專利名稱：含有吲哚美辛的貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提高了便利性，經(jīng)時(shí)的含量穩(wěn)定性好的含有吲哚美辛的貼劑。
背景技術(shù)：
含有吲哚美辛的貼劑以改善腱鞘炎和肌肉痛等為目的被市售，但是由于膏體中的水分經(jīng)時(shí)揮發(fā)而粘著力降低，從貼付開始數(shù)小時(shí)后，吲哚美辛的吸收性降低，因此其用法需要每天向患處粘貼數(shù)次，便利性差。因此，需求一種長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)吸收性，每天粘貼一次的提高了便利性的貼劑，即，改善了依從性(compliance)的帖劑。
在含水型貼劑中，作為長(zhǎng)時(shí)間維持藥物吸收性的方法，已知有減弱膏體的交聯(lián)性、提高粘著性的方法，和將透濕性薄膜與無(wú)紡布組合的方法等。但是，若減弱膏體的交聯(lián)性，則存在有在皮膚上產(chǎn)生膏體殘留，使用感差，而且在出汗時(shí)發(fā)生膏體軟化、溶解的問(wèn)題。此外，作為將透濕性薄膜與無(wú)紡布組合的方法，雖然使用聚氨酯系或PET系透濕性薄膜作為透濕性薄膜。但是由于聚氨酯系透濕性薄膜因親水區(qū)域經(jīng)時(shí)吸水而產(chǎn)生皺褶，而且透濕度變化，因此不優(yōu)選。再者，PET系透濕性薄膜由于缺乏薄膜的柔軟性，所以使用感差，而且透濕度的控制也很困難，因此不優(yōu)選。另一方面，聚乙烯透濕性薄膜由于經(jīng)時(shí)的透濕度變化小，所以能夠期待持續(xù)的藥物釋放性。此外，因其具有柔軟性，觸感也很干爽，因此商品的價(jià)值高。
另外，雖然已知配合有堿性氨基酸的含有吲哚美辛的外用貼劑(專利文獻(xiàn)1)，但是堿性氨基酸是作為溶出輔助劑和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑而配合的，關(guān)于在制劑中的吲哚美辛的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定化沒(méi)有任何記載。
專利文獻(xiàn)1日本專利特開昭57-81409號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2日本專利特開平9-12450號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本專利特開平10-158165號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明人等為尋求一種提高便利性的含有吲哚美辛的貼劑而進(jìn)行了各種研究。結(jié)果明確，當(dāng)在含有吲哚美辛的貼劑中使用目前在持續(xù)的藥物釋放性、柔軟性和觸感的方面良好的聚乙烯透濕性薄膜時(shí)，發(fā)生吲哚美辛的含量降低。推測(cè)其原因在于以控制透濕度為目的所配合的聚乙烯透濕性薄膜中的堿土類金屬鹽(碳酸鈣等)。吲哚美辛的含量降低使吲哚美辛的吸收量降低，存在不能得到充分的藥效的情況，因此不優(yōu)選。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種提高了便利性，經(jīng)時(shí)的含量穩(wěn)定性高的含有吲哚美辛的貼劑。
另外，關(guān)于吲哚美辛的穩(wěn)定化，例如，已知有配合克羅米通和碳原子數(shù)為4～6的二價(jià)醇，提高吲哚美辛穩(wěn)定性的貼劑(專利文獻(xiàn)2)、通過(guò)依地酸鈉、二丁基羥基甲苯和酒石酸、將膏體的pH調(diào)整為4～6，提高吲哚美辛穩(wěn)定性的貼劑(專利文獻(xiàn)3)等。但是，克羅米通和碳原子數(shù)為4～6的二價(jià)醇產(chǎn)生刺激性和臭味，而二丁基羥基甲苯有致癌性，在安全性方面不優(yōu)選。雖然有配合緩沖劑和穩(wěn)定劑提高吲哚美辛穩(wěn)定性的方法，但是一般即使配合作為緩沖劑使用的甘氨酸等，也不能得到充分的效果。
