專利名稱：包被的藥物遞送制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及用于包含生物活性試劑的制劑的遞送體系。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于水溶性差的藥物的包被的前體脂質(zhì)體(proliposomal)制劑。
相關(guān)技術(shù)描述可以通過各種施用途徑施用藥物制劑。例如，可以口服地、靜脈內(nèi)地、皮下地和通過氣霧劑施用。將藥物包囊于脂質(zhì)體中用于降低毒性和改善某些藥物的治療效果。例如，已經(jīng)研究了將化合物例如胰島素、因子VIII、色氨酸、苯丙氨酸、肝素、維生素K等包囊于脂質(zhì)體之后的口服效果。盡管它們相對于現(xiàn)有技術(shù)表現(xiàn)出改進(jìn)，但是由于口服脂質(zhì)體制劑在胃液中的不穩(wěn)定性、漏和可能的破壞，它們一直備受指責(zé)。
前體脂質(zhì)體的使用代表對常規(guī)脂質(zhì)體制劑的替代方案。前體脂質(zhì)體是干燥的、自由流動(dòng)的粒狀產(chǎn)品，在加入水后其分散形成多層脂質(zhì)體懸浮液。通過使用前體脂質(zhì)體，可以避免與常規(guī)脂質(zhì)體相關(guān)的穩(wěn)定性問題包括聚集、對水解和氧化敏感。前體脂質(zhì)體的用途是藥物領(lǐng)域公知的。
在各種施用途徑中，口服途徑由于其通用性、安全性和患者舒適性在某些情況下對某些藥物是有利的。盡管藥物的口服攝取代表遞送安全的和通用的藥物遞送方法，但是由于許多藥物在胃的酸性條件下是不穩(wěn)定的或失活的，所以可以降低許多藥物的療效。腸溶包衣材料用于彌補(bǔ)該缺陷。非腸溶包衣也為口服和非口服施用途徑提供幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包被有腸溶或非腸溶包衣的新型制劑、和制造這些制劑的方法。

發(fā)明內(nèi)容
盡管前體脂質(zhì)體的用途和腸溶和非腸溶包衣的用途在本技術(shù)領(lǐng)域是各自已知的，但是包衣和前體脂質(zhì)體制劑的結(jié)合尚未公開。當(dāng)將本發(fā)明一些實(shí)施方案的包衣與本發(fā)明一些實(shí)施方案的前體脂質(zhì)體制劑結(jié)合時(shí)，出人意料地增強(qiáng)了藥物遞送。在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，由包衣和前體脂質(zhì)體制劑的獨(dú)特結(jié)合產(chǎn)生的該新型和意外的增強(qiáng)涉及增加的藥物吸收、穩(wěn)定性和生物利用度。
在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，包衣和前體脂質(zhì)體制劑的結(jié)合克服了現(xiàn)有技術(shù)中已知的藥物遞送體系的缺點(diǎn)。例如，需要使用有毒量的遞送劑、體系的不穩(wěn)定性、不能保護(hù)活性成分、不能有效地遞送水溶性差或不穩(wěn)定的藥物、體系不充分的保存壽命、藥物遞送體系不能促進(jìn)活性劑的吸收以及制造體系固有的困難已經(jīng)限制了在先體系在口服施用不穩(wěn)定物質(zhì)中的使用。本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案克服了一個(gè)或多個(gè)這些缺點(diǎn)。
在一些實(shí)施方案中，通過使用一種或多種腸溶包衣生產(chǎn)包含生物活性試劑的制劑。在其他的實(shí)施方案中，通過使用一種或多種非腸溶包衣生產(chǎn)包含生物活性試劑的制劑。
此處使用的術(shù)語“腸溶包衣”應(yīng)賦予其通常的含義，并還應(yīng)該包括使酸不穩(wěn)定性藥物在口服攝取后在胃中保持活性使得在腸中釋放并吸收的活性成分的物質(zhì)。腸溶包衣材料是藥物領(lǐng)域已知的，包括藻酸鹽、堿可溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素等。腸溶包衣可以用于口服施用途徑。腸溶包衣可以用于非口服施用途徑。例如腸溶包衣可以用于經(jīng)皮應(yīng)用以及其它非口服途徑。
此處使用的術(shù)語“酸不穩(wěn)定的”應(yīng)該賦予其通常的含義，并也應(yīng)該包括在酸性環(huán)境中降解、在酸性環(huán)境溶解、在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定和/或在酸性環(huán)境中失活的藥物、組合物或物質(zhì)。
此處使用的術(shù)語“非腸溶包衣”應(yīng)該賦予其通常的含義，并且同樣地包括酸不穩(wěn)定的物質(zhì)和/或在胃中或其它酸性環(huán)境中降解的物質(zhì)。非腸溶包衣用于口服和非口服施用途徑。
本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案是特別有利的，這是因?yàn)樗鼈兲峁┖唵魏捅阋说捏w系以利于藥物和其它試劑的施用。在許多實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案的藥物遞送體系增強(qiáng)生物活性試劑的穩(wěn)定性和生物利用度。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供制造適于患者施用的制劑的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包含提供一種或多種磷脂，提供一種或多種生物活性試劑，將至少部分生物活性試劑和至少部分磷脂同時(shí)暴露于非水溶劑，除去非水溶劑，由此制得粉末。粉末包含一種或多種磷脂和一種或多種活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包含用一種或多種包衣包被粉末，由此制得包被的粒子。包衣與至少部分粉末接觸。包衣可以是酸不穩(wěn)定的、腸溶的或非腸溶包衣或其兩種或多種的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，酸不穩(wěn)定的包衣是選自由以下的一種或多種組成的組中的物質(zhì)纖維素基試劑、聚維酮、和聚乙烯。在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維素基試劑選自由以下的一種或多種組成的組甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將包被的粒子制成適于施用給患者的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，將包被的粒子制成懸浮液、片劑和/或膠囊。
