專(zhuān)利名稱(chēng)：包含鑭化合物的藥物制劑的制作方法
背景技術(shù)：
高磷酸鹽血癥是使用透析裝置的慢性腎功能不全患者和約70％終末期腎疾病(ESRD)患者的特定問(wèn)題。這種病癥可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨問(wèn)題和主要器官轉(zhuǎn)移性鈣化，并且與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。常規(guī)透析不能降低血中磷酸鹽的水平，所以其水平遲早會(huì)升高。磷酸鹽水平升高用飲食限制和磷酸鹽結(jié)合劑的組合來(lái)進(jìn)行治療。
慢性腎功能不全患者的另一個(gè)問(wèn)題是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在慢性腎功能不全患者中避免和治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)也是很重要的。
已經(jīng)用某些形式的碳酸鑭來(lái)治療腎衰患者的高磷酸鹽血癥(參見(jiàn)例如JP 1876384)。US專(zhuān)利No.5,968,976描述了用于治療高磷酸鹽血癥的某些碳酸鑭水合物的藥物組合物的制備和應(yīng)用。
發(fā)明概述由于腎的問(wèn)題，患有終末期腎疾病或慢性腎疾病的患者需要限制其液體攝取量。因此，需要無(wú)需液體或者液體量有限即可服用的鑭化合物制劑。還需要一種可咀嚼的制劑。還需要尤其是在盡可能干燥的情況下對(duì)于患者而言適口的制劑。還需要一種可以壓縮成片劑的制劑。
本發(fā)明涉及一種可咀嚼的鑭制劑，其包含a)藥學(xué)有效量的鑭化合物；和b)至少一種可咀嚼的可藥用賦形劑。
本發(fā)明涉及一種適口的鑭制劑，其包含a)藥學(xué)有效量的鑭化合物；和b)至少一種可藥用的賦形劑，所述制劑對(duì)哺乳動(dòng)物，例如人、貓、狗等是適口的。
本發(fā)明涉及一種可噴灑的鑭制劑，其包含a)藥學(xué)有效量的鑭化合物；和b)至少一種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明涉及一種控制患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用適口制劑中的治療有效量的鑭化合物。
本發(fā)明涉及一種控制患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用可咀嚼制劑中的治療有效量的鑭化合物。
本發(fā)明涉及一種控制患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用可噴灑制劑中的治療有效量的鑭化合物。
本發(fā)明涉及一種包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用賦形劑，形成混合物，和b)將該混合物壓縮成片劑或者將所得混合物填充到適宜的容器中。
本發(fā)明涉及包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；或b)粉末混合鑭化合物和賦形劑，將所得組合壓縮成塊狀(slug)材料或者將所得組合滾壓成股狀(strand)材料，并將所制備的材料研磨成自由流動(dòng)的混合物；和c)將該摻合物壓縮成片劑或者將所得混合物填充到適宜的容器中。
本發(fā)明涉及一種包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備將鑭化合物壓縮成塊狀材料或者滾壓成股狀材料，并將所制備的材料研磨成自由流動(dòng)的材料，然后將其與賦形劑摻合，將所得組合壓縮成片劑或?qū)⑺没旌衔锾畛涞竭m宜的容器中。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，該類(lèi)制劑還是可咀嚼和/或可噴灑和/或適口的，并且碳酸鑭處于所需的水合狀態(tài)。
本發(fā)明涉及一種包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的可咀嚼片劑藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b)將該混合物壓縮成片劑。
本發(fā)明涉及一種制備鑭化合物制劑的方法，其包括以下步驟a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物。
本發(fā)明涉及一種制備鑭化合物片劑制劑的方法，其包括以下步驟a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b)將該混合物壓縮成片劑。
一方面，本發(fā)明涉及一種獲得本發(fā)明制劑的方法。應(yīng)當(dāng)注意的是，存在于本發(fā)明制劑中的鑭化合物的水合狀態(tài)與該產(chǎn)品的生物學(xué)性質(zhì)有關(guān)。因此，希望維持鑭化合物的穩(wěn)定水合狀態(tài)。例如，當(dāng)起始的鑭化合物是此處所定義的碳酸鑭時(shí)，希望在整個(gè)制劑過(guò)程中維持恒定的水合水平。這代表了獲得患者可接受的片劑或粉末的另一種挑戰(zhàn)。重要的是注意到某些鑭化合物如碳酸鑭的流動(dòng)性差。這種差的流動(dòng)性也代表了制備具有高藥物負(fù)載量如碳酸鑭的情形同時(shí)維持患者可接受和可適口的藥劑大小的制劑時(shí)的另一種挑戰(zhàn)。對(duì)于具有特定水合狀態(tài)的藥物而言，用水或溶劑制粒并干燥并不總是可取的，因?yàn)檫@種做法可影響藥物的水合狀態(tài)。在一些情況中，可以用其它技術(shù)如滾壓/擊壓(slugging)/研磨/壓縮來(lái)改善流動(dòng)性。如果滾壓/擊壓/研磨/壓縮不適合，則可以用直接壓縮來(lái)制備片劑。再有，如果藥物的流動(dòng)性差并且劑量高，則由于流動(dòng)性差可能難以直接壓縮。