因此，本發(fā)人等進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由通過(guò)粘結(jié)劑與聚乙烯透濕性薄膜疊層的無(wú)紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構(gòu)成貼劑，在該貼劑的含有吲哚美辛的膏體中含有特定量的聚丙烯酸部分中和物和水，進(jìn)一步含有精氨酸或其鹽，則一天貼付一次就能夠得到充分的效果，能夠提高便利性，得到經(jīng)時(shí)的含量穩(wěn)定性優(yōu)良的含有吲哚美辛的貼劑，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種含有吲哚美辛的貼劑，其特征在于由通過(guò)粘結(jié)劑與聚乙烯透濕性薄膜疊層的無(wú)紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構(gòu)成，含有吲哚美辛的膏體含有0.1～10質(zhì)量％的吲哚美辛、0.01～10質(zhì)量％的精氨酸或其鹽、0.1～20質(zhì)量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70質(zhì)量％的水。
發(fā)明的效果本發(fā)明的含有吲哚美辛的貼劑為一種便利性得到提高的制劑，該制劑能夠長(zhǎng)時(shí)間維持吸收性，只要一天貼付一次，就對(duì)改善腱鞘炎和肌肉痛等有效，是一種改善了依從性的制劑。此外，對(duì)皮膚的經(jīng)時(shí)的粘著性、吲哚美辛含量的穩(wěn)定性和吸收性良好，品質(zhì)優(yōu)異。此外，在貼付時(shí)，制劑表面干爽，使用感優(yōu)良，難以剝離，沒(méi)有膏體殘留，更沒(méi)有刺激性。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明中使用的聚乙烯透濕性薄膜能夠以通常的方法制造，例如，將配合有堿土類金屬鹽的聚乙烯樹脂進(jìn)行熔融制膜，然后將其延伸，由此能夠得到形成有細(xì)孔的聚乙烯透濕性薄膜。作為使用的堿土類金屬鹽，能夠舉出碳酸鈣、硫酸鋇、亞硝酸鈣、硫酸鎂、磷酸鈣、堿性碳酸鎂、碳酸鋇等，從生產(chǎn)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選碳酸鈣。聚乙烯透濕性薄膜的厚度沒(méi)有特別限定，但是如果過(guò)薄，則有時(shí)透濕度的控制變得困難，而如果過(guò)厚，則有時(shí)在貼付時(shí)產(chǎn)生不適感，損害使用感，因此，優(yōu)選為5～100μm，特別優(yōu)選為10～50μm。另外，在聚乙烯透濕性薄膜的透濕性不充分時(shí)，也能夠通過(guò)實(shí)施穿孔處理進(jìn)一步賦予透濕性。
作為在本發(fā)明中使用的疊層聚乙烯透濕性薄膜和無(wú)紡布或紡織布的粘結(jié)劑，例如，能夠舉出聚醋酸乙烯酯系、聚乙烯醇系、聚乙烯醇縮醛系、聚氯乙烯系、丙烯酸系、聚酰胺系、纖維素系的熱塑性樹脂、和尿素(urea)系、三聚氰胺系、苯酚系、環(huán)氧系、聚酯系、聚氨酯系、聚芳香系的熱固化性樹脂，從無(wú)紡布和聚乙烯透濕性薄膜的粘結(jié)性方面出發(fā)，特別優(yōu)選聚氨酯系粘結(jié)劑。
作為在本發(fā)明中使用的無(wú)紡布或紡織布的材質(zhì)，能夠舉出棉、聚酯、人造絲、尼龍、聚烯烴、聚乙烯、維尼綸、醋酸纖維、聚丙烯、聚氨酯等，特別優(yōu)選聚酯、人造絲、聚烯烴。此外，作為無(wú)紡布的制造方法，能夠舉出針刺法、水刺法、紡粘法、縫合法、熔噴法等，特別優(yōu)選針刺法、水刺法。無(wú)紡布或紡織布的單位面積重量沒(méi)有特別限定，但是如果過(guò)少，則擔(dān)心水分蒸發(fā)量增加，膏體硬化，而不能得到持續(xù)性的藥效，另一方面，如果過(guò)多，則擔(dān)心厚度增加在貼付時(shí)產(chǎn)生不適感，使用感差，因此，優(yōu)選為20～200g/m2，特別優(yōu)選為40～150g/m2。
通過(guò)粘結(jié)劑與聚乙烯透濕性薄膜疊層的無(wú)紡布或紡織布(下文也記作支承體)的透濕度沒(méi)有特別限定，但從皮膚刺激性的觀點(diǎn)以及藥物的吸收性、藥效的持續(xù)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為200～3000(g/m2/24h)，更優(yōu)選為200～2500(g/m2/24h)，進(jìn)一步優(yōu)選為200～2000(g/m2/24h)，特別優(yōu)選為200～1000(g/m2/24h)。透濕度只要在上述范圍內(nèi)，就能夠適度抑制水分從膏體的蒸發(fā)量，結(jié)果能夠抑制膏體硬化，能夠期待藥效的持續(xù)性。此外，能夠適度保持通氣性，對(duì)皮膚也沒(méi)有刺激。
