專利名稱：泰妥拉唑的藥物制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑及其制備方法，特別是利用能抑制位于胃壁細胞的管狀囊泡和分泌管膜上的H+/K+-ATP酶的泰妥拉唑(Tenatoprazole)的藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
泰妥拉唑(Tenatoprazole)，化學名為5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺?；?咪唑并(4，5-b)吡啶，是一種H+/K+-ATP酶抑制劑，即質子泵抑制劑(PPI)，屬于新型的抑制胃酸分泌的藥物。H+/K+-ATP酶(質子泵)位于胃壁細胞的管狀囊泡和分泌管膜上，參與胃酸分泌的最后一個環(huán)節(jié)，抑制此酶的活性，即可抑制各種因素引起的胃酸分泌。泰妥拉唑對胃酸具有很好的抑制作用，可用于胃及十二指腸潰瘍的治療(Drug Fut 1999)。但我們發(fā)現(xiàn)用普通方法制得的泰妥拉唑片劑或膠囊等口服制劑，在室溫保存時存在穩(wěn)定性差的問題，不利于該藥物制劑的保存和使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決上述技術的不足而提供一種能在室溫下長期貯存、穩(wěn)定性好，對H+/K+-ATP酶起抑制作用的能口服的泰妥拉唑的藥物制劑及其制備方法。
為了達到上述目的，本發(fā)明提供的泰妥拉唑的藥物制劑，它包括含有泰妥拉唑的芯子材料，所述的芯子材料含有一種或幾種堿性化合物和活性物質泰妥拉唑或泰妥拉唑堿性鹽。為使活性物質泰妥拉唑與酸性腸溶包衣層隔離，減少其降解，達到長期穩(wěn)定保存的要求，在芯子材料外可包覆有一層或多層隔離層。為避免泰妥拉唑與呈酸性反應的胃酸接觸。在隔離層外還可包覆有腸溶衣層。該泰妥拉唑的藥物制劑可以為膠囊劑或片劑，也可以是其它口服制劑。在此，所述的泰妥拉唑堿性鹽可以為泰妥拉唑的鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽；所述的堿性化合物可以為氧化鎂、氫氧化鎂、Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O中的一種或幾種的組合。所述的隔離層由惰性材料、具堿性反應的材料或具有pH緩沖作用的堿性化合物制成；所述的惰性材料可以為糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸酯；所述的具堿性反應的材料可以為氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鈣、碳酸鋁、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鈣或復合的鋁/鎂化合物，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O。所述的具有pH緩沖作用的堿性化合物可以為磷酸、檸檬酸、或其他合適的無機酸或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽。
本發(fā)明提供的一種泰妥拉唑的藥物制劑的制備方法，是將常用的賦形劑與堿性物質混勻，堿性物質的量占賦形劑的0.5-10％，優(yōu)選的為5％，加入活性物質泰妥拉唑或其堿性鹽，制得芯材，如片劑的片芯、丸劑或顆粒劑，將芯材先包隔離層，然后包上腸溶衣層，制成片劑；或將芯材制成丸劑或顆粒劑，分裝于膠囊中制成膠囊劑；或將芯材制成丸劑或顆粒劑，再包隔離層后分裝于膠囊中制成膠囊劑。本發(fā)明提供的泰妥拉唑的藥物制劑應用于制備治療胃腸疾病的藥物中。