如果藥物的劑量低(例如每片100mg或更低)，則可以用較高比例的賦形劑來(lái)改善流動(dòng)問(wèn)題，但是對(duì)于藥物以高產(chǎn)量存在的碳酸鑭水合物，必需限制所加入賦形劑的量以確保該片劑具有適宜的大小。因此，需要一種制劑方法，允許將鑭化合物的水合狀態(tài)維持在所需范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法不需要使用濕法制粒步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑方法不涉及干燥步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣一種治療腎衰患者、包括但不限于接受透析的患者和終末期腎疾病(ESRD)患者的高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣一種治療慢性腎疾病患者的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種控制慢性腎功能不全患者的甲狀旁腺功能亢進(jìn)的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物，優(yōu)選碳酸鑭。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療慢性腎功能不全患者的甲狀旁腺功能亢進(jìn)的方法，其包括施用治療有效量的鑭化合物，優(yōu)選碳酸鑭。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述鑭化合物在這樣一種制劑中施用，對(duì)于每天3g的劑量(例如每天三次，每次1g)，使得鑭的血漿水平低至例如至少等于平均濃度曲線所提供的那些水平，所述平均濃度曲線中，Cmax、Tmax和AUC分別優(yōu)選地為低于1.5ng/ml、約12小時(shí)和低于50ng·hr/ml，如現(xiàn)有技術(shù)中所獲得的。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該類(lèi)劑量的Cmax和AUC低于1.1ng/ml和低于32ng·hr/ml，并且在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，該類(lèi)劑量的Cmax和AUC為低于0.5ng/ml和低于20ng·hr/ml。Tmax值基本不受劑量的影響，Cmax和AUC值隨著劑量線性變化。所有這些參數(shù)都具有其十分常規(guī)的含義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療高磷酸鹽血癥的方法，其包括向有需要的患者施用該類(lèi)碳酸鑭制劑。
優(yōu)選的鑭化合物包括碳酸鑭化合物。碳酸鑭化合物涉及所有形式的碳酸鑭。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下通式的碳酸鑭La2(CO3)3·xH2O其中x的值為3至8、3至7、3至6、優(yōu)選地為3至5、更優(yōu)選地為3至4、更優(yōu)選地為3至4.5、優(yōu)選地為4至5、最優(yōu)選地為3.4，最優(yōu)選地x的均值為4；用于制備通過(guò)施用于胃腸道來(lái)治療高磷酸鹽血癥的藥物，參見(jiàn)例如US專(zhuān)利No.5,968,976，其在此引入作為參考?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中熟知的方法如熱分析法(TGA)來(lái)測(cè)量該鑭化合物的水合水平。
一方面，本發(fā)明制劑中所用的賦形劑適于施用于1腎損傷患者。另一方面，該賦形劑包括稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑/助流劑。應(yīng)當(dāng)理解的是，可以向所述制劑中加入其它物質(zhì)如崩解劑、著色劑、矯味劑/甜味劑。
稀釋劑可選自葡聚糖結(jié)合劑、玉米糖漿、低聚糖、異麥芽低聚糖(isomaltooligosaccharide)、葡萄糖(glucose)、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、甘露醇、異麥芽糖、聚葡萄糖(polydextrose)、糊精、淀粉、果糖、木糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、isomalt、乳糖、山梨醇、微晶纖維素(如avicel)、基于蔗糖的稀釋劑-粘合劑(如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、糖粉(confectioner’s sugar)、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解淀粉(如Emdex或Celutab)、右旋糖(dextrose)(如Cerelose)、肌醇、谷物水解固形物(如Maltrons或Mor-Rex)、直鏈淀粉或甘氨酸。