在幾個(gè)實(shí)施方案中，通過各種途徑使包衣(例如腸溶的或非腸溶的包衣，例如酸不穩(wěn)定的包衣)適于施用，所述路途徑選自由以下的一種或多種組成的組口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、經(jīng)皮的、眼部的、陰道的、直腸的、膀胱內(nèi)的、肺部的、動(dòng)脈內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、皮內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的、腹膜內(nèi)的、鞘內(nèi)的和眼內(nèi)的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性試劑選自由以下一種或多種組成的組睪酮、法莫替丁、鹵泛群和格列苯脲。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案可以使用幾種試劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性試劑是藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性試劑是水溶性差的藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性試劑是緩釋劑。在一些實(shí)施方案中，可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法使調(diào)整包衣以協(xié)助緩釋作用。因此，在一些實(shí)施方案中，包衣能以基于時(shí)間的方式控制所述生物活性試劑的釋放。
在一些實(shí)施方案中，使用一種或多種磷脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述磷脂是磷脂?；字?。所述磷脂包括但不限于二硬脂?；字Ｄ憠A、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二肉豆蔻?；字Ｄ憠A、蛋黃PC、大豆PC、DMPG、DMPA、DPPG、DPPA、DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂(sphigomyelin)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包衣物質(zhì)是腸溶包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣是非腸溶包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用一種包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用多于一種的包衣。在一些實(shí)施方案中，使用幾種不同包衣，但是它們?nèi)渴腔蚰c溶或非腸溶包衣。在一些實(shí)施方案中，通過應(yīng)用腸溶和非腸溶包衣制備包被的制劑。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，因?yàn)閷⒛c溶包衣和非腸溶(例如酸不穩(wěn)定的包衣)應(yīng)用于包含生物活性試劑的粉末，所以可以獲得這兩種類型包衣的優(yōu)點(diǎn)。可以使用相同類型包衣層或不同類型包衣層以最大化某些希望的結(jié)果，例如緩釋、增加吸收、降低吸收、降低胃腸的影響、增加生物利用度等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶包衣包括但不限于醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸鹽、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯馬來酸共聚物、蟲膠和醋酸纖維素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，非腸溶包衣包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、和聚乙烯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣包含增塑劑。增塑劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于其增加了包衣的柔性。此外，在一些實(shí)施方案中，增塑劑降低包衣破裂和孔形成的可能性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包衣是選自鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯和三乙酸甘油酯的薄膜增塑劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將制劑形成為片劑、膠囊和/或懸浮液。懸浮液包括非固體、凝膠狀形式和液體。在可替代的實(shí)施方案中，制劑中還包括載體、稀釋劑和/或潤滑劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，除去非水溶劑包含至少部分地蒸發(fā)所述溶劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用一種或多種酸不穩(wěn)定包衣包被粉末。在一些實(shí)施方案中，包被包含用包衣噴涂粉末。在幾個(gè)實(shí)施方案中，用一種或多種酸不穩(wěn)定的包衣包被粉末，而不將生物活性試劑暴露于含水溶劑。此處使用的術(shù)語“粉末”應(yīng)該賦予其通常的含義，并也應(yīng)該包括細(xì)微粒子(例如小粒)、殘?jiān)蜐饪s物。