吲哚美辛的含量相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0.1～10質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～5質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.3～1.5質(zhì)量％。吲哚美辛的含量如果超過(guò)10質(zhì)量％，則存在藥物本身對(duì)皮膚出現(xiàn)刺激性的問(wèn)題的情況，而在不足0.1質(zhì)量％時(shí)，則難以得到期待的藥效。
作為精氨酸的鹽，例如，能夠舉出鹽酸精氨酸等。作為精氨酸或其鹽，優(yōu)選L-精氨酸、鹽酸L-精氨酸，特別優(yōu)選L-精氨酸。精氨酸或其鹽的含量相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0.01～10質(zhì)量％，從吲哚美辛的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為0.01～5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.01～1質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.01～0.5質(zhì)量％。
聚丙烯酸部分中和物為將聚丙烯酸部分中和、聚合后所得到的物質(zhì)，為了提高膏體的粘著性而含有。作為中和度，優(yōu)選為70摩爾％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為60摩爾％以下，特別優(yōu)選為50摩爾％以下。此外，從生產(chǎn)性的方面出發(fā)，中和度優(yōu)選為10摩爾％以上。作為聚丙烯酸部分中和物的含量，相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0.1～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.5～10質(zhì)量％。若聚丙烯酸部分中和物的含量超過(guò)20質(zhì)量％，則存在膏體凝集，粘著力降低的情況。此外，當(dāng)含量不足0.1質(zhì)量％時(shí)，則產(chǎn)生膏體的保型性降低，對(duì)皮膚的粘結(jié)性變差的問(wèn)題。作為聚丙烯酸部分中和物的市售品，例如，能夠舉出VISCOMATE NP-600、VISCOMATE NP-700、VISCOMATE NP-800(昭和電工生產(chǎn))等。
水的含量相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為10～70質(zhì)量％，優(yōu)選為10～60質(zhì)量％，特別優(yōu)選為20～50質(zhì)量％。當(dāng)水的含量超過(guò)70質(zhì)量％時(shí)，有時(shí)膏體的保型性和粘著性顯著降低，因而不優(yōu)選，此外，當(dāng)不足10質(zhì)量％時(shí)，難以發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，貼付后剝離時(shí)發(fā)生膏體殘留，因此不優(yōu)選。
在本發(fā)明的含有吲哚美辛的膏體中，若進(jìn)一步含有交聯(lián)劑、礦物性粉末和硬化調(diào)整劑，則能夠適度調(diào)整膏體的凝集性，因而優(yōu)選。
作為交聯(lián)劑，能夠舉出硅酸鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、偏硅酸鋁酸鎂、合成水滑石、二羥基氨基乙酸鋁、干燥氫氧化鋁凝膠等。交聯(lián)劑的含量沒(méi)有特別限定，但如果過(guò)多，則交聯(lián)過(guò)剩而產(chǎn)生膏體凝集的問(wèn)題，另一方面，如果過(guò)少，則交聯(lián)不充分而產(chǎn)生膏體殘留，因此，優(yōu)選相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0.001～1質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.001～0.3質(zhì)量％。