稀釋劑可選自葡聚糖結(jié)合劑、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(如avicel)、基于蔗糖的稀釋劑-粘合劑(如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、糖粉、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解淀粉(如Emdex或Celutab)、右旋糖(如Cerelose)、肌醇、谷物水解固形物(如Maltrons或Mor-Rex)、直鏈淀粉或甘氨酸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，稀釋劑可選自葡聚糖結(jié)合劑、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(如avicel)、基于蔗糖的稀釋劑-粘合劑(如Nutab、Di-Pac或Sugartab)、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解淀粉(如Emdex或Celutab)、右旋糖(如Cerelose)、肌醇或直鏈淀粉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，稀釋劑選自葡聚糖結(jié)合劑、果糖、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖糊精、右旋糖、麥芽糖醇、isomalt或葡萄糖。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，稀釋劑是葡聚糖結(jié)合劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑/助流劑和摻合/流動(dòng)劑可選自例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、無(wú)水膠態(tài)二氧化硅、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯或甘油單硬脂酸酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑/助流劑和摻合/流動(dòng)劑可選自例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅或無(wú)水膠態(tài)二氧化硅。
一方面，本發(fā)明涉及一種可咀嚼的制劑，其包含

另一方面，本發(fā)明涉及一種制劑，其包含

在另一方面，本發(fā)明涉及一種可咀嚼的制劑，其包含

另一方面，本發(fā)明涉及一種制劑，其包含

另一方面，本發(fā)明涉及一種制劑，其包含

另一方面，本發(fā)明涉及一種制劑，其包含

在另一方面，本發(fā)明涉及一種可咀嚼的制劑，其包含

當(dāng)被制造為常規(guī)的可應(yīng)用劑型例如小珠、壓碎的片劑、粉末、經(jīng)篩分的顆粒時(shí)，這些制劑也是可噴灑的，而且都是適口的。對(duì)于咀嚼片劑有困難的患者而言，如果需要可以將制劑灑到調(diào)羹上或食物上。
片劑可以按照本領(lǐng)域熟知的方法包衣。
可有利地在本發(fā)明的制劑中加入抗氧劑，例如抗壞血酸、丁化羥基苯甲醚或氫醌，以提高其儲(chǔ)存期。
作為替代選擇，施用可以以不間斷方案進(jìn)行；該類(lèi)方案可以是一種長(zhǎng)期方案，例如永久性方案。
一方面，本發(fā)明涉及一種元素鑭含量選自250mg、500mg、750mg和1000mg的片劑藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備
a)在混合器中干法混合鑭化合物和賦形劑，形成混合物；和b)用單沖或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該混合物壓縮成片劑。
用于成人的典型劑量可以為例如每天750mg-3000mg?？梢詫┝糠指畈⒚坎头?，例如250-1000mg，例如每天三次?？梢悦恐芤淮螌?duì)血清血漿水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至按照慣例達(dá)到最佳的血清磷酸鹽水平。
鑭是原子序數(shù)為57的稀土元素。鑭的性質(zhì)使得這種物質(zhì)是有用的磷酸鹽結(jié)合劑的良好候選物。其對(duì)于結(jié)合磷具有高親合力，并且其在碳酸鹽形式時(shí)具有限制其胃腸吸收的低溶解度。此外，磷酸鹽結(jié)合不依賴(lài)于pH，基于LD50，其具有低毒性，其適口、充裕且對(duì)血清電解質(zhì)濃度的影響有限(Hutchison，AJ等人，(1998)Perit.Dial.Int.18(增刊2)S38。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的制劑劑量和施用持續(xù)時(shí)間將根據(jù)特定對(duì)象的需要而異。精確的劑量方案將由主治醫(yī)師或獸醫(yī)醫(yī)師來(lái)確定，他們尤其將考慮如體重、年齡和癥狀(如果有的話)等因素。如果需要，制劑中還可以加入一種或多種另外的活性成分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑭化合物用于治療患有高磷酸鹽血癥的非人動(dòng)物、例如伴侶動(dòng)物的獸醫(yī)應(yīng)用，其包括向需要該類(lèi)治療的動(dòng)物、例如伴侶動(dòng)物施用藥學(xué)可接受量的鑭化合物。
由于動(dòng)物不情愿攝食片劑、小丸或加藥食物，在藥物具有令人不快的味道或氣味時(shí)尤其如此，所以給動(dòng)物口服使用藥物通常十分困難。當(dāng)被口服施用例如作為片劑、甚至當(dāng)與慣常食物混合施用時(shí)，藥物常常被動(dòng)物抵制，故治療不能完成或者必需強(qiáng)迫施行，但也僅僅是施行至有限的、因此常常是不足和不一致的程度。
在向伴侶動(dòng)物口服施用藥物時(shí)取得的成功是有限的。例如，US專(zhuān)利No.5,824,336描述了對(duì)伴侶動(dòng)物適口的驅(qū)腸蟲(chóng)組合物的需要并且具體涉及對(duì)狗而言適口的可咀嚼的氟苯噠唑片劑組合物。
更具體地，為貓主人提供的獸醫(yī)手冊(cè)通常警告不要將小丸破碎成粉末。例如，在Carlson D.G.等人所著的Cat Owner′s Home VeterinaryHandbook(1983，第1版，Howell Book House Inc.)中，基于粉末產(chǎn)生耐受性差的令人不愉快的味道而強(qiáng)調(diào)了這種觀點(diǎn)。此外，建議可以通過(guò)加入啤酒酵母、乳酪或濃烈的魚(yú)油來(lái)掩蓋特定用于加入到貓糧中的藥物。該參考文獻(xiàn)還描述了一些更復(fù)雜的方法，其中可以將片劑和液體制劑直接施用于貓，并且特別是描述了如何把持貓、使其張嘴并將所述劑型置于貓的嘴里以確保其服用了該劑型。
