專利名稱：一種細(xì)辛腦藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種細(xì)辛腦的藥物組合物，進(jìn)一步的公開(kāi)了一種細(xì)辛腦藥物組合物 的口服制劑，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)辛腦，提取自石菖蒲的揮發(fā)油，也可由化工方法合成。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛腦具有止 咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙、抗驚厥等效果，也能抑制肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿 菌的生長(zhǎng)。細(xì)辛腦在水中的溶解度很低，根據(jù)溫度的不同，其溶解度在0. 1-lmg/ml之間，在 常見(jiàn)的有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇中溶解度也僅能達(dá)到1. 87mg/ml、l. 76mg/ml,由此可見(jiàn)采用水 或者常見(jiàn)的有機(jī)溶劑不能解決細(xì)辛腦的溶解問(wèn)題。為了使細(xì)辛腦易溶于水，已經(jīng)有多種細(xì)辛腦組合物形式被廣泛研究，主要的研究 方向是將細(xì)辛腦制備成液體制劑如乳液、微乳等液體形式或者制備成滴丸、軟膠囊等口服 制劑。中國(guó)專利申請(qǐng)200610092307. 7公開(kāi)了一種亞微乳制劑，以細(xì)辛腦為活性成分，采 用油相、水相、乳化劑、助乳化劑等藥物輔料作為載體。如上所述，由于使用了植物油等油類 組分，所制備的微乳粒徑不低于IOOnm(根據(jù)其說(shuō)明書(shū)內(nèi)容)。另外該微乳使用的藥物輔料 種類很多，在實(shí)際生產(chǎn)中質(zhì)量難于控制，其藥物制劑長(zhǎng)期存放的穩(wěn)定性會(huì)受到影響。中國(guó)專利申請(qǐng)2009100599248公開(kāi)了一種細(xì)辛腦的注射劑，是一種膠束溶液，初 步解決了常見(jiàn)細(xì)辛腦制劑粒徑較大的問(wèn)題。但是該方案依舊存在以下幾個(gè)問(wèn)題(1)原料 利用率低。該方案采用離心獲得細(xì)辛腦膠束薄膜的方法獲得注射液，在離心過(guò)程中會(huì)形成 明顯的細(xì)辛腦損失。( 載藥量低，采用該發(fā)明技術(shù)方案制備的細(xì)辛腦注射液載藥量?jī)H在 7%左右，在大劑量應(yīng)用時(shí)實(shí)用性不高。(3)制備方法比較復(fù)雜，在制備時(shí)需要應(yīng)用超聲波離 心的方法無(wú)法應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。中國(guó)專利申請(qǐng)2005100887069公開(kāi)了一種細(xì)辛腦滴丸，采用細(xì)辛腦和適當(dāng)?shù)幕|(zhì) 經(jīng)由滴丸制備工藝獲得。該發(fā)明提供的滴丸其生物利用度在70-80%左右，并沒(méi)有顯著改善 細(xì)辛腦的溶出。中國(guó)專利申請(qǐng)200610020247公開(kāi)了一種細(xì)辛腦軟膠囊制劑，需要使用植物油等 大分子物質(zhì)，還需要使用吐溫等在藥劑中有副作用的輔料，由于其大量使用了大分子油類 溶出不佳。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)在改善細(xì)辛腦的溶出方面效果依舊不盡人意，存在諸多問(wèn)題。 本發(fā)明提供的細(xì)辛腦藥物組合物在改善細(xì)辛腦的溶出和穩(wěn)定性問(wèn)題上取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種細(xì)辛腦藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水 溶性多元醇；進(jìn)一步的，本發(fā)明公開(kāi)了一種細(xì)辛腦口服藥物制劑，含有本發(fā)明所述的細(xì)辛腦藥物組合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的藥物組合物不使用吐溫等常見(jiàn)的有副作用的藥物輔 料，有效提高了安全性；本發(fā)明藥物組合物不含有植物油等大分子油脂類成分，在溶液狀態(tài) 下粒徑不高于20nm，能夠有效延長(zhǎng)藥物活性成分在人體內(nèi)作用時(shí)間；本發(fā)明藥物組合物制 備方法簡(jiǎn)單，不需使用超聲、離心等復(fù)雜設(shè)備，更適于工業(yè)生產(chǎn)。進(jìn)一步的，本發(fā)明公開(kāi)了含有上述藥物組合物的口服藥物制劑，可以是滴丸、軟膠 囊等本領(lǐng)域公知的口服制劑類型。在本發(fā)明藥物組合物中，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、多元醇質(zhì)量比可以是 1 1-200 1-500 1-500 ；優(yōu)選的，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、多元醇質(zhì)量比可以 是1 1-100 1-200 1-200;更優(yōu)選的，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、多元醇質(zhì)量 比可以是 1 2-50 2-100 2-100。本發(fā)明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆 磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕 櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇 胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二 亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷 脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、 磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一種或一種以上的混合物，最優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂 酰膽堿、磷脂酰乙醇胺中的一種或一種以上的混合物。單獨(dú)的將細(xì)辛腦溶解于磷脂并不能有效地改善細(xì)辛腦的溶解性。在此基礎(chǔ)上申請(qǐng) 人發(fā)現(xiàn)加入膽汁酸和/或其鹽和水溶性多元醇可以獲得澄清透明的粘稠狀半固體藥物組 合物。本發(fā)明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或其混合物，游離膽酸包括膽 酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝 去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸(H2NCH2C00H)或 牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為 甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、?；悄懰帷⑴；侨パ跄懰?、牛 磺鵝去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?；膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，包括但不限于鉀鹽、鈉 鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選的是其鉀鹽、鈉鹽或者其混合物。在上述加入磷脂和膽汁酸或膽汁酸鹽的細(xì)辛腦組合物長(zhǎng)期穩(wěn)定性和溶于水后的 澄清度不佳。在此基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)向其中加入適量的水溶性多元醇可以顯著改善其穩(wěn) 定性，明顯降低其在水溶液狀態(tài)下的粒徑，從而具有更好的技術(shù)效果。本發(fā)明所用的多元醇是一類水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括 但不限于丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇，優(yōu)選丙二醇；所述的聚乙二醇可以是藥學(xué)上可 用的水溶性的聚乙二醇，包括但不限于PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800中的一種 或一種以上的混合物。在理解本發(fā)明內(nèi)涵的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)加入的水溶性多 元醇的量，優(yōu)選的多元醇用量為細(xì)辛腦質(zhì)量的0.1-10倍。
