專利名稱：克拉霉素結(jié)構(gòu)化乳劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種含克拉霉素的穩(wěn)定的水包油結(jié)構(gòu)化乳劑的組合物，其特征在于該組合物含克拉霉素、克拉霉素共溶劑、油性載體、水和表面活性劑；所述的克拉霉素是被溶解在克拉霉素共溶劑中而被慘入油性載體中，克拉霉素和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相，分散相的平均粒徑≤0.5um。
背景技術(shù)：
克拉霉素又名甲紅霉素，是紅霉素的衍生物，上世紀(jì)90年代初由日本大正公司開發(fā)成功，并以商品名Clarith注冊(cè)。爾后，大正公司首先將其技術(shù)轉(zhuǎn)讓給美國(guó)雅培公司生產(chǎn)；1990年在愛爾蘭、意大利上市，1991年10月獲FDA批準(zhǔn)定為IB類新藥上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中國(guó)香港上市，在歐洲和亞洲的商品名為克拉仙，目前已在全球50多個(gè)國(guó)家上市，市場(chǎng)用量穩(wěn)步增長(zhǎng)，并在臨床中發(fā)揮了重要作用?？死顾丶捌淦瑒?、膠囊已收載入中國(guó)藥典2000年版，目前生產(chǎn)的劑型還有顆粒劑、分散片、緩釋片、注射劑和干混懸劑。
臨床證明體內(nèi)活性是紅霉素的6～10倍，是交沙霉素的14～35倍。并以改善生物利用度為特征，組織和細(xì)胞內(nèi)分布極好、半衰期長(zhǎng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3％，是用于治療上呼吸道及下呼吸道和皮膚、軟組織感染，已成為取代紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素品種。此外，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)將克拉霉素與洛賽克合用，作為幽門螺旋桿菌引起的胃及十二指腸潰瘍的治療方案；該藥也是治療艾滋病患者感染的首選藥物；因此，專家預(yù)測(cè)，該藥將是未來20年世界暢銷的抗菌藥物之一。國(guó)外有小水針和粉針，粉針曾進(jìn)口，因刺激性較大，在國(guó)內(nèi)沒有真正上市，同時(shí)檢索到克拉霉素注射液及制備方法(公開號(hào)CN1452977)，采用了國(guó)家禁用的PVP作為助溶劑，刺激性較大；一種克拉霉素注射乳劑(公開號(hào)CN1452977)，為克拉霉素水溶性鹽，為水溶性成分，制成乳劑后包封率很低，由于大量的藥物存在與水溶液中，而沒有被包入油相，刺激性的問題沒有得到解決，也未見該品種上市；克拉霉素注射乳劑及其制備方法(公開號(hào)CN1593447A)，按照專利中提供的實(shí)施例，克拉霉素即使是加熱到95度，也幾乎不溶于大豆油，即便是勉強(qiáng)分散在油相中制成乳劑后，放置一段時(shí)間就有克拉霉素沉淀析出，即便是將該發(fā)明中最低限量的克拉霉素溶解在乙醇等助溶劑中，加入油中后，揮去有機(jī)溶劑，制得的乳劑放置一段時(shí)間還是有克拉霉素沉淀析出，不能被完全包裹；該專利中乳化劑的最低用量達(dá)到了體系的5％，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溶液極其粘稠，不符合乳劑的要求，由于選用的磷脂價(jià)格很高，勢(shì)必增加了產(chǎn)品的制造成本，不利于市場(chǎng)銷售。
由此可見，以上的專利都沒有根本解決克拉霉素刺激性和穩(wěn)定性的問題，本發(fā)明根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素要想制成穩(wěn)定的水包油體系，必須有一定量的油相共溶劑，才能保證其在油相中形成穩(wěn)定的分散體，制成的O/W乳劑才會(huì)穩(wěn)定。經(jīng)過篩選，特發(fā)明了克拉霉素結(jié)構(gòu)化乳劑的處方及其制備方法。
用本發(fā)明的方法制得的結(jié)構(gòu)化乳劑，不但非常穩(wěn)定(冷藏儲(chǔ)存1年也不分層)，而且磷脂用量很少，降低了生產(chǎn)成本，利于市場(chǎng)推廣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的克拉霉素結(jié)構(gòu)化乳劑，包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型。本發(fā)明乳劑由藥物克拉霉素、克拉霉素共溶劑、油性載體、水和表面活性劑組成。
其中克拉霉素共溶劑是指將克拉霉素溶解于乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一種或幾種混合物中。油性載體是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或幾種；表面活性劑是指磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一種或幾種；其中甘油三酯，包含大豆油、茶油、玉米油、紅花油、月見草油、橄欖油、C5-C14的甘油三酯中的一種或幾種；磷脂，包含動(dòng)物磷脂如蛋黃卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羥化磷脂中的一種或幾種；脂肪酸/醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯，其特征在于脂肪酸的碳鏈為C5-C24，比如油酸、亞油酸、硬脂酸單甘油酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種；聚乙二醇及其衍生物系列，其特征在于包含如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一種或幾種；甾醇及其衍生物中，其特征在于包含膽固醇、膽固醇油酸酯、膽固醇壬酸酯、膽固醇苯甲酸酯中的一種或幾種。
其中所述克拉霉素以藥用劑量被加溶到所述的油性載體中，克拉霉素和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤500nm；在藥劑學(xué)上稱為鈉米乳和亞鈉米乳。