控制伴侶動(dòng)物的飲食更為困難，因此相對(duì)于人類(lèi)個(gè)體而言，控制其磷酸鹽攝取量相對(duì)較難，這也是公認(rèn)的。
還眾所周知的是，與人類(lèi)個(gè)體相比，伴侶動(dòng)物的嗅覺(jué)(與味道關(guān)系密切)十分敏銳。因此，需要可以容易地用來(lái)治療尤其是伴侶動(dòng)物、包括例如狗和貓的高磷酸鹽血癥并控制相關(guān)的高鈣血癥的適口藥劑。年齡較大的貓常常被診斷患有腎疾病，所以對(duì)于這類(lèi)動(dòng)物而言迫切需要用于這種疾病病癥的改良藥物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)鑭化合物可以以有效減輕高磷酸鹽血癥的適口量被施用于動(dòng)物、包括伴侶動(dòng)物。此外，已發(fā)現(xiàn)鑭化合物對(duì)該類(lèi)動(dòng)物的適口程度使得該類(lèi)化合物可以以其中不需要特殊包衣、掩味組分和施用操作以確保消耗的劑量形式被施用，當(dāng)被放入到動(dòng)物的定量食物供給中時(shí)尤其如此。特別是已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以微粒形式與食物混合時(shí)，鑭化合物可以以有效減輕高磷酸鹽血癥的量被施用于貓。
因此，一方面，本發(fā)明涉及一種治療伴侶動(dòng)物的高磷酸鹽血癥的方法，其包括向需要該類(lèi)治療的伴侶動(dòng)物施用藥學(xué)可接受量鑭化合物的步驟。
在給藥方案期間，可以每天進(jìn)行一次或多次施用，例如每天一次、兩次、三次或四次。
除非特別定義，這里所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。這里所提及的所有公開(kāi)物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其它參考資料在此被全部引入作為參考。如有爭(zhēng)議，則以本說(shuō)明書(shū)、包括定義為準(zhǔn)。此外，所述材料、方法和實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，并非進(jìn)行限制。
相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不需要進(jìn)一步加工的情況下，使用前面的描述最大限度地利用本發(fā)明。因此，以下優(yōu)選的實(shí)施方案應(yīng)理解為僅僅是說(shuō)明性的，而不是以任何方式對(duì)本公開(kāi)內(nèi)容的剩余部分進(jìn)行限制。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1顯示血清中鑭的平均濃度(以最大耐受劑量給予鑭達(dá)72小時(shí))。
圖2顯示尿中無(wú)機(jī)磷的平均濃度。
實(shí)施例實(shí)施例1碳酸鑭水合物咀嚼片(250mg、500mg、750mg和1000mg)的制備制備方法包括篩分和摻合活性成分與賦形劑，然后直接壓縮。更具體而言，250mg和500mg制劑A片劑的步驟如下a)使碳酸鑭、葡聚糖結(jié)合劑和膠態(tài)二氧化硅通過(guò)至少16-目的篩網(wǎng)，篩分到適宜的摻合機(jī)中并摻合約20分鐘。
b)使(任選的)滑石和硬脂酸鎂通過(guò)30-目篩，并加入到摻合機(jī)中，摻合約5分鐘。
c)用標(biāo)準(zhǔn)工具將該摻合物壓縮至目標(biāo)壓縮重量。
如本實(shí)施例中一般性描述制備以下片劑表1A制劑A

表1B制劑B

實(shí)施例2用制劑A進(jìn)行的研究概述1.若干研究概述在表2中概括了五個(gè)II/III期研究中、隨機(jī)患者的若干研究中于指定時(shí)間點(diǎn)獲得的鑭的平均血漿濃度范圍。
表2

a單位為ng/gm。轉(zhuǎn)化成ng/ml，用血漿濃度乘以1.054——血漿的密度。
鑭平均血漿水平的范圍和上限值在II/III期研究中相似，最高均值水平＜1ng/ml。該范圍值與較早的研究中測(cè)定的Cmax的值幾乎一樣低。
2.本研究評(píng)估了常規(guī)非鈣抗-高磷酸鹽血癥治療——碳酸鑭(LC)的主要藥理學(xué)和安全藥理學(xué)。
方法LC的體外磷酸鹽結(jié)合功效在3、5和7的相關(guān)胃腸pH下用氫氧化鋁(AH)和鈣鹽作為比較劑進(jìn)行評(píng)估。在5/6th腎切除大鼠中與AH、碳酸鈣(CC)和鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride，SH)(1000mg結(jié)合劑/kg/天)比較了體內(nèi)飲食性磷酸鹽結(jié)合，每天對(duì)大鼠進(jìn)行給藥，為期6周，用尿磷酸鹽排泄作為主要終點(diǎn)。以高至2000mg/kg/天的劑量在小鼠、大鼠和狗中評(píng)價(jià)了LC對(duì)CNS、心血管、呼吸和GI系統(tǒng)的不希望藥理學(xué)作用的可能性。
結(jié)果在體外，LC與AH等效并且顯著較CC或醋酸鈣更有效。LC在pH 3最有效(97.5％磷酸鹽結(jié)合)，在pH5和7也具有良好的功效。在5/6th腎切除大鼠中，在降低尿磷酸鹽排泄(這種模型中飲食性磷酸鹽結(jié)合的敏感標(biāo)記)方面，LC與AH等效并且顯著較CC或SH更有效。在高至2000mg/kg的劑量下，LC對(duì)血清鈣、維生素D或PTH水平?jīng)]有直接作用，對(duì)小鼠、大鼠或狗的心血管、呼吸或GI系統(tǒng)沒(méi)有不利的藥理學(xué)作用。在Irwin和神經(jīng)毒性篩選中對(duì)小鼠或狗的CNS功能沒(méi)有急性或長(zhǎng)期影響。LC沒(méi)有促-或抗驚厥活性并且對(duì)小鼠的運(yùn)動(dòng)活性沒(méi)有影響。