作為礦物性粉末，能夠舉出高嶺土、膨潤(rùn)土、蒙脫石、氧化鋅、氧化鈦、硅酸酐等。礦物性粉末的含量沒(méi)有特別限定，但如果過(guò)多，則制劑調(diào)制困難，可能難以得到均勻的制劑，另一方面，如果過(guò)少，則有時(shí)膏體凝集，粘著力降低，因此，優(yōu)選相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0.5～15質(zhì)量％，特別優(yōu)選為1～10質(zhì)量％。
作為硬化調(diào)整劑，能夠舉出檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、依地酸二鈉、葡糖酸、乳酸等。硬化調(diào)整劑的含量沒(méi)有特別限定，但如果過(guò)多，則有時(shí)交聯(lián)過(guò)剩，膏體發(fā)生凝集，粘著力降低，另一方面，如果過(guò)少，則有時(shí)交聯(lián)不充分而產(chǎn)生膏體殘留，因此，優(yōu)選相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0.001～3質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.01～2質(zhì)量％。
在含有吲哚美辛的膏體中，除這些成分以外，能夠根據(jù)目的適當(dāng)?shù)嘏浜显谕ǔ５母囿w中使用的添加物。作為添加物，能夠舉出粘著增強(qiáng)劑、溶劑、油成分、吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑等。這些添加物可以單獨(dú)或組合2種以上使用。
作為粘著增強(qiáng)劑，能夠舉出酯樹膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉(Carmellose Sodium)、脂環(huán)族飽和烴樹脂、聚丁烯樹脂等。粘著增強(qiáng)劑的含量沒(méi)有特別限定，但從粘著增強(qiáng)效果的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0.1～50質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5～40質(zhì)量％，特別優(yōu)選為1～30質(zhì)量％。
作為溶劑，能夠舉出(濃)甘油、D-山梨糖醇液、丙二醇、二丙二醇、乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、二乙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇聚乙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、聚丙二醇2000等多元醇；乙醇、異丙醇、芐醇、硬脂醇、油醇等一元醇；己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油三醋酸酯(triacetin)、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、三異辛酸等碳原子數(shù)為6～12的中鏈脂肪酸甘油三酸酯等酯類；克羅米通等酮類等。這些溶劑，能夠單獨(dú)使用或者組合兩種以上使用。溶劑的含量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為10～60質(zhì)量％，特別優(yōu)選為20～50質(zhì)量％。
作為油成分，能夠舉出橄欖油、山茶油、蓖麻油、紅花油、葵花籽油、山茶花油、大豆油、棉籽油、芝麻油、椰子油、棕櫚油、丁香油等。
作為吸收促進(jìn)劑，能夠舉出L-薄荷醇、油酸、肉豆蔻酸異丙酯等。