本發(fā)明的克拉霉素注射用亞納米乳制劑，其制備方法如下a)將克拉霉素溶于乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一種或幾種共溶劑中，加入脂肪酸甘油酯和甘油三酯，于50～90℃高速攪拌制成油相，除去揮發(fā)性溶劑，其余組分溶于適量水中，于50～90℃高速攪拌制成水相，油水兩相混合于50～90℃高速攪拌制成初乳劑，調(diào)節(jié)PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化。至乳滴平均粒徑≤0.5微米。
C)取上述(b)的乳劑過濾后，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
本發(fā)明的克拉霉素注射用納米乳制劑，其制備方法如下a)將克拉霉素用適量乙醇溶解，加入適量吐溫80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一種或幾種的組合物中，于20～60℃充分?jǐn)嚢瑁偌尤胩幏搅康乃?，充分?jǐn)嚢?，調(diào)節(jié)PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)的微乳制劑用活性炭處理除去熱原，再除菌過濾后，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
口服乳劑中還可以含芳香劑和防腐劑，其中芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一種或幾種，防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類中的一種或幾種。
具體實(shí)施例實(shí)施例一(亞納米乳劑型)組方1克拉霉素0.01％～1.0％、克拉霉素共溶劑0.01％～5.0％、磷脂1.0％～6.0％、甘油三酯和油酸乙酯的混合物5％～30％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
稱取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶劑(0-5ml無(wú)水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，溶入15g甘油三酯和油酸乙酯的混合物和0.1-5g油酸中，于50℃～80℃高速攪拌使混合均勻，制成油相；蒸發(fā)除去乙醇；稱取蛋黃卵磷脂2.0g、甘油3g，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾，充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。組方2克拉霉素0.01％～1.0％、克拉霉素共溶劑0.01％～5.0％、膽固醇油酸酯0.01％～1.0％、solutolHS150.1％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯和油酸乙酯的混合物5％～30％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100ml。
稱取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶劑(0-5ml無(wú)水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，溶入20g甘油三酯和油酸乙酯的混合物中，加入油酸0.1-0.5g、膽固醇油酸酯0.1-1.0g，于50℃～80℃高速攪拌使混合均勻，制成油相，蒸發(fā)除去乙醇；稱取大豆磷脂1.5g、solutolHS15 0.5g、甘油3g、生育酚50mg，加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方3克拉霉素0.01％～1.0％、克拉霉素共溶劑0.01％～5.0％、膽固醇硬脂酸酯0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、泊洛沙姆188 0.5％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、亞油酸乙酯2％～10％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100ml。
稱取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶劑(0-5ml無(wú)水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，溶入20g甘油三酯和油酸乙酯的混合物和0.5g油酸、膽固醇硬脂酸酯0.1-1.0g、亞油酸乙酯2-10g中，于50℃～80℃高速攪拌使混合均勻制成油相；稱取蛋黃磷脂1.8g、solutolHS150.5g、甘油3g、生育酚50mg加入處方量的水于50℃～80℃高速攪拌使充分分散，制成水相。油水兩相混合，于50℃～80℃高速攪拌制成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
實(shí)施例二(納米微乳劑型)組方1克拉霉素0.01％～2.0％、克拉霉素共溶劑0.01％～5.0％、油酸乙酯0.01％～2.0％、solutolHS15 0.2％～5.0％、注射用水添至100ml。
稱取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶劑(0-5ml無(wú)水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，加入油酸乙酯0.1-1.0g、solutolHS15 1.5g及適量水于20℃-80℃攪拌使混合均勻，加注射用水定容至100ml，于20℃-80℃攪拌制成微乳。轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方2克拉霉素0.01％～2.0％、克拉霉素共溶劑0.01％～5.0％、泊洛沙姆188 0.2％～5.0％、亞油酸乙酯0.01％～8％、吐溫80 0.01％～2.0％，注射用水添至100ml。
