專利名稱：治療性障礙的鼻內(nèi)給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)鳥苷3′，5′-單磷酸磷酸二酯酶V(cGMP PDE5)抑制劑的鼻內(nèi)給藥制劑，尤其包括用來治療性障礙如陽(yáng)痿的化合物sidenafil。本發(fā)明還包括sidenafil甲磺酸鹽(mesylate)和它的鼻內(nèi)給藥制劑及其用于治療性障礙的用途。
根據(jù)我們的國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/28902的說明書，我們發(fā)現(xiàn)cGMPPDE5酶抑制劑化合物對(duì)于治療男性勃起障礙(MED，陽(yáng)痿)和女性性障礙是非常有效的。該發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致開發(fā)出化合物sidenafil(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1，6-二羥-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)(VIAGRATM)，已經(jīng)證明該化合物對(duì)于首次口服有效地治療MED非常成功。1998年12月3日(在本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)日之后)出版的WO98/53819要求保護(hù)包括sidenafil的cGMP磷酸二酯酶抑制劑鼻內(nèi)給藥組合物，用于治療勃起障礙。
對(duì)于某些藥物產(chǎn)品，鼻內(nèi)給藥途徑曾被用作一種給藥模式。鼻腔對(duì)試劑的吸收率取決于許多可變參數(shù)；然而有兩個(gè)關(guān)鍵因素是用于吸收的表面積和鼻腔的局部血流量。用于吸收的表面積受鼻腔氣流阻力所控制，而該阻力由鼻腔中可豎立的Carvernous組織中濃密的毛細(xì)血管床所控制。這些組織的血管舒張導(dǎo)致鼻充血或鼻炎，例如，其增加氣流阻力并減少可用的藥物吸收表面積。然而，血管舒張還能增加血流并通過增加吸收部位藥物遷移率來增強(qiáng)吸收。
血管舒張顯示對(duì)于鼻藥吸收有寬的作用范圍。增加鼻血流、鼻感染和鼻炎顯示對(duì)于一些試劑的鼻內(nèi)吸收沒有作用，然而這些作用也顯示即增加也減少另一些試劑的吸收。因此，對(duì)于血管舒張是否增強(qiáng)或降低鼻內(nèi)給藥的吸收并不清楚。
PDE5酶抑制劑是強(qiáng)效的血管舒張劑。PDE5顯示位于鼻腔的毛細(xì)血管床中。因此該酶抑制劑有希望導(dǎo)致局部血管舒張和鼻充血。PDE5抑制劑的鼻內(nèi)給藥有可能增加局部血管舒張并引起鼻充血。局部增加血流可增強(qiáng)藥物吸收率，但血管舒張能引起鼻充血從而減少可用的吸收表面積。并且，該藥物能引起局部刺激。因此，對(duì)于這些試劑的這種給藥途徑，很難預(yù)測(cè)其有效性和可接受性。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)silenafil可以成功地通過鼻內(nèi)途徑給藥，并且下面的鼻內(nèi)給藥與相應(yīng)的口服劑量相比，該藥能令人驚奇地更迅速吸收，從而導(dǎo)致能更迅速地開始起作用因此能在較低劑量時(shí)有效。盡管如上所述，PDE5抑制劑有引起鼻腔充血的作用，然而該作用不足以抑制藥物的迅速吸收。
影響產(chǎn)品下列鼻內(nèi)給藥途徑吸收能力的另一個(gè)因素是水溶性。這使化合物作為粉末給藥時(shí)溶解在鼻腔粘膜組織中。并且，作為溶液給藥時(shí)，只能應(yīng)用小量鼻制劑(如水噴霧劑)，因此能達(dá)到足夠高濃度的活性成分以確保每個(gè)鼻腔中送有足夠的藥物是有重要意義的。
根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)一種特殊的sidenafil鹽，即sidenafil甲磺酸鹽，有出人意外的高水溶性，這樣使它特別適合用于水性鼻內(nèi)給藥制劑。sildenafil甲磺酸鹽是sildenafil的一種新類型鹽，它是本發(fā)明的一個(gè)主要方面。我們還發(fā)現(xiàn)sildenafil甲磺酸鹽形成結(jié)晶的單水合物和二水合物，這些物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)是長(zhǎng)期儲(chǔ)存能保持穩(wěn)定，這是本發(fā)明所述方面的另一個(gè)特征。
除了特別適合鼻內(nèi)給藥外，sidenafil甲磺酸鹽還可通過許多其它途徑給藥，在這些途徑中水溶性強(qiáng)是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