在其它實(shí)施方案中，至少一種添加成分與生物活性試劑結(jié)合。添加成分可以是活性的或非活性的。添加成分包括但不限于載體、稀釋劑和潤滑劑。添加成分還包括但不限于微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、脂肪酸、脂肪酸鹽、山崳酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二鈣。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用一種或多種表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑隨同藥物和磷脂一起加入。表面活性劑包括但不限于聚山梨醇酯、膽汁鹽和烷基糖苷。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用濃度為大約1％～大約50％的表面活性劑，優(yōu)選為大約5％～大約20％。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備適于施用于患者的制劑的方法，包含(i)提供至少一種磷脂、至少一種表面活性劑和至少一種生物活性試劑，(ii)將表面活性劑、生物活性試劑和磷脂暴露于非水溶劑，(iii)蒸發(fā)非水溶劑，由此制得粉末，和(iv)用一種或多種包衣包被粉末而不將生物活性試劑暴露于含水溶劑，由此制得包被的粒子，其中所述一種或多種包衣接觸至少部分所述粉末。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括將包被的粒子制成適于施用于患者的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性試劑的每份溶質(zhì)溶解需要大于大約三十份含水溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性試劑是不溶于水的或水溶性差的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供制備用于遞送化學(xué)試劑的組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括提供一種或多種磷脂和提供一種或多種化學(xué)試劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化學(xué)試劑在含水相中是不穩(wěn)定的。然后將化學(xué)試劑和磷脂暴露于或結(jié)合于非水溶劑。除去非水溶劑(例如，通過蒸發(fā))，由此制得粉末。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以通過其它方法除去溶劑，例如排空。然后用一種或多種包衣包被或覆蓋粉末，由此制造包被的粒子。包衣接觸至少部分粉末。在應(yīng)用包衣之前不將化學(xué)試劑暴露于水相。然后將包被粒子合成或形成為適于遞送所述化學(xué)試劑遞送的形式?；瘜W(xué)試劑包括化合物例如核酸、酶、食品加工劑等。包衣包括酸不穩(wěn)定的包衣、腸溶包衣、非腸溶包衣、或其組合。
本發(fā)明其它的實(shí)施方案涉及根據(jù)上述方法制備的組合物和制劑。在一些實(shí)施方案中，提供包含親脂試劑、磷脂和包衣的前體脂質(zhì)體制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供通過將制劑施用于哺乳動(dòng)物而將藥物制劑遞送給哺乳動(dòng)物的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用本發(fā)明的藥物遞送體系預(yù)防、診斷或治療哺乳動(dòng)物的疾病。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過根據(jù)在此描述的任一實(shí)施方案的方法得到的制劑在制備用于增加哺乳動(dòng)物睪酮水平的藥物中的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過在此描述的任一實(shí)施方案的方法得到的制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過根據(jù)在此描述的任一實(shí)施方案的方法得到的包含睪酮的制劑。
附圖簡述

圖1表示使用各種前體脂質(zhì)體制劑的睪酮和純睪酮的溶解速率的比較。
圖2表示使用前體脂質(zhì)體制劑(DSPC)的法莫替丁和純法莫替丁的溶解速率的比較。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案涉及包含生物活性(例如藥物活性)試劑、磷脂和包衣物質(zhì)的包被前體脂質(zhì)體制劑。
在一些實(shí)施方案中，使用腸溶包衣。在其它實(shí)施方案中，使用酸不穩(wěn)定的包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣制劑提高藥物的溶解性和生物利用度。對具有極低水溶性的藥物效果更加顯著，例如鹵泛群和睪酮。對于較高水溶性的藥物觀察到的溶解速率不太顯著，例如法莫替丁。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明由藥物遞送體系組成，與單獨(dú)施用相比，所述遞送體系提供更快的藥物作用開始、更長的作用時(shí)間和增加的Cmax。在一些實(shí)施方案中提供腸溶包被的前體脂質(zhì)體制劑(例如，EnProLipfTM)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑包含(a)水溶性差的藥物；
(b)二硬脂?；字Ｄ憠A(DSPC)、二棕櫚?；字Ｄ憠A(DPPC)或二肉豆蔻?；字Ｄ憠A(DMPC)；和(c)醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性試劑是藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物活性劑是水溶性差的藥物。此處使用的水溶性差的藥物應(yīng)該賦予其通常的含義，并應(yīng)該包括每份溶質(zhì)溶解需要大于約三十(30)份溶劑的試劑。