稱取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶劑(0-5ml無(wú)水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，加入吐溫80 0.01-0.5g、油酸乙酯0.5g、泊洛沙姆188 0.5g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻，加入適量注射用水容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，于20℃-80℃攪拌制成微乳。轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
組方3克拉霉素0.01％～2.0％、克拉霉素共溶劑0.01％～5.0％、聚氧乙烯脂肪酸酯0.01％～5.0％、泊洛沙姆188 0.2％～10.0％、羥丙基β～環(huán)糊精0.1％～10.0％、注射用水添至100ml。
稱取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶劑(0-5ml無(wú)水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，加入聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188 0.5-1.2g及適量水中，于20℃-80℃攪拌使混合均勻；羥丙基β～環(huán)糊精0.1-0.5g溶于適量水中，兩者混合定容至100ml，調(diào)節(jié)PH值為5.0～7.0，于20℃-80℃高速攪拌制成微乳。除菌過濾充氮?dú)夤嘌b，滅菌既得。
實(shí)施例三(血管刺激性試驗(yàn))試驗(yàn)藥物克拉霉素乳劑，北京金方華醫(yī)藥科技有限公司提供?？死顾胤坩?，自制，試驗(yàn)時(shí)用0.9％氯化鈉注射液配制成5％溶液。
試驗(yàn)動(dòng)物健康家兔，體重2.3～2.4kg。
試驗(yàn)方法取健康家兔10只，雌雄各半。按體重及性別分為0.9％氯化鈉注射液對(duì)照組、克拉霉素粉針組和克拉霉素乳劑乳劑組每組2只，于家兔左耳耳緣按臨床給藥濃度靜脈滴注10ml/kg，滴注速度1ml/分，每日1次，連續(xù)7日。對(duì)照組同法靜脈滴注0.9％氯化鈉注射液。除每次給藥時(shí)及給藥后觀察給藥局部表現(xiàn)外，于末次靜脈滴注后剪下藥側(cè)耳廓，常規(guī)固定后，在距靜脈滴注入針近心端1cm處，每隔1cm切取0.5cm寬標(biāo)本，共取3塊標(biāo)本。切片染色，進(jìn)行鏡下病理觀察，結(jié)果見下表克拉霉素血管刺激性試驗(yàn)

備注“++”嚴(yán)重、“+”少許、“-”無(wú)。
權(quán)利要求
1.一種含克拉霉素的穩(wěn)定的水包油結(jié)構(gòu)化乳劑的組合物，其特征在于該組合物含克拉霉素、克拉霉素共溶劑、油性載體、水和表面活性劑；所述的克拉霉素是被溶解在克拉霉素共溶劑中而被慘入油性載體中，所述克拉霉素和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相，分散相的平均粒徑≤1um。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的油性載體是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或幾種；其中甾醇及其衍生物，包含膽固醇、膽固醇油酸酯、膽固醇硬脂酸酯、膽固醇壬酸酯以及膽固醇苯甲酸酯中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中的表面活性劑，其特征在于取自磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、solutolHS15、聚乙二醇及其衍生物中的一種或幾種；其中磷脂，取自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂以及改性磷脂中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中的表面活性劑，其特征在于進(jìn)一步包含抗氧化劑，如α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中的表面活性劑，其特征在于進(jìn)一步包含甘油、丙二醇、乙醇、羥丙基β～環(huán)糊精中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中的組合物，其中克拉霉素的用量以重量計(jì)為0.01％-1％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中的組合物，其中油性載體的用量以重量計(jì)為0.1％-30％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中的組合物，其中表面活性劑的用量以重量計(jì)為0.1％-10％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中的共溶劑，其特征在于選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中的組合物，其特征在于還可以包含芳香劑和防腐劑，其中芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一種或幾種，防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含克拉霉素的穩(wěn)定的水包油結(jié)構(gòu)化乳劑的組合物，該組合物含克拉霉素、克拉霉素共溶劑、油性載體、水和表面活性劑；所述的克拉霉素是被溶解在克拉霉素共溶劑中而被摻入油性載體中，克拉霉素和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相，分散相的平均粒徑≤0.5um。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1686156SQ20051006955
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月16日
發(fā)明者張文芳 申請(qǐng)人:張文芳