鼻內(nèi)給藥制劑為本領(lǐng)域所熟知，可為粉劑或更通常的鼻噴霧劑。這些噴霧劑典型地包括活性藥物在生理鹽水中或其它藥學(xué)上合適液體載體中的溶液。各種鼻噴霧劑壓縮泵也為本領(lǐng)域所熟知，能夠調(diào)整到釋放預(yù)定劑量的活性藥物。
該鼻內(nèi)給藥制劑釋放cGMP-PDE5抑制劑的劑量應(yīng)該為每個(gè)鼻腔1-100mg/噴，更優(yōu)選的是5-20mg/噴；可給藥一次或多次。
對(duì)于溶液制劑，每個(gè)鼻腔中每次劑量所用的典型體積為25-200μl，更優(yōu)選75-150μl。該鼻內(nèi)給藥溶液制劑可從鼻用滴瓶中作為滴鼻劑給藥，或者從壓縮瓶中作為氣霧劑給藥，單個(gè)單位劑量或定量泵噴霧。為了避免鼻刺激可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的緩沖系統(tǒng)如檸檬酸鹽、乳酸鹽或磷酸鹽緩沖系統(tǒng)控制pH值，使該制劑優(yōu)選緩沖到pH3-8，更優(yōu)選緩沖到pH4-7。另外，必須用標(biāo)準(zhǔn)的酶原(如氯化鈉、甘露醇或葡萄糖)調(diào)節(jié)滲透性，這樣使制劑是等滲的。
為了提高制劑的化學(xué)穩(wěn)定性，還需加入附加的穩(wěn)定劑；即抗氧化劑如偏亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素E，或者金屬絡(luò)合劑如乙二胺四乙酸。
單個(gè)單位劑量噴霧劑可以在無菌條件下制備，或者最終消毒產(chǎn)生無菌的終產(chǎn)品?；蛘?，應(yīng)用化學(xué)防腐劑(如苯扎氯銨或苯甲醇)維持多劑量定量閥泵系統(tǒng)不受微生物污染。
為了提高病人對(duì)制劑的可接受性，還可加入調(diào)味劑、香料和濕潤(rùn)劑。
一種具體和優(yōu)選的制劑包括在5％重量/體積甘油水溶液中的活性cGMP PDE5抑制劑溶液。
在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的方面中，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用增溶劑(solubility enhancer)可能進(jìn)一步增加sildenafil甲磺酸鹽的水溶性。合適的增溶劑的例子包括黃嘌呤(如咖啡因)、維生素(如尼克酰胺)和藥物輔料(如香草醛和苯甲醇)。還可能是任意這些試劑的組合。
優(yōu)選的增溶劑是咖啡因(優(yōu)選濃度是1.0-2.5％重量/體積)；尼克酰胺(優(yōu)選3.0-20.0％重量/體積)；香草醛(優(yōu)選0.5-2.5％重量/體積)；和苯甲醇(優(yōu)選0.5-2.5％重量/體積)。還優(yōu)選尼克酰胺和香草醛的組合。應(yīng)用這些增溶劑可能使sildenafil甲磺酸鹽在水中的溶解度從約60mg/ml增加到100mg/ml以上。這樣可用更濃的溶液給藥從而開始作用更迅速，并減少刺激。一種特別的和優(yōu)選的制劑包括在緩沖水溶液中的100mg/ml的sildenafil甲磺酸鹽和15mg/ml的咖啡因。溶液的pH值優(yōu)選調(diào)整至pH3-5，通過加入堿如氫氧化鈉優(yōu)選調(diào)整至pH4.2。
通過下述方法可方便地制備上述制劑把sildenafil甲磺酸鹽、增溶劑和緩沖劑溶入水，如果必要可調(diào)整pH值，通過過濾或高壓滅菌器進(jìn)行消毒，然后在無菌條件下裝入噴霧瓶或其它配藥器?；蛘甙裺ildenafil游離堿加入到甲磺酸和增溶劑(如咖啡因)的溶液中，攪拌至溶解，如前所述，在滅菌之前加入緩沖液調(diào)整pH值，然后裝瓶。
粉劑可以克服與液體制劑有關(guān)的穩(wěn)定性問題，并不受溶解度限制，因此可高劑量地送藥至鼻腔。Sildenafil甲磺酸鹽可以配制成粉劑，應(yīng)用專門的給藥裝置(購(gòu)自制造商如Mait Spa，意大利；ValoisSA，法國(guó)；Pfeiffer，德國(guó)或Orion，芬蘭)使藥物吹進(jìn)鼻中。該粉末可置于硬明膠膠囊、foilblister或者作為單個(gè)單位劑量給藥的整體部分?；蛘?，還可應(yīng)用多劑量干燥粉末系統(tǒng)。
粉末顆粒大小是成功給藥至鼻腔的一個(gè)重要因素。粉末顆粒小于1μm時(shí)，容易通過鼻子并吸入肺中；而粉末顆粒較大時(shí)，沒有足夠的溶解速率以使在較短的鼻腔停留時(shí)間內(nèi)被吸收。根據(jù)本發(fā)明，粉劑中優(yōu)選的顆粒大小分布為1-l00μm，更優(yōu)選5-40μm。
另外，載體粉末如乳糖和葡萄糖經(jīng)常與藥物粉末混合，以便在鼻內(nèi)給藥時(shí)輔助生產(chǎn)和劑量重現(xiàn)性(dose reproductbility)。