水溶性差的藥物的例子包括但不限于灰黃霉素、法莫替丁、美克洛嗪、環(huán)孢霉素、卡馬西平、甲氨喋呤、伊曲康唑、雙嘧達(dá)莫、巰嘌呤、鹵泛群、胺碘酮、洛莫司丁、睪酮、米索前列醇(misoprostil)、依托泊苷、利福霉素、硫唑嘌呤、格列苯脲、甲苯磺丁脲、氨魯米特、紫杉醇、氯貝丁酯、硝苯地平、甲基多巴、雷米普利、雙香豆素等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解本發(fā)明不限于水溶性差的藥物，而是包括寬范圍的藥物活性和非活性試劑。可以使用本發(fā)明的各種實(shí)施方案遞送微溶的、不易溶解的或親水的藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物制劑(及其制備方法)包含睪酮(天然的或合成的)、睪酮前體、睪酮衍生物、增加睪酮的試劑、睪酮調(diào)節(jié)劑、或兩種或多種這些化合物的組合。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物睪酮缺乏的藥物的制劑或方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含用于制備增加哺乳動(dòng)物睪酮正常水平的藥物的制劑或方法。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，將DSPC、DPPC或DMPC用作磷脂。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以使用其它的磷脂，包括但不限于蛋黃PC、大豆PC、DMPG、DMPA、DPPG、DPPA、DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，將醋酸鄰苯二甲酸纖維素用作腸溶包衣。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解也可以使用藻酸鹽、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯馬來酸共聚物、蟲膠和醋酸纖維素等。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)理解用于本發(fā)明各種實(shí)施方案的腸溶包衣可以包括上述包衣的組合。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包衣物質(zhì)是非腸溶包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，非腸溶包衣包括酸不穩(wěn)定物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，非腸溶包衣包括纖維素基物質(zhì)。非腸溶包衣包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮和聚乙烯。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)理解用于本發(fā)明各種實(shí)施方案的非腸溶包衣物質(zhì)可以包括上述腸溶和非腸溶包衣的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣包含增塑劑。增塑劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于其增加包衣的柔性。此外，增塑劑減少包衣破裂和孔形成的可能性。增塑劑包括但不限于鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯和三乙酸甘油酯。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通過防止有害成分在胃中釋放，腸溶包被的前體脂質(zhì)體遞送體系將被用于止嘔目的，從而減少嘔吐和其它副作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將腸溶包被的前體脂質(zhì)體制劑用于遞送易于在腸道中降解的藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明用于以各種途徑施用。幾個(gè)實(shí)施方案也用于增加藥物或食品工業(yè)中其它物質(zhì)的遞送，其中酶的固定對食品加工的各個(gè)方面是必要的。因此，在一些實(shí)施方案中，提供制備用于遞送一種或多種化學(xué)制劑的遞送制劑的方法。
在其它的實(shí)施方案中，提供包括給哺乳動(dòng)物施用生物活性試劑、磷脂和包衣物質(zhì)的治療哺乳動(dòng)物的方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本發(fā)明的實(shí)施方案不限于藥物或生物/藥物試劑的遞送?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明遞送許多天然存在的物質(zhì)或合成物質(zhì)，包括診斷試劑和治療物質(zhì)遞送。這些物質(zhì)包括但不限于減食欲藥、止痛劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、類腎上腺素阻斷劑、類固醇、疫苗、肽、蛋白質(zhì)、激素、抗體、抗生素、抗病毒劑、維生素、核苷酸、營養(yǎng)劑、酶、基因、遺傳物質(zhì)、細(xì)胞毒素、細(xì)菌、微生物、病毒試劑等。還可以使用本發(fā)明的各種實(shí)施方案施用安慰劑。還可以使用本發(fā)明的幾種實(shí)施方案施用載體、稀釋劑、潤滑劑等，包括但不限于微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、脂肪酸、脂肪酸鹽、山崳酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二鈣。
另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解用于本發(fā)明一些實(shí)施方案的活性藥物或物質(zhì)的量將基于施用所需的和/或治療所需的劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解“治療”是指施用藥物活性成分的任何希望的目的，包括預(yù)防、控制、治療、維持或改善健康等。通過改變組分的濃度，片劑、膠囊、懸浮液或液體的大小、數(shù)量和/或量，可以口服施用寬范圍的劑量。類似地，改變生物活性試劑的濃度可以改變通過非口服途徑施用的劑量。還可以調(diào)整包衣用于影響生物試劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。也可以根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)施方案施用緩釋藥物。包衣也可以影響制劑的緩釋性質(zhì)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)理解本發(fā)明不限于遞送單個(gè)的藥物制劑遞送。