專利名稱：一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其是涉及細(xì)辛腦的注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
α -細(xì)辛腦化學(xué)名為2，4，5_三甲氧基_1_丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分之一，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解痙、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利膽、抗癌等多種藥理作用；同時(shí)對(duì)于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長(zhǎng)有不同程度的抑制作用。在臨床上，細(xì)辛腦已經(jīng)廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對(duì)于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、C0PD)急性發(fā)作的治療具有顯著效果。1982年廣西柳州制藥廠首次在國內(nèi)人工成功合成α-細(xì)辛腦，并制成片劑和膠囊劑投放市場(chǎng)。細(xì)辛腦作為親脂性極強(qiáng)而親水性極差的化合物，目前上市的細(xì)辛腦的片劑和膠囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散和溶出，與體液接觸時(shí)有效比表面積小，例如普通口服制劑生物利用度僅為2-5%，根本無法實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療效果?，F(xiàn)有技術(shù)采用多種方式制備細(xì)辛腦的注射劑，但存在多種缺陷，例如CN1290495C公開了采用α -細(xì)辛腦，加上油、乳化劑、注射用水制成脂微球制劑，工藝復(fù)雜，成本高，長(zhǎng)期存儲(chǔ)脂微球的包裹容易破裂產(chǎn)生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有機(jī)溶劑溶解細(xì)辛腦，制成凍干制劑，凍干粉注射前復(fù)溶效果差，產(chǎn)生渾濁，影響使用。在藥用活性物質(zhì)中，大部分難溶于水的脂溶性藥物，給制劑制備過程和臨床應(yīng)用帶來很多不便，也對(duì)藥效的發(fā)揮帶來諸多不良影響，甚至難以制備成合理的制劑。為了解決此類問題，較為常用的方法之一是以表面活性劑對(duì)藥物進(jìn)行增溶。為了提高其療效，研究人員通過加入一定表面活性劑，增大細(xì)辛腦在水中溶解度，制成了細(xì)辛腦注射液。但某些表面活性劑用于注射劑可能導(dǎo)致存在嚴(yán)重的安全隱患，例如CN1313086C公開了采用吐溫80作為增溶劑溶解細(xì)辛腦，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)深刻認(rèn)識(shí)到國內(nèi)外對(duì)吐溫80安全性研究的大量資料表明吐溫80有一定的安全應(yīng)用范圍，如對(duì)犬、家兔、貓和猴靜脈注射吐溫80均會(huì)導(dǎo)致一過性的血壓降低(尤其是犬的收縮壓、舒張壓、平均脈壓顯著降低)(王慶利，彭健吐溫80的安全性研究進(jìn)展毒理學(xué)雜志2006，20 (4) =262-264頁)，因此難以確定該制劑對(duì)人體是否造成更為嚴(yán)重的影響；同時(shí)，所述產(chǎn)品由于含有較多吐溫80，導(dǎo)致產(chǎn)品凍干不完全，外觀不佳，更嚴(yán)重的后果是凍干之后復(fù)溶效果差，不利于實(shí)際臨床應(yīng)用。為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種細(xì)辛腦注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15輕硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxystearate,商品名Solutol HS15)做增溶劑,丙二醇和乙醇做助溶劑。首先，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于吐溫80的安全性；實(shí)驗(yàn)也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有吐溫80187. 5mg/kg可導(dǎo)致明顯的母體毒性,而靜脈注射給予聚乙二醇-12-輕基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響。而且，實(shí)驗(yàn)表明HS15能較好地增大α -細(xì)辛腦在水中的溶解度。
現(xiàn)有技術(shù)也公開了采用HS15作為乳化劑的細(xì)辛腦的注射制劑，例如專利文獻(xiàn)C101088499A中公開了細(xì)辛腦的乳劑，采用大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化劑制成乳劑，并進(jìn)一步加入凍干保護(hù)劑制成干乳劑。但是凍干乳劑的制備工藝復(fù)雜，制成品的物理穩(wěn)定性不好，需要在10°C以下甚至冰凍狀態(tài)保存，即使在室溫下放置一段時(shí)間，乳滴都會(huì)逐漸聚合破裂，復(fù)溶后達(dá)不到注射的要求。又例如專利文獻(xiàn)CN101647774B中公開了采用HS15作為增溶劑的細(xì)辛腦注射劑，按照其實(shí)施例I、實(shí)施例2和實(shí)施例3的制備方法制備細(xì)辛腦注射劑后發(fā)現(xiàn)該專利制備細(xì)辛腦注射劑的方法存在嚴(yán)重缺陷，主要表現(xiàn)在制備過程中主藥α-細(xì)辛腦的大量損失(至少損失10%)且損失波動(dòng)大以及滅菌后澄明度不理想，無法按照現(xiàn)行《中國藥典》2010年版要求制成合格藥品?，F(xiàn)有技術(shù)的研究表明，由單一表面活性劑組成的膠束固然有明顯作用，但對(duì)一些水難溶性藥物也存在著表面活性劑用量高，制劑黏度大，稀釋穩(wěn)定性不好，并相應(yīng)帶來的制劑毒副作用、注射疼痛、臨床用藥要求高等諸多問題。表面活性劑相互間復(fù)配形成的混合膠束體系具有增溶性能強(qiáng)于單一表面活性劑溶液的特性。專利文獻(xiàn)CN101138550A介紹了可采用HS15和一種或多種其他表面活性劑、磷脂等制成細(xì)辛醚的膠束藥物制劑。然而，其中磷脂非常容易氧化，生產(chǎn)中均需以氮?dú)獗Ｗo(hù)，生產(chǎn)成本高；產(chǎn)生的溶血磷脂具有很強(qiáng)的毒副作用，是注射液中必須嚴(yán)格控制的雜質(zhì)。