泰妥拉唑在酸性和中性介質中易于降解，而在較高pH值的溶液中穩(wěn)定性更好，所以泰妥拉唑的口服劑型必須使用腸溶制劑，以避免與呈酸性反應的胃酸接觸。在制成片劑時，普通的腸溶衣是用酸性化合物制成，如果用這樣的腸溶衣進行包衣，泰妥拉唑會由于直接或間接的與它接觸而分解，并且會隨著時間的推移使泰妥拉唑的含量降低。
經(jīng)發(fā)明人深入研究發(fā)現(xiàn)，在泰妥拉唑制劑制備過程中除使用常規(guī)的賦形劑外，再添加堿性的物質，可以很好的提高泰妥拉唑制劑的穩(wěn)定性，大大地延長了制劑的保存時間。原因在于，與泰妥拉唑直接接觸的藥物賦形劑中含有堿性化合物，使泰妥拉唑存在的微環(huán)境為堿性環(huán)境，抑制了泰妥拉唑的降解。
同時本發(fā)明作為一種腸溶劑型，為使活性物質泰妥拉唑與酸性腸溶包衣層隔離，減少其降解，達到長期穩(wěn)定保存的要求，在含有泰妥拉唑的芯子材料與腸溶包衣層之間有一層或多層隔離包衣層，隔離層由非酸性或惰性的藥學上可以接受的物質制成。
因此，本發(fā)明的泰妥拉唑的藥物制劑包括泰妥拉唑與含堿性物質的賦形劑組成的核心物，呈堿性的芯子材料可以提高泰妥拉唑的穩(wěn)定性；腸溶包衣與芯子材料之間的非酸性或惰性隔離層，使芯子材料與酸性腸溶包衣隔離開，延長制劑抗胃酸作用的時間和制劑貯存的穩(wěn)定性。隔離層易溶于水或雖不溶于水但易在水中崩解，使泰妥拉唑制劑在腸道易釋出活性物質。
本發(fā)明的泰妥拉唑口服制劑有益于減少胃酸分泌和/或提供胃腸細胞保護，根據(jù)需要，每天服用本發(fā)明制劑1～3次，一般每天服用泰妥拉唑的劑量為5～100mg，優(yōu)選20mg。
具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明作進一步描述，但下列實施例旨在進一步舉例描述本發(fā)明的實用性及對本發(fā)明實質的理解，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例在描述具體實施例前，我們先對泰妥拉唑的藥物制劑的構成及實施再做進一步分析芯子材料將使泰妥拉唑與可藥用的堿性或惰性物質相混合，使活性物質泰妥拉唑存在于非酸性微環(huán)境中，堿性物質的量以重量計占賦形劑的0.5-10％，優(yōu)選的為5％。上述的堿性物質可以選自以下物質，例如磷酸、碳酸、檸檬酸、或其他合適的無機酸或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；一般用作抗酸劑的物質，如鋁、鈣和鎂的氫氧化物；氧化鎂或復合的物質，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似化合物，有機的pH-緩沖物質，如三羥甲基氨基甲烷、堿性氨基酸及其鹽、或其它類似的可藥用的pH緩沖物質，但不限于這些物質。
也可選自泰妥拉唑可藥用鹽形式，所述鹽為堿性鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂鹽等，與堿性或惰性的可藥用物質直接混合。
隔離層含泰妥拉唑的呈堿性的芯子必須與呈酸性的腸溶衣隔離開，否則在包衣過程中或長期貯存過程中會引起泰妥拉唑的降解。隔離層也可以作為pH緩沖區(qū)域，通過引入以下通常用于抗酸劑配方的化合物到該層中，隔離層的pH緩沖性質可以得到進一步的加強，例如氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鈣、碳酸鋁、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鈣；復合的鋁/鎂化合物，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似化合物；或其它藥學上可以接受的pH緩沖化合物，如磷酸、檸檬酸或其他合適的無機酸或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽。