本研究表明LC是選擇性和強(qiáng)效的磷酸鹽結(jié)合劑，其功效與氫氧化鋁相似，并且不利的安全藥理學(xué)的可能性低。
3.進(jìn)行本臨床前研考察常規(guī)碳酸鑭(LC)的長(zhǎng)期毒性。
方法用LC在小鼠、大鼠和狗中進(jìn)行的單劑量-和多-劑量口服和靜脈內(nèi)(iv)毒性研究使用高至2000mg/kg/天(po)(×171000mg t.i.d的人劑量)和1mg/kg/天(iv)的劑量。血漿LC水平高至透析患者水平的20,000倍。研究的持續(xù)時(shí)間對(duì)于狗而言長(zhǎng)達(dá)1年，對(duì)嚙齒動(dòng)物達(dá)2年(終身暴露(life-timeexposure))。對(duì)5/6th腎切除大鼠的研究評(píng)價(jià)了腎損傷對(duì)毒性的任何影響。該研究包括臨床評(píng)估、ECG、檢眼鏡、血液學(xué)、尿分析、血清化學(xué)、血漿和組織LC暴露和超過(guò)40個(gè)組織的組織病理學(xué)檢查。還進(jìn)行全部程序以評(píng)價(jià)遺傳毒性、生殖毒性和致癌性。
結(jié)果LC的耐受性非常好，在終身研究中對(duì)外觀、生長(zhǎng)或存活沒(méi)有影響。在高口服劑量下僅發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物胃中的適應(yīng)性改變(在狗中未見(jiàn))。腎功能受損的大鼠與正常大鼠的組織暴露相當(dāng)，對(duì)LC的耐受性也很好。組織形態(tài)測(cè)定揭示沒(méi)有直接骨毒性的可能性。一些對(duì)礦化的間接作用是由于高劑量下過(guò)度飲食性結(jié)合造成的磷酸鹽耗竭所致。鑭不具備遺傳毒性或者致癌性，并且對(duì)生殖的任何階段無(wú)不利影響。
4.進(jìn)行該研究以比較常規(guī)碳酸鑭(LC)與其它療法(鈣或鋁鹽或鹽酸司維拉姆)。
方法該2年、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)記、平行組試驗(yàn)由1-至3-周的洗脫期、6-周的滴定期和長(zhǎng)期維持期組成。血清磷＞5.9mg/dL(＞1.9mmol/L)的血液透析患者接受LC(375-3000mg/天的元素鑭)或者其研究前(pre-study)的磷酸鹽結(jié)合劑。本研究的主要目的是評(píng)價(jià)2年內(nèi)的安全性和耐受性。主要功效終點(diǎn)是控制血清磷≤5.9mg/dL。
結(jié)果共647名患者接受了LC，642名患者接受了標(biāo)準(zhǔn)治療(鈣劑78％；司維拉姆16％)。標(biāo)準(zhǔn)治療的平均總治療接觸高于LC(422.2±258.5對(duì)304.1±253.8天)。在標(biāo)準(zhǔn)治療組中，治療時(shí)突發(fā)不利事件的發(fā)生頻率高于LC組，包括高鈣血癥(10.4對(duì)3.4％)、腹瀉(27.4對(duì)19.8％)、腹痛(20.9對(duì)14.1％)和消化不良(14.8對(duì)8.2％)。在標(biāo)準(zhǔn)治療組中嚴(yán)重的不良事件也更頻繁(65.4對(duì)51.0％)。但是，這可能因組間治療暴露的差異而復(fù)雜化。在整個(gè)治療期間血漿鑭維持非常低的水平(平均水平0.5-0.6ng/mL)。在兩組中在維持治療期間具有有效磷控制的患者比例類(lèi)似(在2年時(shí)，46.3％對(duì)41.3％；標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)LC)。
在長(zhǎng)期內(nèi)，LC至少可以與目前其它磷酸鹽結(jié)合劑一樣被良好耐受，并且在2—年期間維持血清磷酸鹽控制方面表現(xiàn)出相似的功效。
5.該研究在隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)記多中心試驗(yàn)中比較常規(guī)碳酸鑭(LC)與碳酸鈣(CC)的功效、安全性和耐受性。
方法在1-至3-周的洗脫期后，使患有高磷酸鹽血癥的血液透析患者(血清磷＞1.80mmol/L[5.6mg/dL])隨機(jī)接受LC(375-3000mg/天的鑭；n＝533)或CC(1500-9000mg/天的鈣；n＝267)。然后，在5周內(nèi)將患者滴定至提供最佳磷酸鹽控制(血清磷＜1.80mmol/L)的維持劑量的任一種藥物。在滴定后血清磷水平受控的LC-和CC-治療的患者都再接受20周的維持治療。
結(jié)果血清磷水平控制在相似比例的LC和CC治療的患者中獲得(第9周67.9％對(duì)65.8％；第25周65.8％對(duì)63.9％)。在第9周，LC的鈣x磷的乘積與CC相比顯著降低更多(-1.80對(duì)-1.35mmol2/L2；P＝0.009)，并且在第25周其數(shù)值降低更多(-1.59對(duì)-1.26mmol2/L2)。鑭的血漿水平在整個(gè)治療期間非常低，在第25周所施用的最高鑭劑量時(shí)LC為0.49ng/mL。不良事件的嚴(yán)重程度通常為輕微或中度，在接受LC的患者中有77.7％的患者發(fā)生，在接受CC的患者中有79.8％的患者發(fā)生。發(fā)生高鈣血癥的頻率在接受CC的患者中(20.2％)較接受LC的患者(0.4％)高得多。
LC在控制終末期腎疾病患者血清磷方面的功效與CC相當(dāng)。LC耐受良好，高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)低于CC。
6.該研究報(bào)道了比較常規(guī)LC與碳酸鈣(CC)的早先6個(gè)月隨機(jī)臨床試驗(yàn)的6個(gè)月開(kāi)放標(biāo)記延期中獲得的結(jié)果。