本發(fā)明克服了以上技術(shù)偏見，采用安全性和助溶效果更高的表面活性劑HS15作為增溶劑、丙二醇和乙醇作為助溶劑和細(xì)辛腦制成的水性注射液，能按照現(xiàn)行《中國藥典》2010年版要求制成不僅含量穩(wěn)定，成品溶液澄明度好，安全性也更高的藥品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中細(xì)辛腦制劑存在的多種安全風(fēng)險(xiǎn)和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡(jiǎn)稱HS15)作為增溶劑，丙二醇和乙醇作為助溶劑的細(xì)辛腦的注射制劑。HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應(yīng)用范圍廣，并被證明是優(yōu)秀的增溶劑，本發(fā)明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優(yōu)勢(shì)
低組安釋放——術(shù)前無需使用抗組胺劑和類皮質(zhì)激素；
低溶血作用；
較高的人體使用安全性，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于吐溫80的安全
性；
較高的生理耐受性；
可用蒸汽滅菌法，無需昂貴的無菌制造工藝；
高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；
低粘度，即使在高濃度時(shí)，30%濃度溶液亦可無痛給藥；
已于近期收入德國藥典(即將收入到美國和歐洲藥典)；
本發(fā)明的目的在于提供一種以細(xì)辛腦作為活性成分的注射劑及其制備方法。本發(fā)明所述的細(xì)辛腦即理解為α-細(xì)辛腦，但不限于此，細(xì)辛腦也同樣適于本發(fā)明。 本發(fā)明的注射劑，其特征在于包含α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇、乙醇和pH調(diào)節(jié)劑O. Olmol/L鹽酸溶液，所述注射溶劑是指注射用水。作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的細(xì)辛腦注射劑，主要是包含基于重量份計(jì)的α-細(xì)辛腦I份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8 12份，丙二醇50份，乙醇(密度以0.8計(jì))12份和適量的注射溶劑。更優(yōu)選的實(shí)施方案是選取8份、10份、12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑。本發(fā)明的注射劑，所述注射溶劑是指注射用水，其中，全量的注射用水α-細(xì)辛腦的比例為I 10 : 10 (ml : mg)。更優(yōu)選的實(shí)施方案是全量的注射用水α-細(xì)辛腦的比例為2 8 (ml mg)。
本發(fā)明的制備α -細(xì)辛腦注射液的方法，包括如下步驟
a、準(zhǔn)確稱取處方量的α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，配制O. 01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；
b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60 70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解；在60 70°C條件下繼續(xù)加入α-細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入丙二醇、乙醇，攪拌均勻；加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻；用O. 01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6. O 6. I,補(bǔ)加注射用水至全量,混合均勻，過濾，分裝，滅菌，即得α —細(xì)辛腦注射劑。上述工藝制備的細(xì)辛腦注射劑，具有工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高、臨床使用方便等優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明將為上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等疾病，特別是肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作患者提供一種安全有效的細(xì)辛腦注射劑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦I份，HS15為8份，丙二醇為50份，乙醇12份)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0. 01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入32g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0. 01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6. 03,補(bǔ)加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。實(shí)施例2 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦I份，HS15為10份，丙二醇為50份，乙醇12份)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0. 01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0. 01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6. 08,補(bǔ)加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)
辛腦注射液。實(shí)施例3 (基于重量份計(jì)的α -細(xì)辛腦I份，HS15為12份，丙二醇為50份，乙醇12份)
