專利名稱：細(xì)辛腦軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以細(xì)辛腦為有效成份的細(xì)辛腦制劑，特別是細(xì)辛腦軟膠囊制劑；本發(fā)明還涉及這種細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
細(xì)辛腦又名α-細(xì)辛腦和α-細(xì)辛醚，是中藥石菖蒲的主要有效成份之一，現(xiàn)已可人工合成。自60年代起，國(guó)內(nèi)外對(duì)細(xì)辛腦進(jìn)行了廣泛的研究，證實(shí)其主要具有下述的藥理作用1、鎮(zhèn)靜可用于抗驚厥；2、抗平滑肌痙攣有較強(qiáng)的平喘作用；3、抗感染對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌等均有抑制作用；4、具有一定降血脂和利膽作用；多年的臨床實(shí)踐證明，該藥用于治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺炎和癲癇發(fā)作均有效好的療效且不良反應(yīng)少。目前市場(chǎng)上以細(xì)辛腦為有效成份的口服制劑有片劑和硬膠囊劑兩種劑型。一般片劑和硬膠囊劑口服后，在腸道內(nèi)經(jīng)過濕潤(rùn)、膨脹、崩解、溶解成分子狀態(tài)，藥物才能被機(jī)體吸收(藥物在吸收前必須先溶解成分子或者離子狀態(tài)，然后才進(jìn)行吸收)，最后發(fā)揮藥效。但是細(xì)辛腦制成片劑和硬膠囊劑，其口服后在胃腸道中進(jìn)行崩解，由于細(xì)辛腦為脂溶性藥物，其疏水性極強(qiáng)，其在水中極難溶解，所以崩解出的細(xì)辛腦藥粒，只有少數(shù)能在胃腸液中(胃腸液中主要有水溶液存在)溶解成分子狀態(tài)，被人體吸收，因此細(xì)辛腦片劑和硬膠囊劑生物利用度均非常低。現(xiàn)市售的細(xì)辛腦片生物利用度非常低，其絕對(duì)生物利用度未超過10％，而細(xì)辛腦的硬膠囊劑的生物利用度更低，僅為片劑的50％，絕對(duì)生物利用度僅為2.7％。雖然很多醫(yī)藥工作者作了多方面的努力，可至今細(xì)辛腦口服制劑生物利用度低的問題一直沒有得到解決，從而極大的限制了細(xì)辛腦的臨床應(yīng)用。為了擴(kuò)大細(xì)辛腦的臨床使用范圍，研究者又開發(fā)了細(xì)辛腦注射劑，其生物利用度得到了很大的提高，并已廣泛應(yīng)用于臨床，且有較好的臨床療效。但由于支氣管哮喘發(fā)作無規(guī)律，用藥不定時(shí)，而細(xì)辛腦注射液患者不能獨(dú)立操作，使用不方便，一般在醫(yī)院門診內(nèi)使用，不能作為支氣管哮喘發(fā)作治療的常用藥物，而且常注射細(xì)辛腦制劑會(huì)對(duì)血管造成一定刺激，對(duì)人體造成一定傷害，病人依從性差，相比之下，還是細(xì)辛腦口服制劑較為受患者歡迎。所以，如何制取生物利用度高、使用方便的細(xì)辛腦口服制劑是所有細(xì)辛腦制劑研究工作者面臨的一個(gè)難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將公開療效好、生物利用度高、服用方便的細(xì)辛腦軟膠囊制劑；本發(fā)明還將公開這種細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法。
本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑，包括下述以重量份計(jì)的組分細(xì)辛腦0.5～25重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；上述組分的優(yōu)選配比為細(xì)辛腦5～15重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份；其中，所述能溶解細(xì)辛腦的溶劑應(yīng)為能使病人接受和依從、易服用并能將細(xì)辛腦分散溶解且溶解度較高的溶劑，例如植物油，或丙二醇，或聚乙二醇等，或它們之中任意兩種或兩種以上的溶劑以任意配比混合而成的混合溶劑，也可選擇其它任意幾種溶劑以任意配比量混合而成的混合溶劑；若選用植物油，可采用一種植物油，當(dāng)然也可使用兩種或兩種以上的植物油以任意配比量混合而成的混合植物油，例如選用大豆油，或茶油，或菜油等，或它們之中任意兩種或兩種以上的油以任意配比混合而成的混合植物油。所述增溶劑為任意的非離子型表面活性劑，既可以只選擇一種非離子型表面活性劑使用，也可同時(shí)使用兩種或兩種以上的非離子表面活性劑以任意配比量混合而成的混合溶劑，例如吐溫-80，或吐溫-60，或它們以任意配比混合而成的混合溶劑等。所述細(xì)辛腦可為細(xì)辛腦單體。