方法在初始試驗(yàn)的隨機(jī)治療6個(gè)月后，接受6個(gè)月CC的患者轉(zhuǎn)換為用LC進(jìn)行5周的滴定(CC/LC組)，以控制血清磷≤1.8mmol/L(5.6mg/dL)。這些在隨機(jī)試驗(yàn)中最初接受LC的患者繼續(xù)以其所確立的維持劑量接受LC(LC/LC組；總治療持續(xù)時(shí)間為49周)。
結(jié)果共518患者進(jìn)入了延期研究185名在CC/LC組，333名在LC/LC組。共375名患者(72.4％)完成了研究CC/LC組113名(61.1％)，LC/LC組262名(78.7％)。在24周內(nèi)，兩組的血清磷水平都維持在1.8mmol/L(5.6mg/dL)左右LC/LC組的終點(diǎn)均值為1.76mmol/L，CC/LC組為1.83mmol/L。在延期結(jié)束時(shí)，63.3％的LC/LC組患者的血清磷得到控制，相比之下CC/LC組為58.3％。最常見(jiàn)的治療突發(fā)不良事件是胃腸事件，但17％的LC/LC患者和31％的CC/LC患者報(bào)告認(rèn)為這些不利事件與研究治療有關(guān)。0.3％的LC/LC組患者和2.7％的CC/LC組患者報(bào)告了高血鈣事件。
LC被良好耐受，并且在至少1年內(nèi)有效。在短期試驗(yàn)中用LC觀察到的高鈣血癥的發(fā)生率降低維持達(dá)1年。
7.在大規(guī)模的1年期隨機(jī)試驗(yàn)中評(píng)估常規(guī)碳酸鑭(LC)或碳酸鈣(CC)的延長(zhǎng)治療對(duì)骨參數(shù)影響的安全性和功效。
方法使正在經(jīng)歷血液透析或連續(xù)不臥床腹膜透析的慢性腎衰患者隨機(jī)(1∶1)接受50周的LC(高至3750mg/天的鑭；n＝49)或CC(高至9000mg/天的鈣；n＝49)。安全性分析包括不良事件、生命體征和血漿鑭。功效評(píng)估包括血清磷和甲狀旁腺激素(PTH)。
結(jié)果在治療意向(intent-to-treat)功效和安全性群體中共包括98名患者。LC與CC的不利事件情況相似，但是LC的高血鈣事件(血清鈣＞2.65mmol/L)的頻率(6％)較CC(35％)低得多。LC或CC治療期間，生命體征方面沒(méi)有臨床相關(guān)的改變。LC-和CC-治療患者的基線血漿鑭水平相似(范圍為0.31-0.11ng/mL)，在終點(diǎn)時(shí)LC-治療患者的血漿鑭水平(＜0.03-1.95ng/mL)高于CC-治療患者的水平(全部＜0.03ng/mL)。在用LC-治療患者的研究中血漿鑭較早達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在第8和第52周間相似。LC和CC提供了相似的血清磷控制。LC和CC的基線均值(±SD)分別為1.72±0.39和1.87±0.52mmol/L，終點(diǎn)值分別為1.79±0.47和1.65±0.54mmol/L。在1年內(nèi)，LC組的血清PTH維持穩(wěn)定，而CC組的血清PTH降低。
LC似乎與CC一樣被良好耐受，并且表現(xiàn)出與CC相當(dāng)?shù)墓π?，但是?年的治療期，LC的高血鈣癥風(fēng)險(xiǎn)大大降低。如在其它長(zhǎng)期研究中，延長(zhǎng)的LC治療并沒(méi)有導(dǎo)致血漿鑭蓄積。
8.該研究評(píng)價(jià)了常規(guī)碳酸鑭(LC)在中國(guó)人種(ethnic Chinese)群中的功效和安全性。評(píng)價(jià)了提供500mg鑭的LC片劑。這些高濃度片劑可降低丸劑總負(fù)載——一種影響患者順從性的重要議題。
方法該研究包括3部分1-至3-周的篩選和洗脫期、LC的4-周開(kāi)放標(biāo)記滴定期，和其中患者隨機(jī)(1∶1)接受LC或安慰劑的4-周雙盲維持期。以提供250或500mg鑭的咀嚼片形式施用LC。所包括的男性和女性血液透析患者，在洗脫其之前的磷酸鹽結(jié)合劑后的血清磷水平＞5.6mg/dL(1.8mmol/L)。該研究招募了103名患者。主要功效終點(diǎn)是在該雙盲治療的最后一周獲得的血清磷水平。主要的次級(jí)功效終點(diǎn)是將血清磷控制至≤5.6mg/dL(1.8mmol/L)。其它次級(jí)功效量度包括滴定期間的血清磷情況和血清甲狀旁腺激素、鈣和鈣x磷乘積水平。通過(guò)在各次研究訪問(wèn)時(shí)監(jiān)測(cè)不良事件和生命體征對(duì)LC的安全性和耐受性情況進(jìn)行評(píng)估。還進(jìn)行了全面的生物化學(xué)和血液學(xué)篩選，并在整個(gè)研究過(guò)程中測(cè)量鑭的血漿水平。
9.腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良(ROD)是高磷酸鹽血癥的重要并發(fā)癥，與顯著的患者發(fā)病率相關(guān)?；阡X的磷酸鹽結(jié)合劑已經(jīng)與骨毒性相關(guān)，因此其增加了ROD的現(xiàn)有難度。本研究用以證明常規(guī)碳酸鑭(LC)沒(méi)有類(lèi)似的毒性并且將其對(duì)骨的長(zhǎng)期作用與碳酸鈣(CC)進(jìn)行比較。
方法將共98名患者隨機(jī)用LC(n＝49)或CC(n＝49)治療1年。在基線和開(kāi)放標(biāo)簽治療1年后進(jìn)行四環(huán)素-標(biāo)記的骨活組織檢查，并且進(jìn)行全面組織形態(tài)學(xué)測(cè)定分析。還測(cè)量了骨堿性磷酸酶活性和血清甲狀旁腺激素(PTH)以及骨化三醇水平。