因此，本發(fā)明還包括用于治療男性勃起障礙或女性性障礙的鼻內(nèi)給藥藥物制劑，該制劑包括sildenafil甲磺酸鹽和適合鼻內(nèi)給藥形式的、藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
用犬來評(píng)價(jià)本發(fā)明鼻內(nèi)給藥制劑的有效性。四只禁食的犬輕度麻醉，每只犬在兩個(gè)鼻孔中接受5mg cGMP-PDE5抑制劑。即以粉末又以溶液給藥。測(cè)量活性成分的血漿濃度，并與犬以前口服該試劑時(shí)得到的活性成分血漿濃度相比。
研究結(jié)果顯示與口服相比，鼻內(nèi)給藥sildenafil導(dǎo)致迅速的和非常高的血漿濃度。sildenafil甲磺酸鹽是非常有效的。
因此，溶液劑量為0.7mg/kg的sildenafil甲磺酸鹽以鼻內(nèi)途徑對(duì)四只犬給藥時(shí)，經(jīng)過5分鐘的時(shí)間，平均峰值血漿濃度為407ng/ml。與之形成對(duì)照的是口服劑量為1.4mg/kg的sildenafil檸檬酸鹽時(shí)，經(jīng)過136分鐘的時(shí)間，得到平均峰值血漿濃度是204ng/ml。
上述發(fā)現(xiàn)還通過對(duì)人的試驗(yàn)得到了證實(shí)，對(duì)志愿者進(jìn)行研究表明對(duì)于下面的sildenafil甲磺酸鹽鼻內(nèi)給藥途徑，可以獲得與口服劑量相對(duì)較的sildenafil血漿濃度，血漿濃度峰值發(fā)生在服藥5-15分鐘之后。
下列實(shí)施例，闡明本發(fā)明制劑的制備，以及sildenafil甲磺酸鹽及其結(jié)晶水合物的制備。
實(shí)施例1鼻內(nèi)給藥溶液制劑制備下列組合物的鼻內(nèi)給藥溶液制劑1、sildenafil 甲磺酸鹽50mg注射用水 加至1ml2、sildenafil 甲磺酸鹽50mg葡萄糖 50mg注射用水 加至1ml3、sildenafil 甲磺酸鹽50mg葡萄糖 50mg苯甲醇 10mg注射用水 加至1ml4、sildenafil甲磺酸鹽 25mg5％w/v的甘油水溶液 加至1ml5、sildenafi l甲磺酸鹽50mg5％w/v的甘油水溶液 加至1ml上述溶液無菌過濾，裝入塑料鼻用噴霧瓶中。實(shí)施例2鼻內(nèi)給藥溶液制劑制備含有下列物質(zhì)的溶液Sildenafil 甲磺酸鹽10g咖啡因 1.5g磷酸二氫鈉 0.69g蒸餾水 加至100ml攪拌上述成分至溶解，加入1M氫氧化鈉溶液把pH值調(diào)整至4.2。通過超濾或在120℃時(shí)，高壓滅菌器對(duì)該溶液進(jìn)行消毒20分鐘，冷卻后的溶液在無菌條件下裝入到單劑量鼻噴霧裝置中，用于給出100微升的一個(gè)單位劑量。
用尼克酰胺(5.0g)、香草醛(1.5g)或苯甲醇(1.5g)代替咖啡因，其組合物可用類似上面的方法制備。
實(shí)施例3鼻內(nèi)給藥粉劑制備下列組合物的鼻內(nèi)給藥粉劑Sidenafil 甲磺酸鹽 5mg(A)乳 糖 35mg研磨上述組合物，得到平均顆粒大小為20μm，裝入通過鼻吹入器商品應(yīng)用的明膠膠囊中。
實(shí)施例45-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸鹽(sildenafilmesylate)的制備(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)1(100g，0.2lmol)溶入沸騰的丙酮(3000ml)中，在該熱丙酮溶液中加入甲磺酸(14.9ml，0.23mol)。10秒種內(nèi)沉淀形成。冷卻混合物，使?；?8小時(shí)。過濾收集主題產(chǎn)品，真空干燥得到白色品狀固體(116.0g，96.8％)，m.p.272-274℃。元素分析C23H34N6O7S2，實(shí)測(cè)值C，48.33；H，5.99；N，14.68；理論值C，48.41；H，6.00；N，14.73％。δ(CD3SOCD3)20.92(3H，t)，1.33(3H，t)，1.73(2H，七重峰)，2.29(3H，s)，2.77(2H，t)，2.79(3H，s)，3.16(2H，br)，3.33-3.57(4H，br)，3.8(2H，br)，4.16(3H，s)，4.20(2H，q)，7.4(1H，d)，7.88(1H，dd)，7.90(1H，s)，9.44(1H，br)。