本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法，其步驟如下1)取細(xì)辛腦0.5～25重量份、溶解細(xì)辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；上述組分的優(yōu)選配比為細(xì)辛腦5～15重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份；2)將能溶解細(xì)辛腦的溶劑加熱至32～100℃，加入細(xì)辛腦和增溶劑，使細(xì)辛腦完全溶解并與混劑混合均勻；能溶解細(xì)辛腦的溶劑加熱溫度在50～70℃時(shí)加入細(xì)辛腦溶解效果較佳；將細(xì)辛腦和增溶劑加入后，最好進(jìn)行攪拌，這樣既可加快細(xì)辛腦的溶解速度，也便于使溶解了的細(xì)辛腦與溶劑混合均勻，使藥液質(zhì)量更均勻穩(wěn)定；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊制劑。
本發(fā)明制備細(xì)辛腦軟膠囊制劑的方法與傳統(tǒng)制備軟膠囊的方法不同，其在制備時(shí)采用了加熱方式，將難溶于水而脂溶性極強(qiáng)的細(xì)辛腦藥物加入加熱至32～100℃的植物油、聚乙二醇、丙二醇等溶劑之中，使其完全分散溶解，使得細(xì)辛腦以分子狀態(tài)分散于溶劑之中，大幅度的提高了細(xì)辛腦的溶解速度；患者口服本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑后，軟膠囊皮可在胃腸道內(nèi)迅速崩解釋放藥液，由于細(xì)辛腦在藥液中已經(jīng)為分子狀態(tài)，因此進(jìn)入胃部的細(xì)辛腦可直接被機(jī)體迅速吸收，發(fā)揮藥效，所以本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑與以固體藥粒存在的細(xì)辛腦片及細(xì)辛腦硬膠囊劑相比，細(xì)辛腦的生物利用度得到很大程度的提高；而且還在制劑中加入的非離子型表面活性劑等增溶劑，加速了細(xì)辛腦在人體內(nèi)的釋放和吸收，使本發(fā)明軟膠囊制劑具有更優(yōu)良的崩解性并能最終快速而完全釋放藥液，發(fā)揮藥效。本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑攜帶、使用方便、藥效發(fā)揮迅速，克服了細(xì)辛腦注射劑使用不便的缺點(diǎn)，特別適合作為支氣管哮喘發(fā)作、癲癇發(fā)作的治療藥物；而且本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制作工藝簡(jiǎn)單，使用過程中又無嚴(yán)重的副作用，大幅度的提高了患者服藥的依從性，對(duì)肺炎、支氣管哮喘、氣管炎、癲癇發(fā)作等疾病的均有很好的療效且不良反應(yīng)少。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11)稱取細(xì)辛腦5克、大豆油700克；2)將大豆油加熱至32℃，加入細(xì)辛腦進(jìn)行攪拌，使細(xì)辛腦完全溶解于大豆油中，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊1000粒，每粒內(nèi)容物重0.705克。
實(shí)施例21)稱取細(xì)辛腦25克、菜油59.5克、茶油40克、吐溫-80 5克；2)將菜油與茶油混合并加熱至70℃，加入細(xì)辛腦和吐溫-80進(jìn)行攪拌，使細(xì)辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊1000粒，每粒內(nèi)容物重0.1295克。
實(shí)施例31)稱取細(xì)辛腦20克、菜油20.5克、茶油40克、大豆油10克、吐溫-802克、吐溫-601克；2)將菜油、茶油、大豆油混合并加熱至60℃，加入細(xì)辛腦和吐溫-80、吐溫-60，進(jìn)行攪拌，使細(xì)辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊1000粒，每粒內(nèi)容物重0.0935克。
實(shí)施例41)稱取細(xì)辛腦10克、聚乙二醇250克、吐溫-80 10克；2)將聚乙二醇加熱至70℃，加入細(xì)辛腦和吐溫-80，進(jìn)行攪拌，使細(xì)辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊1000粒，每粒內(nèi)容物重0.270克。