作為穩(wěn)定劑，能夠舉出對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等苯酚性物質(zhì)；氯丁醇、苯乙醇等中性物質(zhì)；氯化芐烷銨、氯化芐乙氧銨等逆性皂；維生素E、丁羥基茴香醚、醋酸生育酚、沒(méi)食子酸丙酯、2-巰基苯并咪唑等抗氧化劑；抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉等還原劑、依地酸鈉等螯合劑。穩(wěn)定劑的含量沒(méi)有特別限制，優(yōu)選相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0～0.5質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.001～0.1質(zhì)量％。
作為表面活性劑，能夠舉出硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等陰離子性表面活性劑；氯化十六烷基吡啶鎓等陽(yáng)離子性表面活性劑；單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等非離子性表面活性劑等。表面活性劑的含量沒(méi)有特別限制，優(yōu)選相對(duì)于含有吲哚美辛的膏體質(zhì)量為0～3質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.01～1質(zhì)量％。
此外，含有吲哚美辛的膏體的粘著力沒(méi)有特別限定，但從防止在貼付期間的剝脫的觀點(diǎn)出發(fā)，含水型含有藥物的膏體的滾球粘著力優(yōu)選為No.4以上，特別優(yōu)選為No.5以上。
本發(fā)明的含有吲哚美辛的貼劑其表面也可以用襯墊覆蓋。作為襯墊，例如，能夠舉出聚乙烯、聚丙烯等塑料系襯墊、纖維素系襯墊、在表面涂敷有硅酮系剝離劑的上述襯墊、紙片材等，特別優(yōu)選為聚乙烯、聚丙烯的塑料系襯墊。
作為本發(fā)明的貼劑的制造方法，能夠使用通常的制劑化方法，例如，在將透濕性薄膜通過(guò)粘結(jié)劑疊層在無(wú)紡布上，形成支承體，在該支承體的無(wú)紡布或紡織布面與襯墊之間延展含有吲哚美辛的膏體，制造貼劑。
實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
<透濕度試驗(yàn)>
根據(jù)JIS L 1099-1993“纖維制品的透濕度試驗(yàn)方法”，以氯化鈣法進(jìn)行測(cè)定(A-1法，40℃，90％RH)。
在預(yù)先加熱至約40℃的透濕杯中，均勻加入約33g吸濕劑(氯化鈣)。將試驗(yàn)片放在透濕杯中，依次安裝襯層(packing)和環(huán)，以長(zhǎng)螺母固定后，用乙烯膠帶將安裝側(cè)面密封，做成試驗(yàn)體。
將試驗(yàn)體放入溫度40±2℃、濕度90±5％RH的恒溫恒濕裝置內(nèi)。1小時(shí)后將試驗(yàn)體取出，立即測(cè)定質(zhì)量(a1)精確到1mg。測(cè)定后，再將試驗(yàn)體放入恒溫恒濕裝置內(nèi)，1小時(shí)后將試驗(yàn)體取出，立即測(cè)定質(zhì)量(a2)精確到1mg。通過(guò)下式計(jì)算出透濕度。
透濕度(g/m2/24h)＝(a2-a1)/(S×24×10000)S透濕面積(cm2)實(shí)施例1在30質(zhì)量份的精制水中加入0.8質(zhì)量份的聚乙烯醇，加熱至60℃溶解后，冷卻至室溫。在其中溶解1.3質(zhì)量份的酒石酸、0.1質(zhì)量份的依地酸鈉和0.1質(zhì)量份的L-精氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn))后，均勻懸浮25質(zhì)量份的D-山梨糖醇液(70％)、3質(zhì)量份的高嶺土，調(diào)制成水相。另外，在2質(zhì)量份的聚乙二醇400中，在40℃下加熱溶解0.5質(zhì)量份的吲哚美辛、0.5質(zhì)量份的L-薄荷醇后，冷卻至室溫。然后，溶解20質(zhì)量份的濃甘油后，均勻分散3.5質(zhì)量份的羧甲基纖維素鈉、6質(zhì)量份的聚丙烯酸部分中和物和0.1質(zhì)量份的二羥基乙酸鋁，調(diào)制成油相。
將上述水相添加到調(diào)制后的上述油相中，以精制水將質(zhì)量補(bǔ)足至總100質(zhì)量份后，以練合機(jī)(DALTON生產(chǎn)公轉(zhuǎn)40rpm，自轉(zhuǎn)80rpm)練合15分鐘，得到含有吲哚美辛的膏體。在25℃下熟化2周后的貼劑的滾球粘著力為No.13。