結(jié)果基線和治療1年后的骨活組織檢查可由33名LC-治療的患者和30名CC-治療的患者獲得。任何一組都沒(méi)有表現(xiàn)出鋁樣的骨毒性。1年后，在基線時(shí)患有軟骨病或骨無(wú)力的5/7LC-和3/7CC-治療的患者和在基線時(shí)患有高周轉(zhuǎn)ROD的4/5LC-和3/6CC-治療的患者避免了發(fā)展成為嚴(yán)重的ROD類(lèi)型。在LC組中僅有一名、而在CC組有六名患者向骨無(wú)力發(fā)展。治療組間或者在研究結(jié)束時(shí)(相對(duì)基線)的骨堿性磷酸酶活性或血清骨化三醇水平?jīng)]有顯著差異。LC組的血清PTH水平維持穩(wěn)定，而在CC組中觀察到血清PTH水平降低，數(shù)據(jù)范圍的差異更大。
在1年內(nèi)，與CC-治療的患者相比，用LC治療的透析患者更多顯示避免發(fā)展成為更嚴(yán)重類(lèi)型的ROD。骨狀態(tài)的其它參數(shù)在LC-治療患者間顯示沒(méi)有顯著變化。因此，當(dāng)治療ROD時(shí)，LC較常規(guī)磷酸鹽結(jié)合劑具有優(yōu)勢(shì)。
通過(guò)替代前面實(shí)施例中所用的一般或特定描述的反應(yīng)物和/或本發(fā)明的操作條件，可重復(fù)在前的實(shí)施例，可同樣取得成功。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地從以上描述確定本發(fā)明的基本特性，并且可以在不脫離本發(fā)明主旨和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多改變和修改以使其適用于各種應(yīng)用和條件。
權(quán)利要求
1.一種可咀嚼的鑭片劑制劑，其包含藥學(xué)有效量的鑭化合物和至少一種可咀嚼的可藥用賦形劑。
2.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約200mg以上的元素鑭。
3.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約250mg以上的元素鑭。
4.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約250mg的元素鑭。
5.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約500mg以上的元素鑭。
6.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約500mg的元素鑭。
7.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約750mg以上的元素鑭。
8.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約750mg的元素鑭。
9.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約1000mg以上的元素鑭。
10.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約1000mg的元素鑭。
11.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中所述片劑包含約200mg至約1000mg的元素鑭。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的可咀嚼制劑，其中所述鑭化合物是碳酸鑭。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的可咀嚼制劑，其中所述鑭化合物是以下通式的碳酸鑭La2(CO3)3·xH2O其中x的值為3至8。
14.權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其中x的值為3至7。
15.權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其中x的值為3至6。
16.權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其中x的值為3至5。
17.權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其中x的值為4至5。
18.權(quán)利要求1的可咀嚼制劑，其中賦形劑選自稀釋劑和摻合流動(dòng)-潤(rùn)滑劑。
19.權(quán)利要求18的可咀嚼制劑，其中其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結(jié)合劑、玉米糖漿、低聚糖、異麥芽糖低聚糖、葡萄糖、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤蘚醇、甘露醇、異麥芽糖、聚葡萄糖、糊精、淀粉、果糖、木糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、isomalt、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、基于蔗糖的稀釋劑-粘合劑、糖粉、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解淀粉、右旋糖、肌醇、谷物水解固形物、直鏈淀粉和甘氨酸。
20.權(quán)利要求18的可咀嚼制劑，其中其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結(jié)合劑、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、基于蔗糖的稀釋劑-結(jié)合劑、糖粉、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解淀粉、右旋糖、肌醇、谷物水解固形物、直鏈淀粉和甘氨酸。