實(shí)施例51)稱取細(xì)辛腦15克、丙二醇180克、吐溫-60 5克；2)將丙二醇加熱至70℃，加入細(xì)辛腦和吐溫-60，進(jìn)行攪拌，使細(xì)辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊1000粒，每粒內(nèi)容物重0.20克。
實(shí)施例61)稱取細(xì)辛腦30克、大豆油240克、吐溫-80 2克；2)將大豆油加熱至100℃，加入細(xì)辛腦和吐溫-80進(jìn)行攪拌，使細(xì)辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊1000粒，每粒內(nèi)容物重0.272克。
實(shí)施例71)稱取細(xì)辛腦10克、大豆油100克、吐溫-80 3克；2)將大豆油加熱至60℃，加入細(xì)辛腦和吐溫-80，進(jìn)行攪拌，使細(xì)辛腦完全溶解，得到均勻的混合溶液；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊1000粒，每粒內(nèi)容物重0.113克。
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)選取6只健康成年家兔，隨機(jī)分為兩組，一組給予本發(fā)明實(shí)施例7所述的細(xì)辛腦軟膠囊單劑量3.5mg·kg-1(3.5mg為細(xì)辛腦的用量)進(jìn)行灌胃，另一組給予細(xì)辛腦片單劑量3.5mg·kg-1(3.5mg為細(xì)辛腦的用量)進(jìn)行灌胃作為對(duì)照。采用靜脈留置針取血，時(shí)間分別于給藥及給藥后的5min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，9h，10h。血樣離心分離后，取血清于-20℃保存，12h內(nèi)測(cè)定。
本實(shí)驗(yàn)采用高效液相色譜法測(cè)定家兔血清中的細(xì)辛腦濃度色譜條件為色譜ShimpackCLC-ODS(6.0mm×150mm)；保護(hù)柱ShimpackG-ODS(4.0mm×10mm)；流動(dòng)相甲醇-水(80∶20)；流速1mL.min-1；柱溫40℃；熒光激發(fā)光波長(zhǎng)265nm，發(fā)射波長(zhǎng)365nm。
本實(shí)驗(yàn)的血清處理和數(shù)據(jù)處理方法用二氯甲烷提取血清中的細(xì)辛腦，并氮?dú)獯蹈桑瑲埩粑镉眉状既芙夂筮M(jìn)樣HPLC。數(shù)據(jù)中AUC用實(shí)測(cè)值梯形法計(jì)算，Cmax，Tmax由實(shí)測(cè)值直接計(jì)算得到。實(shí)驗(yàn)組細(xì)辛腦軟膠囊和對(duì)照組細(xì)辛腦片實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比見下表
注1、AUC0～∞為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，它表示血漿中藥物自零時(shí)間起至所有原形藥物全部在體內(nèi)消除為止這段時(shí)間內(nèi)曲線下部面積，它的大小與藥物在體內(nèi)的吸收成正比。
2、T1/2(h)為半衰期，它表示體內(nèi)藥量或血藥濃度降低一半所需的時(shí)間，是衡量藥物在體內(nèi)清除的速度，一般清除快，副作用小。
3、Tmax(h)為達(dá)峰時(shí)間，它表示藥物從口服至測(cè)到血藥濃度達(dá)到最大值(即峰值)時(shí)的時(shí)間，是衡量藥物發(fā)揮藥效快慢的參數(shù)之一。
4、Cmax(μg.L-1)為達(dá)峰值，它表示藥物血液中濃度達(dá)到最大值(即峰值)時(shí)的濃度。
5、Fr相對(duì)生物利用度，表示同一藥物其試驗(yàn)制劑AUC0～∞值與參比制劑AUC0～∞值的比值。是評(píng)價(jià)同一藥物不同劑型之間的生物等值。
本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示家兔口服本發(fā)明的細(xì)辛腦軟膠囊，其口服吸收迅速，大約半小時(shí)之后即可達(dá)峰濃度，本發(fā)明的細(xì)辛腦軟膠囊半衰期(T1/2)為3.5h。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析，Tmax本發(fā)明的細(xì)辛腦軟膠囊和細(xì)辛腦片顯著性差異不明顯(P＞0.05)，但AUC0～∞和Cmax本發(fā)明的-細(xì)辛腦軟膠囊明顯大于細(xì)辛腦片，差異有極顯著性(P＜0.01)。
藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明的細(xì)辛腦軟膠囊口服吸收較好，相對(duì)細(xì)辛腦片的生物利用度，其比細(xì)辛腦片提高了99％，且其在家兔體內(nèi)的血藥濃度、達(dá)峰值、AUC0～∞均優(yōu)于細(xì)辛腦片，是細(xì)辛腦口服固體制劑的新突破，也進(jìn)一步解決了細(xì)辛腦口服制劑生物利用度低的問題。
權(quán)利要求
1.細(xì)辛腦軟膠囊制劑，其特征在于它包括下述以重量份計(jì)的組分細(xì)辛腦0.5～25重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑，其特征在于它包括下述以重量份計(jì)的組分細(xì)辛腦5～15重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑，其特征在于所述能溶解細(xì)辛腦的溶劑為植物油，或丙二醇，或聚乙二醇，或它們之中任意兩種或兩種以上的溶劑以任意配比混合而成的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑，其特征在于所述植物油為大豆油，或茶油，或菜油，或它們之中任意兩種或兩種以上的油以任意配比混合而成的混合植物油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑，其特征在于所述增溶劑為非離子型表面活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑，其特征在于所述非離子型表面活性劑為吐溫-80，或吐溫-60，或它們以任意配比混合而成的混合溶劑。
7.細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法，其步驟如下1)取細(xì)辛腦0.5～25重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；2)將能溶解細(xì)辛腦的溶劑加熱至32～100℃，加入細(xì)辛腦和增溶劑，使細(xì)辛腦完全溶解并與溶劑混合均勻；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于步驟1)中，取細(xì)辛腦5～15重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑82～95重量份、增溶劑0～3重量份。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于步驟2)中，將能溶解細(xì)辛腦的溶劑加熱至50～70℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于所述能溶解細(xì)辛腦的溶劑為植物油，或丙二醇，或聚乙二醇，或它們之中的任意兩種或兩種以上的溶劑以任意配比混合而成的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明將公開細(xì)辛腦軟膠囊制劑，它包括下述以重量份計(jì)的組分細(xì)辛腦0.5～25重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份。本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑的制備方法，其步驟如下1)取細(xì)辛腦0.5～25重量份、能溶解細(xì)辛腦的溶劑70～99.5重量份、增溶劑0～5重量份；2)將能溶解細(xì)辛腦的溶劑加熱至32～100℃，加入細(xì)辛腦和增溶劑，使細(xì)辛腦完全溶解并與溶劑混合均勻；3)將所得的混合溶液灌裝、定形、干燥，得到細(xì)辛腦軟膠囊制劑。本發(fā)明細(xì)辛腦軟膠囊制劑與以固體藥粒存在的細(xì)辛腦片及細(xì)辛腦膠囊劑相比，細(xì)辛腦的生物利用度得到很大程度的提高；且具有優(yōu)良的崩解性并能最終快速而完全釋放藥液，發(fā)揮藥效。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1839810SQ20061002024
公開日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2006年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月26日
發(fā)明者嚴(yán)嘯華, 鄭清四, 羅丹鳳, 陳建國(guó), 何建躍 申請(qǐng)人:桂林制藥有限責(zé)任公司