在由碳酸鈣形成細(xì)孔的聚乙烯制透濕性薄膜(厚度20μm)上，通過(guò)聚氨酯系粘結(jié)劑，疊層聚酯制無(wú)紡布(單位面積重量100g/m2)，得到支承體，在該支承體的無(wú)紡布面與聚丙烯制襯墊之間，使用延展機(jī)(池田機(jī)械產(chǎn)業(yè)生產(chǎn))延展含水型含有藥物的膏體，使膏體的厚度為1mm，然后切斷成10×14cm的大小，制作制劑。另外，支承體的透濕度為310(g/m2/24h)。
比較例1～4將精氨酸換成硼砂(比較例1小堺制藥生產(chǎn))、苯甲酸(比較例2和光純藥生產(chǎn))、甘氨酸(比較例3協(xié)和發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn))或者L-異亮氨酸(比較例4協(xié)和發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn))，與實(shí)施例1同樣制作貼劑。
比較例5在14.5質(zhì)量份的精制水中加入0.8質(zhì)量份的聚乙烯醇，加熱至60℃溶解后，冷卻至室溫。在其中溶解0.1質(zhì)量份的依地酸鈉和0.1質(zhì)量份的L-精氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn))后，依次添加25質(zhì)量份的D-山梨糖醇液(70％)、20質(zhì)量份的濃甘油、2質(zhì)量份的聚乙二醇400，均勻懸浮3質(zhì)量份的高嶺土。然后，添加0.5質(zhì)量份的吲哚美辛、0.5質(zhì)量份的L-薄荷醇、3.5質(zhì)量份的羧甲基纖維素鈉后，充分混合。然后，添加并混合4質(zhì)量份的10質(zhì)量％二醛淀粉水溶液和25質(zhì)量份的40質(zhì)量％明膠。
以精制水將質(zhì)量補(bǔ)足至總100質(zhì)量份后，以螺旋槳混合機(jī)(HEIDON生產(chǎn)500rpm)混合15分鐘，得到含水型含有藥物的膏體。在與實(shí)施例1相同的支承體(透濕度為310(g/m2/24h))的無(wú)紡布面與聚丙烯制襯墊之間，使用延展機(jī)(池田機(jī)械產(chǎn)業(yè)生產(chǎn))延展含水型含有藥物的膏體，使膏體的厚度為1mm，切斷成10×14cm的大小，制作制劑。
試驗(yàn)例1分別將實(shí)施例1和比較例1～5中得到的貼劑各一個(gè)裝入鋁袋中密封，在25℃下熟化2周。以熟化后為開始時(shí)刻，測(cè)定在60℃下保存1周后的吲哚美辛的含量，計(jì)算以開始時(shí)刻的含量作為100％時(shí)的吲哚美辛的殘存率。處方及其結(jié)果表示在表1中。


*1PVA217S(Kurary生產(chǎn))*2VISCOMATE NP-700(中和度50摩爾％，昭和電工生產(chǎn))*3明膠E1(Nippi生產(chǎn))*460℃，1周后本發(fā)明的含有吲哚美辛的貼劑(實(shí)施例1)，經(jīng)時(shí)的吲哚美辛含量的穩(wěn)定性優(yōu)異。另一方面，相比于本發(fā)明的含有吲哚美辛的貼劑，配合硼砂(比較例1)、苯甲酸(比較例2)、甘氨酸(比較例3)或者異亮氨酸(比較例4)代替精氨酸而形成的含有吲哚美辛的貼劑、其經(jīng)時(shí)的含量穩(wěn)定性差。此外，相比于本發(fā)明的含有吲哚美辛的貼劑，配合明膠代替聚丙烯酸部分中和物而形成的含有吲哚美辛的貼劑(比較例5)、其經(jīng)時(shí)的含量穩(wěn)定性差。
實(shí)施例2在30質(zhì)量份的精制水中加入0.8質(zhì)量份的聚乙烯醇，加熱至60℃溶解后，冷卻至室溫。在其中溶解1.3質(zhì)量份的酒石酸、0.1質(zhì)量份的依地酸鈉和0.5質(zhì)量份的L一精氨酸后，均勻懸浮25質(zhì)量份的D-山梨糖醇液(70％)、3質(zhì)量份的高嶺土，調(diào)制成水相。另外，在2質(zhì)量份的聚乙二醇400中，在40℃下加熱溶解0.5質(zhì)量份的吲哚美辛、0.5質(zhì)量份的L-薄荷醇后，冷卻至室溫。在其中溶解20質(zhì)量份的濃甘油后，均勻分散3.5質(zhì)量份的羧甲基纖維素鈉、6質(zhì)量份的聚丙烯酸部分中和物和0.1質(zhì)量份的二羥基乙酸鋁，調(diào)制成油相。
與實(shí)施例1同樣操作，制作含有吲哚美辛的貼劑。