事實(shí)上，使用本發(fā)明的藥物遞送體系可以同時(shí)遞送多于一種的藥物試劑。例如，在一“劑”中，受體可以接受一種或多種藥物的組合，至少一種藥物和載體等。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物遞送體系以下列方式合成以合適的比例和濃度將至少一種藥物活性劑和至少一種磷脂溶于溶劑中。溶解后，蒸發(fā)溶劑得到干的、粉末狀的物質(zhì)。使干燥的物質(zhì)通過篩狀設(shè)備。然后用包衣(腸溶、非腸溶或二者)包被所述干燥的物質(zhì)，所述包衣優(yōu)選在溶液中并可以被噴涂到所述干燥的物質(zhì)上。然后用包被的粒子合成適于遞送給哺乳動(dòng)物的片劑、膠囊或遞送液體制劑?？商娲?，以適于非口服途徑施用的方式制備包被的粒子(例如用于經(jīng)皮遞送的貼劑或用于吸入的噴霧劑)。
本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案是特別有利的，這是因?yàn)樗鼈兡茉谒幬锘钚詣┖土字旌虾髴?yīng)用腸溶包衣。這能制備不同的劑型，包括片劑、膠囊、懸浮液或液體。此外，本發(fā)明的各種實(shí)施方案能利于制備各種尺寸的片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選通過調(diào)整網(wǎng)或篩的孔徑來控制片劑的尺寸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用一種或多種表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑隨同藥物和磷脂一起加入。在其它實(shí)施方案中，在制成粉末之前、在包被粉末之前或在將粒子或微粒形成劑型之前加入表面活性劑。此處使用的表面活性劑應(yīng)該賦予其通常的含義，并也應(yīng)該包括降低液體表面張力的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，表面活性劑是包含憎水和親水基團(tuán)的有機(jī)化合物，并且因此在一些實(shí)施方案中，表面活性劑在有機(jī)和含水溶劑中是半溶的。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑是兩性化合物，因此它傾向于不在任一相中(水或有機(jī))。因此，在一些實(shí)施方案中，表面活性劑位于有機(jī)相和水相的相界處。在一些實(shí)施方案中，表面活性劑也可以聚集在一起并形成膠束。
表面活性劑包括但不限于聚山梨醇酯、膽汁鹽和烷基糖苷。表面活性劑還包括皂、磺酸鹽、硫酸鹽、脂肪酸羥乙基磺酸鹽、脂肪酸肌氨酸鹽、脂肪酸氨基磺酸鹽(tauride)、N-?；被?、脂肪醇聚二醇醚、烷基酚聚二醇醚、脂肪酸聚二醇酯、脂肪酸酰胺聚二醇醚、脂肪胺聚二醇醚、烷氧基化的甘油三酸酯、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、多元醇脂肪酸酯、糖酯、脫水山梨醇酯、氧化胺、季銨化合物、烷基甜菜堿、烷基氨基甜菜堿、氨基-丙酸酯(鹽)、氨基甘氨酸酯(鹽)、咪唑啉甜菜堿和硫代甜菜堿。在一些實(shí)施方案中，使用濃度為大約1％～大約50％的表面活性劑，優(yōu)選為大約5％～大約20％。
使用一種或多種表面活性劑的本發(fā)明的一些實(shí)施方案具有某些優(yōu)點(diǎn)。例如表面活性劑可以(1)形成混合的膠束，稀釋后可以生產(chǎn)脂質(zhì)體；(2)保持在制劑中的蛋白質(zhì)分子完整；(3)改善親水分子的包囊；和(4)輔助脂質(zhì)體變得易變形，因此，允許它們通過吸收屏障遞送藥物。
我之前描述了制備以片劑或膠囊形式的具有腸溶包衣的藥物的方法。然而，本發(fā)明各種實(shí)施方案的特別優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)生懸浮液或液體形式制劑的能力。有時(shí)優(yōu)選懸浮液或液體形式，這是因?yàn)樗鼈兣c膠囊或片劑同樣程度地不影響胃與腸的運(yùn)動(dòng)性。對于大多數(shù)藥物重要的是，在藥物活性化合物有施用局部作用或進(jìn)入血液中的機(jī)會(huì)之前，在胃腸道中沒有除去它們。當(dāng)制劑是懸浮液或液體形式時(shí)，它通常被保持在腸內(nèi)較長時(shí)間，并且因此與膠囊或片劑相比增加了吸收。本發(fā)明的各個(gè)方面還在制劑表面面積提供了靈活性。然而通常片劑被限制為固定的表面，本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案允許使用膠囊、懸浮液和液體，其可以提供更大的表面面積并因此有利于增加吸收和生物利用度。
我之前描述了其中藥物暴露于水相的遞送藥物的方法。根據(jù)本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案，將脂質(zhì)和藥物暴露于氯仿或類似的溶劑。沒有暴露于水相。對于對水敏感的藥物和在水中不穩(wěn)定的藥物，例如抗體，不存在初始的水相保存這些藥物的完整性。此外，由于沒有暴露于水相，沒有形成脂質(zhì)體。因此，本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案涉及非脂質(zhì)體藥物制劑。在此使用的“非脂質(zhì)體”被定義為未暴露于水相的制劑，并且因此在應(yīng)用腸溶包衣之前沒有形成脂質(zhì)體。
不希望被下列描述限制，相信本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案如下操作在前體脂質(zhì)體制劑形成之后，制劑經(jīng)口遞送給哺乳動(dòng)物。當(dāng)前體脂質(zhì)體制劑遇到pH值等于或大于大約7.0的水相時(shí)，形成脂質(zhì)體，并且藥物分子傳輸通過胃腸膜。
特別的施用途徑按照本發(fā)明的一個(gè)方面，通過各種途徑施用制劑，包括但不限于口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、經(jīng)皮的、眼部的、陰道的、直腸的、膀胱內(nèi)的、肺部的、動(dòng)脈內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、皮內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的、腹膜內(nèi)的、鞘內(nèi)的和眼內(nèi)的。
