分子特征結構，則判斷該分子不具有高hERG阻斷活性，系統給出預測結果；高活性特征結構包括苯乙胺、苯丙胺，也包括下述分子特征結構其中Al可以各自獨立地為C、N或O原子，和
11.如權利要求8所述的系統，其特征在于，分子結構特征識別子模塊遍歷可預測性特征庫，如果待預測分子具有庫中結構特征，則轉到預測結果匯總子模塊，返回結論“該藥物不適合使用本系統進行預測”；如果待預測分子不具有庫中結構特征，分子結構特征識別子模塊，遍歷低活性特征庫，如果待預測分子具有I個庫中結構特征，則轉到預測結果匯總子模塊，返回結論“該分子具有hERG鉀離子通道阻斷作用的風險較低”;如果待預測分子具有 I個以上低活性特征庫中的結構特征，則返回結論“該分子具有hERG鉀離子通道阻斷作用的風險非常低”；如果待預測分子不具有該庫中的結構特征，分子結構特征識別子模塊，遍歷高活性特征庫，將命中結構特征的數目傳遞給預測結果匯總子模塊，若數目為0，則返回結論“該分子具有hERG鉀離子通道阻斷作用的風險較低”;若數目為1，則返回結論“該分子具有hERG鉀離子通道阻斷作用的風險較高”;若數目大于1，則返回結論“該分子具有hERG 鉀離子通道阻斷作用的風險非常高”。
12.如權利要求11所述的系統，其特征在于，啟動輸入模塊，編輯或導入一個藥物分子結構，數據處理模塊分析輸入的分子結構，處理數據格式和顯示格式，顯示模塊判斷該分子結構在化學上是否正確，如果錯誤給出提示信息，若正確則通過數據處理模塊啟動hERG阻斷作用預測模塊，預測結果通過數據處理模塊在計算機平臺的顯示設備或者存儲設備上輸出。
13.一種利用化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統進行化學藥物hERG 鉀離子通道阻斷作用預測的方法，其特征在于，所述方法的具體步驟包括(1)啟動化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統，新建一個分子編輯窗口。(2)在分子編輯窗口中建立或導入一個藥物分子結構；(3)判斷該分子結構在化學上是否正確，如果正確則繼續(xù)，否則返回步驟(2)，重新編輯分子結構；(4)對分子進行hERG鉀離子通道阻斷作用預測，(5)返回預測結果。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于所述步驟(4)中，利用下述方法之一在判斷待預測化學藥物是否具hERG鉀離子通道阻斷作用(1)使用Markush檢索方法，以特征結構為提問結構對待預測化學藥物分子進行分子比對；(2)將特征結構枚舉為一個子結構集合，使用集合中的每個子結構作為提問結構對預測化學藥物分子進行分子比對，只要有一個子結構存在于待預測分子中，即認為該藥物分子具有該特征結構。
15.如權利要求13或14所述的方法，其特征在于所述步驟(5)中，以下述方法之一輸出預測結果(1)通過計算機平臺的顯示設備輸出；(2)形成結果文`件，存儲在計算機平臺的存儲設備上。
全文摘要
本發(fā)明提供一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測方法及其系統。所述定性預測方法包括確定化學藥物的分子結構信息；將所述分子結構與已知的與hERG阻斷作用相關的化合物的分子特征結構進行識別比較，判斷其是否具有所述特征結構，作出定性預測。本發(fā)明的系統至少包括輸入模塊、顯示模塊、存儲模塊、數據處理模塊、hERG阻斷作用預測模塊，所述數據處理模塊與所述輸入模塊、顯示模塊、hERG阻斷作用預測模塊、存儲模塊相關聯。所述系統和方法能夠在藥物開發(fā)的前期，及時、準確地預測在研藥物的心臟毒性風險，節(jié)省大量的資金和時間。本發(fā)明所述系統的架構具有良好的靈活性和可擴展性，可以方便的應用于對化學藥物其他生物活性的預測中。
文檔編號G06F19/00GK103049674SQ20131002998
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月26日 優(yōu)先權日2013年1月26日
發(fā)明者劉海波, 劉延淮, 徐峻, 劉志強 申請人:北京東方靈盾科技有限公司