實(shí)施例55-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸鹽二水合物(sildenafilmesylate dihydrate)的制備在55℃下，(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)1(100g，0.21mol)溶于2-丁酮(1500ml)中，加熱回流。把溶入水(75ml)中的甲磺酸(14.9ml，0.23mol)溶液加入到上述熱2-丁酮溶液中。20分鐘后形成沉淀。冷卻混合物，在周圍溫度下使?；?小時(shí)。過濾收集主題產(chǎn)物，空氣下干燥，得到白色晶狀固體(119.5g，93.5％)。在熔點(diǎn)儀中加熱該二水合物得到無定形狀態(tài)，在272-274℃下熔解。對(duì)小量樣品小心干燥進(jìn)行核磁共振和Karl Fischer分析。δ(CD3SOCD3)20.93(3H，t)，1.33(3H，t)，1.73(2H，六重峰)，2.29(3H，s)，2.62(2H，br)，2.76(2H，t)，2.79(3H，s)，3.15(2H，br)，3.29(HDO峰)，3.45(2H，br)，3.78(2H，br)，4.15(3H，s)，4.21(2H，q)，7.4(1H，d)，7.9(1H，s)，7.8(H，dd)，9.43(1H，br)，12.21(1H，s)。
水含量(通過Karl Fischer)3＝6.7％(二水合物理論值為5.93％)1、如US5,250,534和歐洲專利0463756記載的方法制備2、核磁共振數(shù)據(jù)測(cè)量的儀器為Varian Unity 300Spectrometer，在300MHz下操作3、Karl Fischer數(shù)據(jù)測(cè)量的儀器為Metrohm 701KF TitrinoInstrument
實(shí)施例65-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸鹽一水合物(sildenafilmesylate monohydrate)的制備無水5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1，6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮甲基磺酸鹽(1.082g)懸浮于丙酮(19.4ml)和水(0.6ml)的溶液中。室溫下攪拌該懸浮液1星期，再加入55μl水，數(shù)天之后再加入30μl水，然后加入15μl水。過濾收集一水合物結(jié)晶，空氣下干燥(得到產(chǎn)品0.848mg，84％)。熱重量分析顯示80℃時(shí)失重1.21％，接著在125℃時(shí)進(jìn)一步失重1.76％。與一水合物產(chǎn)品相符。
權(quán)利要求
1.一種用于治療男性勃起障礙或女性性障礙的鼻內(nèi)藥物制劑，包括sildenafil甲磺酸鹽，和適合鼻內(nèi)給藥形式的、藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻內(nèi)給藥制劑，其為水溶液或粉劑形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻內(nèi)給藥制劑，包括在5％重量/體積甘油水溶液中的sildenafil甲磺酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻內(nèi)給藥制劑，包括緩沖水溶液中的sildenafil甲磺酸鹽和咖啡因。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鼻內(nèi)給藥制劑，包括在緩沖至pH4.2水溶液中，100mg/ml的sildenafil甲磺酸鹽和15mg/ml的咖啡因。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻內(nèi)給藥粉劑，包括顆粒大小為5-40微米的sildenafil甲磺酸鹽，和任選的藥學(xué)上可接受的載體。
7.一種鼻內(nèi)給藥的藥物形式，包括在鼻內(nèi)給藥系統(tǒng)或裝置中，silednafil甲磺酸鹽和權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.一種治療男性勃起障礙或女性性障礙的方法，包括鼻內(nèi)給藥有效量的sildenafil甲磺酸鹽。
9.Sidenafil甲磺酸鹽。
10.Sidenafil甲磺酸鹽，結(jié)晶一水合物或二水合物。
全文摘要
用于治療男性勃起障礙或女性性障礙的Sidenafil甲磺酸鹽鼻內(nèi)給藥制劑。
文檔編號(hào)A61K31/635GK1240134SQ9910852
公開日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1999年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月21日
發(fā)明者A·比爾洛特, P·V·馬沙爾, P·J·鄧恩, J·J·伍茲, B·T·亨利 申請(qǐng)人:輝瑞研究及發(fā)展公司