關(guān)于經(jīng)皮途徑，本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案是特別有利的，這是因?yàn)槿绻幬锓肿記]有在適于該類遞送的pH值中帶電，那么就會(huì)阻礙藥物離子導(dǎo)入地經(jīng)皮遞送。然而，根據(jù)本發(fā)明各種實(shí)施方案的腸溶包被前體脂質(zhì)體制劑可以成功地用于經(jīng)皮遞送。腸溶包衣在酸性pH保護(hù)藥物。也可以使用非腸溶包衣。脂質(zhì)體上的電荷促進(jìn)藥物通過離子導(dǎo)入地經(jīng)皮遞送進(jìn)行遞送遞送。本發(fā)明的某些實(shí)施方案尤其適用于不溶于水的藥物或水溶性差的藥物。典型地，為了通過離子導(dǎo)入地遞送藥物，首先必須溶解藥物。因此，通過這個(gè)方法難以施用不溶于水的藥物或水溶性差的藥物。然而，根據(jù)本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案，可以將不溶于水的藥物或水溶性差的藥物引入脂質(zhì)體中以通過該路徑遞送。為利于制備經(jīng)皮遞送的藥物，可以將制劑懸浮于水相以促進(jìn)通過皮膚的吸收。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶液的pH值優(yōu)選是中性的以促進(jìn)包衣的溶解。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供經(jīng)鼻施用的方法。如果需要藥物的局部作用而不是全身作用，那么在此描述的幾個(gè)實(shí)施方案的前體脂質(zhì)體制劑是理想的，這是因?yàn)樗鼈儗φ衬な菬o刺激的。認(rèn)為制劑是無刺激的是因?yàn)檎衬ぶ饕c脂質(zhì)雙層接觸，而不是直接與刺激性的藥物接觸。藥物從脂質(zhì)體的釋放是持續(xù)的方式并易于與覆蓋在這些膜上的分泌物混合。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供肺部施用的方法。前體脂質(zhì)體已經(jīng)表現(xiàn)出對于肺部藥物遞送是非常有用的和非常有效的體系?？梢允褂酶煞畚雱┦┯们绑w脂質(zhì)體制劑。前體脂質(zhì)體制劑通過肺部途徑施用可以改善肺部吸收，從而在呼吸道中得到局部藥物作用，延長藥物存在于循環(huán)中的時(shí)間并且降低了全身性副作用。因此，從毒物學(xué)觀點(diǎn)來看，前體脂質(zhì)體對于遞送到肺部的藥物遞送似乎是特別合適的體系。
根據(jù)在此描述的施用途徑可以使用腸溶和/或非腸溶包衣。如果施用在此描述的藥物制劑以遞送給環(huán)境是酸性的靶，那么腸溶包衣可能不溶解，因此阻礙藥物釋放。在某些情況下，可能希望這種情況發(fā)生。然而，在幾個(gè)實(shí)施方案中，提供非腸溶包衣。在一些實(shí)施方案中，非腸溶包衣包括在酸性、堿性和中性pH條件下溶解的聚合物。根據(jù)藥物遞送的希望的遞送靶組織，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案應(yīng)該使用哪種類型的包衣。
通過理解下面提供的對于醋酸鄰苯二甲酸纖維素的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)具有足夠的信息來制造和使用本發(fā)明的非脂質(zhì)體制劑。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明的各種實(shí)施方案并且沒有打算以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1將鹵泛群和二硬脂酰基磷脂酰膽堿(1∶3比例)溶于氯仿，并使用氮?dú)庹舭l(fā)溶劑。將干粉通過#60網(wǎng)篩。將醋酸鄰苯二甲酸纖維素(50mg)溶于丙酮(6ml)并噴涂到鹵泛群和二硬脂?；字Ｄ憠A混合物上。
使用II型USP溶解設(shè)備，使用40mg制劑進(jìn)行溶解。溶解介質(zhì)(250ml)是磷酸鹽緩沖鹽水(pH值7.4)。溶解介質(zhì)的溫度保持在37±0.5℃，并且漿的轉(zhuǎn)速設(shè)置為50rpm。在5、10、15、30、45、60、90、120、180和240分鐘時(shí)取出樣品(5ml)。加入相同體積的磷酸鹽緩沖鹽水以保持恒定的溶解介質(zhì)體積。
通過高效液相色譜(HPLC)分析樣品。在流動(dòng)相中，使用Kontes過濾設(shè)備將46.5∶53.5(0.025M磷酸鉀/硫酸/三乙胺溶液)乙腈合并、混合并過濾。將十二烷基硫酸鈉(1.1g/L的流動(dòng)相)加入過濾的溶液。
分析步驟的參數(shù)如下。流速設(shè)置為1.2ml/min。溫度是室溫。運(yùn)行時(shí)間是30分鐘。紫外光檢測器設(shè)置在波長254nm。(+)鹵泛群和(-)鹵泛群的保留時(shí)間分別是25分鐘和28分鐘。
鹵泛群的腸溶包被的前體脂質(zhì)體制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)評估如下。以在0.78％甲基纖維素中的懸浮液制備前體脂質(zhì)體產(chǎn)品。通過將鹵泛群粉末分散在1％甲基纖維素中制備非脂質(zhì)體懸浮液制劑(對照)。在氟烷麻醉下，將導(dǎo)管插入Sprague-Dawley大鼠的右頸靜脈處。休息過夜后，將7mg/kg的鹵泛群懸浮液作為或前體脂質(zhì)體(7只大鼠)或者對照(6只大鼠)口灌給大鼠。由導(dǎo)管獲得連續(xù)的血樣直到給藥后48h。使用立體選擇性H PLC法測量鹵泛群對映體的血漿濃度。使用未分區(qū)的(noncompartmental)藥物代謝動(dòng)力學(xué)法測量AUC0-24、Cmax和tmax。使用Student未配對的t檢驗(yàn)法評估差異的顯著性。結(jié)果(平均值±SD)如表1所示。
表1.鹵泛群研究的藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果

a＝p＜0.05與對照相比；b＝p＜0.05與對映體相比前體脂質(zhì)體制劑與對照制劑相比表現(xiàn)出較高的兩種對映體的生物利用度。鹵泛群對映體的AUC和Cmax分別增加了40％和80％以上。雖然在前體脂質(zhì)體制劑中兩種對映體的平均tmax較低，但是與對照的差異在統(tǒng)計(jì)上是不顯著的。