在上述基礎(chǔ)上，本發(fā)明藥物組合物中還可以加入常見(jiàn)的輔料如穩(wěn)定劑、抗氧劑等。
所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、叔 丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒(méi)食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半 胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的 一種或一種以上的混合物，優(yōu)選亞硫酸氫鈉、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或 其混合物，最優(yōu)選亞硫酸氫鈉。所述的抗氧劑包括但不限于無(wú)水亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚，優(yōu)選無(wú)水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，最優(yōu)選無(wú) 水亞硫酸鈉。本發(fā)明提供了細(xì)辛腦藥物組合物的制備方法，包括將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或 其鹽、水溶性多元醇制備成藥物組合物的步驟。具體的包括下述步驟將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成 澄清溶液，除去有機(jī)溶劑即得到本發(fā)明的藥物組合物。在上述制備方法中，所述的有機(jī)溶劑泛指可以溶解細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其 鹽、水溶性多元醇的有機(jī)溶劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚中的一種和/或一種以 上的混合物。細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇可以以任意順序加入到有機(jī) 溶劑中，在本步驟中也可以加入輔料。根據(jù)已有的研究，細(xì)辛腦可以廣泛使用于治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮 喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發(fā)作等疾病，因此顯然的，本申請(qǐng)?zhí)峁┝吮景l(fā)明的細(xì)辛腦藥 物組合物制備治療上述疾病細(xì)辛腦藥物中的用途。本發(fā)明藥物組合物應(yīng)用于上述用途時(shí)，可以是將其制備為注射劑、也可以制備成 口服藥物制劑。出于方便臨床應(yīng)用的目的，優(yōu)選的將本發(fā)明制備為滴丸、軟膠囊等口服藥物 制劑。然而本發(fā)明并不限制細(xì)辛腦藥物組合物僅為口服藥物制劑。任何一種注射劑，例如 注射液、凍干粉針等均屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明精神可以知道的，被本發(fā)明涵蓋。對(duì) 于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，將本發(fā)明藥物組合物溶解于注射用水中采用常用的注射液制備方 法即可制成注射液、將本發(fā)明藥物組合物加入凍干賦形劑采用常用的凍干劑型制備方法即 可制成凍干粉針。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，將本發(fā)明藥物組合物制備為口服藥物制劑的方法是顯 而易見(jiàn)的。例如可以把藥物組合物加入到PEG、硬脂酸聚烴氧40酯、環(huán)糊精、波洛沙姆、明膠 等表面活性劑中加熱到熔融、混懸等狀態(tài)置于滴丸機(jī)然后加入冷凝劑成型即可制備得到滴 丸；可以以明膠、甘油、水作為膠殼液制備得到軟膠囊。
具體實(shí)施例方式下面將通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實(shí)施方式并不對(duì)本發(fā)明構(gòu) 成進(jìn)一步限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同替換或相應(yīng)改進(jìn)，屬于本 發(fā)明的范圍。在下列實(shí)施例中，申請(qǐng)人提供了將本發(fā)明藥物組合物制備成滴丸、軟膠囊的方 法，僅作為本發(fā)明藥物組合物應(yīng)用的一個(gè)實(shí)施方法，并不限制本發(fā)明藥物組合物僅用此制 備方法或者用于制備此劑型。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種細(xì)辛腦藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇質(zhì)量 比是 1 1-200 1-500 1-500。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇質(zhì)量 比是 1 1-100 1-200 1-200。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇質(zhì)量 比是 1 2-50 2-100 2-100。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋 黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂 酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚 磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油 脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油中的一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的 混合物，所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去 氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘 氨酸或牛磺酸中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物或這些產(chǎn)物的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、 熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨 鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸中的一種或一種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述多元醇為丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇中 的一種或一種以上的混合物。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清 溶液，除去有機(jī)溶劑。
12.一種滴丸，含有權(quán)利要求1-10任一權(quán)利要求的藥物組合物。
13.一種軟膠囊，含有權(quán)利要求1-10任一權(quán)利要求的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種細(xì)辛腦的藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、水溶性多元醇，進(jìn)一步的本發(fā)明公開(kāi)了該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明還提供了基于該藥物組合物制備的口服制劑。
文檔編號(hào)A61K31/09GK102085374SQ20111000926
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2011年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月17日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司