實(shí)施例3在60℃下將1質(zhì)量份的明膠溶解在27質(zhì)量份的精制水中。在其中溶解1.25質(zhì)量份的乳酸、0.1質(zhì)量份的L-精氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn))后，加入22質(zhì)量份的D-山梨糖醇液(70％)和3質(zhì)量份的高嶺土，均勻分散，調(diào)制成水相。另外，在10質(zhì)量份的酯樹膠中，在120℃下溶解2.5質(zhì)量份的輕質(zhì)液體石蠟，調(diào)制成粘結(jié)劑相。此外，在40℃下溶解1質(zhì)量份的吲哚美辛和1質(zhì)量份的L-薄荷醇，冷卻至室溫。向其中添加22質(zhì)量份的濃甘油、3質(zhì)量份的羧甲基纖維素鈉、3.5質(zhì)量份的聚丙烯酸部分中和物和0.2質(zhì)量份的干燥氫氧化鋁凝膠，均勻分散，調(diào)制成油相。
將水相加熱至120℃后，加入粘結(jié)劑相，使其均勻分散。冷卻至室溫后，加入油相，再以精制水將總質(zhì)量補(bǔ)足至100質(zhì)量份，調(diào)制成含有吲哚美辛的膏體。
與實(shí)施例1同樣操作，進(jìn)行延展，使膏體的厚度為0.2mm，制作含有吲哚美辛的貼劑。
實(shí)施例2和3制作的含有吲哚美辛的貼劑其經(jīng)時(shí)吲哚美辛的含量穩(wěn)定性均很良好。而且，貼付時(shí)，表面干爽，使用感優(yōu)良，難以剝脫，也沒(méi)有膏體殘留，更沒(méi)有刺激性。
權(quán)利要求
1.一種含有吲哚美辛的貼劑，其特征在于由通過(guò)粘結(jié)劑與聚乙烯透濕性薄膜疊層的無(wú)紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構(gòu)成，含有吲哚美辛的膏體含有0.1～10質(zhì)量％的吲哚美辛、0.01～10質(zhì)量％的精氨酸或其鹽、0.1～20質(zhì)量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70質(zhì)量％的水。
2.如權(quán)利要求1所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特征在于通過(guò)粘結(jié)劑與聚乙烯透濕性薄膜疊層的無(wú)紡布或紡織布的透濕度為200～3000g/m2/24h。
3.如權(quán)利要求1或2所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特征在于在含有吲哚美辛的膏體中還含有0.001～1質(zhì)量％的交聯(lián)劑。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特征在于在含有吲哚美辛的膏體中還含有0.5～15質(zhì)量％的礦物性粉末。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特征在于在含有吲哚美辛的膏體中還含有0.001～3質(zhì)量％的硬化調(diào)整劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有吲哚美辛的貼劑，其特征在于，由通過(guò)粘結(jié)劑與聚乙烯透濕性薄膜疊層的無(wú)紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構(gòu)成，含有吲哚美辛的膏體含有0.1～10質(zhì)量％的吲哚美辛、0.01～10質(zhì)量％的精氨酸或其鹽、0.1～20質(zhì)量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70質(zhì)量％的水。本發(fā)明的含有吲哚美辛的貼劑的便利性高，吲哚美辛含量的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性優(yōu)良。
文檔編號(hào)A61K47/18GK101094669SQ200580045359
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者中井達(dá)也, 鈴木健一 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社