實(shí)施例2將睪酮和磷脂(DMPC，DPPC或DSPC；1∶1的比例)溶于氯仿。使用氮?dú)庹舭l(fā)氯仿。將干燥的粉末通過#60網(wǎng)篩。將醋酸鄰苯二甲酸纖維素(40mg)溶于丙酮(5ml)，并將得到的溶液噴涂到含有睪酮和磷脂的固體分散體上。用氮?dú)飧稍锓勰?br> 使用II型USP溶解設(shè)備，使用45mg制劑進(jìn)行溶解。溶解介質(zhì)(300ml)是磷酸鹽緩沖鹽水(pH值7.4)。溶解介質(zhì)的溫度保持在37±0.5℃，并且漿的轉(zhuǎn)速設(shè)置為50rpm。在2、5、8、10、15、20、25、30、40、50、60、80、100和120分鐘時(shí)取出樣品(5ml)。加入相同體積的磷酸鹽緩沖生理鹽水以保持恒定的溶解介質(zhì)體積。通過測量在254nm時(shí)的吸光度分析溶解樣品。
如圖2所示，前體脂質(zhì)體制劑的睪酮的溶解速度和溶解度明顯大于純睪酮的。包含DMPC的前體脂質(zhì)體制劑的溶解度是最高的，接著是DSPC和DPPC。這可以通過這些脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度(Tc)解釋。DPPC的Tc是41℃，其非常接近溶解研究的溫度(37℃)。DMPC和DSPC的Tc分別是23℃和56℃。在37℃時(shí)DMPC以流體狀態(tài)存在而DSPC以凝膠狀態(tài)存在。由于DPPC的Tc與溶解研究的溫度相似，制劑可能是不穩(wěn)定的，所以妨礙睪酮的溶解。但是，數(shù)據(jù)表明通過使用腸溶包被的前體脂質(zhì)體制劑，增加了睪酮的溶解速度和溶解度。
實(shí)施例3將法莫替丁和二硬脂?；字Ｄ憠A(DSPC；1∶3的比例)溶于氯仿。使用氮?dú)庹舭l(fā)氯仿。將干燥的粉末通過#60網(wǎng)篩。將醋酸鄰苯二甲酸纖維素(50mg)溶于丙酮(5ml)，并將得到的溶液噴涂到含有睪酮和磷脂的固體分散體上。用氮?dú)飧稍锓勰?br> 使用II型USP溶解設(shè)備，使用87mg制劑進(jìn)行溶解。溶解介質(zhì)(300ml)是磷酸鹽緩沖鹽水(pH值7.4)。溶解介質(zhì)的溫度保持在37±0.5℃，并且漿的轉(zhuǎn)速設(shè)置為50rpm。在2、5、8、10、15、20、25、30、40、50、60、80、100和120分鐘時(shí)取出樣品(5ml)。加入相同體積的磷酸鹽緩沖鹽水以保持恒定的溶解介質(zhì)體積。通過測量在285nm時(shí)的吸光度分析溶解樣品。
法莫替丁制劑的溶解速度明顯大于純法莫替丁。但是，在PBS中法莫替丁的溶解度沒有顯著增加。由于前體脂質(zhì)體制劑得到較快的溶解速度，所以在一些實(shí)施方案中藥物更快地開始作用。
實(shí)施例3將本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案與用于制造藥物制劑的對照方法比較。用于下面實(shí)施例的對照方法由Ganter在美國專利No.5,635,206中公開，在此引入作為參考，除了所用水的百分比是5％和0％之外，其它同實(shí)施例1。使用水溶性差的樣本藥物格列苯脲和苯佐卡因。
下表概括所用的方案和結(jié)果。
表2.在格列苯脲對比研究中使用的實(shí)驗(yàn)方案原料

表3.在苯佐卡因?qū)Ρ妊芯恐惺褂玫膶?shí)驗(yàn)方案原料

表4.格列苯脲對比研究的結(jié)果

表5.苯佐卡因?qū)Ρ妊芯康慕Y(jié)果

格列苯脲和苯佐卡因的結(jié)果表明本發(fā)明的一些實(shí)施方案在5％水和0％水時(shí)與對照方法相比具有意外的和顯著的優(yōu)點(diǎn)。例如，本發(fā)明的一些實(shí)施方案可以得到(1)明顯更高的產(chǎn)率；(2)更有效果的和更有效率地與脂質(zhì)混合，其通過在水相中的較低的吸光度值表示；(3)較大的粒子尺寸，其優(yōu)點(diǎn)是利于包被和增加在胃腸道中的吸收和穩(wěn)定性；和/或(4)粉末狀的形態(tài)，其比乳狀形態(tài)更容易操作和包被。發(fā)明的一些實(shí)施方案具有一個(gè)或多個(gè)上述優(yōu)點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，因?yàn)樗龇椒ú粚⑺幬锉┞队谒?，并且蒸發(fā)非水溶劑以制造能夠被包被的產(chǎn)品，所以顯著地改善了制劑的質(zhì)量和數(shù)量。
雖然已經(jīng)詳細(xì)描述了發(fā)明的許多優(yōu)選實(shí)施方案及其變形，但是其它的有用的改變和方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。因此應(yīng)當(dāng)理解不背離本發(fā)明的精神和權(quán)利要求的范圍就可以由等同物得到各種應(yīng)用、修改和代替。
權(quán)利要求
1.一種制造適于施用至患者的制劑的方法，包括提供至少一種磷脂；提供至少一種表面活性劑；提供至少一種生物活性試劑；將至少一種表面活性劑、至少一種生物活性試劑、和至少一種磷脂暴露于非水溶劑；除去所述非水溶劑，由此制得粉末；和周一種或多種包衣包被所述粉末而不將所述生物活性試劑暴露于含水溶劑，由此制得包被的粒子，其中所述一種或多種包衣與至少部分所述粉末接觸，由此制得適于施用至患者的制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，還包括將所述包被的粒子制成適于施用至患者的劑型。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種生物活性試劑的每一份溶質(zhì)溶解需要大于大約三十份的含水溶劑。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種生物活性試劑是不溶于水的。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種生物活性試劑是水溶性差的。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中通過蒸發(fā)至少部分除去所述非水溶劑。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中通過蒸發(fā)基本上或者全部除去所述非水溶劑。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種表面活性劑選自由以下一種或多種組成的組聚山梨醇酯、膽汁鹽、和烷基糖苷。