稱取4g α-細(xì)辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制O. 01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入48g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用O. 01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6. 10,補(bǔ)加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾，再經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經(jīng)100°C 30分鐘滅菌，得到α -細(xì)辛腦注射液。 實(shí)施例4
比較本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)CN101647774B實(shí)施例I (對(duì)照品I)、CN101647774B實(shí)施例2 (對(duì)照品2)及CN101647774B實(shí)施例3(對(duì)照品3)的細(xì)辛腦注射液的(A)主藥含量以及(B)澄明度。產(chǎn)品
對(duì)照品I :由CN101647774B實(shí)施例I制得，(規(guī)格為2ml: IOmg)；
對(duì)照品2 由CN101647774B實(shí)施例2制得，(規(guī)格為2ml: IOmg)；
對(duì)照品3 由CN101647774B實(shí)施例3制得，(規(guī)格為2ml: IOmg)；
本發(fā)明實(shí)施例I，(規(guī)格為2ml:8mg)；
本發(fā)明實(shí)施例2，(規(guī)格為2ml:8mg)；
本發(fā)明實(shí)施例3，(規(guī)格為2ml:8mg)；
(A)主藥含量
檢測(cè)方法依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)細(xì)辛腦注射液WS-10001- (HD-0437)-2002
檢測(cè)方法取本品5支，混勻，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，照分光光度法(《中國藥典》2010版二部附錄IV A)，在313nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按細(xì)辛腦C12H16O3的吸收系數(shù)(E
)為380. 8計(jì)算，即得。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定本品為細(xì)辛腦加入適量助溶劑制成的滅菌水溶液。含細(xì)辛腦(C12H16O3)應(yīng)為標(biāo)示量的93. 0% 107. 0%。(此處標(biāo)示量即為藥品規(guī)格)
結(jié)果
表I各產(chǎn)品主藥含量的測(cè)定結(jié)果及比較
權(quán)利要求
1.一種細(xì)辛腦注射液，其特征在于包含主藥α-細(xì)辛腦，增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、助溶劑丙二醇和乙醇及注射用水，其中包含基于重量份計(jì)的α-細(xì)辛腦I份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8 12份，丙二醇50份，密度以O(shè). 8計(jì)的乙醇12份；其制備方法為a、準(zhǔn)確稱取處方量的α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，密封待用；b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60 70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解；在60 70°C條件下繼續(xù)加入α-細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入丙二醇、乙醇，攪拌均勻；加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻；調(diào)節(jié)pH至6.0 6. 1，補(bǔ)加注射用水至全量，混合均勻，過濾，分裝，滅菌，即得α —細(xì)辛腦注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于采用鹽酸作為pH調(diào)節(jié)劑，所用鹽酸的濃度為O. 01mol/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于制備方法包括以下步驟a、準(zhǔn)確稱取處方量的α-細(xì)辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，配制O. 01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60 70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解；在60 70°C條件下繼續(xù)加入α -細(xì)辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入丙二醇、乙醇，攪拌均勻；加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻；用O.01mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6. O 6. I,補(bǔ)加注射用水至全量,混合均勻，過濾,分裝,滅菌，即得α —細(xì)辛腦注射劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于選取8份、10份、12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的α-細(xì)辛腦注射劑在制備治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的α-細(xì)辛腦注射劑在制備治療肺炎和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種α－細(xì)辛腦注射劑，其以α－細(xì)辛腦(α－Ａｓａｒｏｎｅ，化學(xué)名為2，4，5－三甲氧基1－丙烯基苯)為活性成分，采用聚乙二醇－12－羥基硬脂酸酯作為增溶劑、丙二醇和乙醇作為助溶劑制成注射劑，不僅有效地解決了細(xì)辛腦不溶于水的問題，還極大提高了細(xì)辛腦注射劑的安全性和穩(wěn)定性。本發(fā)明制備的細(xì)辛腦注射劑，穩(wěn)定性好，制備工藝簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102973499SQ20121056139
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者張蕊 申請(qǐng)人:張蕊