21.權(quán)利要求18的可咀嚼制劑，其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結(jié)合劑、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、基于蔗糖的稀釋劑-粘合劑、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、水解淀粉、右旋糖、肌醇和直鏈淀粉。
22.權(quán)利要求18的可咀嚼制劑，其包含至少一種選自以下的稀釋劑葡聚糖結(jié)合劑、果糖、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖糊精、右旋糖、麥芽糖醇、isomalt和葡萄糖。
23.權(quán)利要求18的可咀嚼制劑，其中稀釋劑是葡聚糖結(jié)合劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約10％至約90重量％。
25.根據(jù)權(quán)利要求12的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約10％至約90重量％。
26.根據(jù)權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約10％至約90重量％。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約40％至約80重量％。
28.根據(jù)權(quán)利要求12的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約40％至約80重量％。
29.根據(jù)權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約40％至約80重量％。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約30％至約60重量％。
31.根據(jù)權(quán)利要求12的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約30％至約60重量％。
32.根據(jù)權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約30％至約60重量％。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約40％至約60重量％。
34.根據(jù)權(quán)利要求12的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約40％至約60重量％。
35.根據(jù)權(quán)利要求13的可咀嚼制劑，其包含葡聚糖結(jié)合劑作為稀釋劑，其量基于所有成分總重量為約40％至約60重量％。
36.根據(jù)權(quán)利要求18的可咀嚼片劑，其包含選自以下的摻合流動(dòng)劑-潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、無(wú)水膠態(tài)二氧化硅、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯和甘油單硬脂酸酯。
37.包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備a.在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；或b.粉末摻合鑭化合物和賦形劑，將所得的組合壓縮成塊狀材料或者滾壓成股狀材料，并將所制備的材料研磨成自由流動(dòng)的混合物；和c.將該混合物壓縮成片劑或者將所得的混合物填充到適宜的容器中。
38.包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備將鑭化合物壓縮成塊狀材料或者滾壓成股狀材料，并將所制備的材料研磨成自由流動(dòng)的材料，然后與賦形劑摻合，將所得的組合壓縮成片劑或者填充到適宜容器中。
39.包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的咀嚼片藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備a.在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b.將該混合物壓縮成片劑。
40.治療高磷酸鹽血癥的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)的鑭制劑。
41.治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)的鑭制劑用于在有需要的患者中治療高磷酸鹽血癥的用途。
42.制備鑭化合物的片劑制劑的方法，其包括以下步驟a.在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；和b.將該混合物壓縮成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可咀嚼的鑭制劑，其包括藥學(xué)有效量的鑭化合物和至少一種可咀嚼的可藥用賦形劑。本發(fā)明還涉及一種包含藥學(xué)有效量的鑭化合物的片劑或粉末藥物制劑，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備a)在混合器中粉末摻合鑭化合物和至少一種可藥用的賦形劑，形成混合物；或b)粉末摻合鑭化合物和賦形劑，將所得的組合壓縮成塊狀材料或者將所得的組合滾壓成股狀材料，并將所制備的材料研磨成自由流動(dòng)的混合物；和c)將所得的混合物壓縮成片劑或者將所得的混合物填充到適宜的容器中。
文檔編號(hào)A61J3/10GK1871018SQ200480031578
公開(kāi)日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月26日
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