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中將部分所述表面活性劑、生物活性試劑和磷脂同時(shí)暴露于非水溶劑。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種包衣包含酸不穩(wěn)定的包衣。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種包衣包含腸溶包衣。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種包衣包含非腸溶包衣。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種包衣是選自由以下一種或多種組成的組的物質(zhì)纖維素基試劑、聚維酮和聚乙烯。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述纖維素基試劑選自由以下一種或多種組成的組甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羧甲基纖維素鈉。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述劑型選自由以下一種或多種組成的組懸浮液、片劑和膠囊。
16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種包衣適應(yīng)于通過各種途徑施用，所述途徑選自由以下一種或多種組成的組口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、經(jīng)皮的、眼部的、陰道的、直腸的、膀胱內(nèi)的、肺部的、動(dòng)脈內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、皮內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的、腹膜內(nèi)的、鞘內(nèi)的和眼內(nèi)的。
17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述生物活性試劑是睪酮。
18.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述生物活性試劑是法莫替丁。
19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述生物活性試劑是鹵泛群。
20.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述生物活性試劑是格列苯脲。
21.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述生物活性試劑包含緩釋劑。
22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述包衣能以基于時(shí)間的方式控制所述生物活性試劑的釋放。
23.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述磷脂包含磷脂?；字?。
24.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述磷脂選自由以下一種或多種組成的組二硬脂?；字Ｄ憠A、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二肉豆蔻?；字Ｄ憠A、蛋黃PC、大豆PC、DMPG、DMPA、DPPG、DPPA、DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。
25.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，還包括加入增塑劑。
26.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，還包括加入增塑劑，其中所述增塑劑選自由以下一種或多種組成的組鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯和三乙酸甘油酯。
27.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中用一種或多種包衣包被所述粉末的步驟包括噴涂所述粉末。
28.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，還包括將至少一種添加成分與所述生物活性試劑結(jié)合。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述至少一種添加成分選自由以下一種或多種組成的組載體、稀釋劑和潤滑劑。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述至少一種添加成分選自由以下一種或多種組成的組微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、脂肪酸、脂肪酸鹽、山崳酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二鈣。
31.一種可通過前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法得到的制劑在制備用于增加哺乳動(dòng)物睪酮水平的藥物中的用途。
32.一種可通過前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法得到的制劑。
33.一種可通過前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法得到的制劑，其中所述制劑包含睪酮。
全文摘要
本發(fā)明一般地涉及制造用于將生物試劑遞送給患者的制劑的方法。一方面，為藥物提供了前體脂質(zhì)體藥物遞送體系。另一方面，為水溶性差的藥物提供了包被的前體脂質(zhì)體制劑及其制造方法。本發(fā)明的某些實(shí)施方案為藥物制劑提供了提高的穩(wěn)定性和生物利用度。
文檔編號A61K9/20GK101087588SQ200580041104
公開日2007年12月12日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者古魯·V·貝塔格里 申請人:健康科學(xué)西部大學(xué)