隔離層有一層或更多層組成，可以有選擇的含有具pH緩沖作用的化合物。
應用普通的包衣技術，將隔離層包在丸劑或片劑片芯的外面。隔離層材料選自藥學上可以接受的水可溶的惰性物質或不溶于但在水中易崩解的物質，例如糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸酯等。隔離層可占芯子重量的0.5～25％，優(yōu)選2.5～5.0％，隔離層的厚度優(yōu)選不小于1mm。在間隔層中還可以加入普通的增塑劑、著色劑、色素、二氧化鈦、滑石或其它添加劑。
腸溶包衣層可以應用普通的包衣技術，例如包衣鍋或包衣流化床，利用聚合物的水溶液或聚合物的膠乳懸浮液，或任選使用聚合物在適宜有機溶劑中的溶液，將腸溶衣包在包有隔離層的芯子上?？梢詰玫哪c溶衣聚合物有例如丙烯酸酯類、乙酸苯二甲酸纖維素，羥丙基甲基苯二酸纖維素、羥內(nèi)基甲基乙酸琥珀酸纖維素、聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素等其它適宜的腸溶包衣聚合物的溶液或分散液。腸溶包衣可以含有可藥用的增塑劑，例如十六醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、苯二甲酸酯、聚乙二醇或類似的增塑劑。對每個腸溶衣聚合物，增塑劑的最佳值按重量計為腸溶衣聚合物的1～20％。腸溶衣還可以含有分散劑、著色劑和色素。
實施例1含泰妥拉唑的片劑芯子配方序號 1 2泰妥拉唑 20g20g乳糖 139g 131g低取代羥內(nèi)基纖維素6g 6g氫氧化鎂 —— 8g硬脂酸鎂 1g 1g蒸餾水25ml 25ml隔離層羥丙基纖維素 —— 100g氫氧化鎂 —— 5g蒸餾水—— 100ml腸溶衣層甲基丙烯酸共聚物 350g 350g聚乙二醇 35g35g蒸餾水150ml 150ml按通常的技術制備片芯，配方1的片芯直接包上腸溶包衣層，配方2包上隔離層和腸溶衣層，制成每片含泰妥拉唑20mg的片劑。
將所得的兩種片劑在加速試驗(即40℃、75％相對濕度)下放置6個月，考察其穩(wěn)定性，考察結果見下表表1腸溶衣的泰妥拉唑制劑的穩(wěn)定性

由穩(wěn)定性考察可見，片芯含有堿性反應物質和片芯與腸溶包衣之間有隔離層的配方2制劑具有非常好的穩(wěn)定性，而按一般方法制備的配方1腸溶制劑穩(wěn)定性則不能達到長期貯存的要求。
實施例2含泰妥拉唑丸劑的腸溶膠囊泰妥拉唑 22g甘露醇140g
微晶纖維素 10g乳糖 8g十二烷基硫酸鈉 0.5g磷酸氫二鈉 1g蒸餾水 40ml隔離層羥丙基甲基纖維素 8g蒸餾水 32ml腸溶包衣層甲基丙烯酸共聚物 40g聚乙二醇 5g蒸餾水 190ml用通常使用的技術將芯子的成分制成顆粒小丸，將丸劑干燥并分為適當?shù)牧椒秶Ｈ缓髮⒏綦x層和腸溶衣層先后應用現(xiàn)有的技術設備包裹于丸劑上，用膠囊灌裝機以相當于20mg泰妥拉唑的量將丸劑裝入膠囊中。
通過穩(wěn)定性考察試驗，按上述方法制得的丸劑同樣具有非常顯著的穩(wěn)定性，在加速試驗(即40℃、75％相對濕度)下放置6個月，基本上未發(fā)現(xiàn)其中的活性成分泰妥拉唑的降解。
實施例3抗酸性試驗將按實施例1制得包有隔離層的泰妥拉唑腸溶片劑和實施例2制得的泰妥拉唑丸劑，加入中國藥典2000版規(guī)定的人工胃液(不用酶，37℃，漿式攪棒，100轉/分)中，2小時后，泰妥拉唑沒有溶出。
實施例4在緩沖溶液中的溶解速率將按實施例1制得包有隔離層的泰妥拉唑腸溶片劑和實施例2制得的泰妥拉唑丸劑，加入到中國藥典2000版規(guī)定的測定腸溶速率的緩沖溶液中，緩沖溶液溫度37℃，100轉/分，30分鐘后，兩種制劑中的泰妥拉唑全部溶出。
實施例5含泰妥拉唑的片劑芯子配方泰妥拉唑 100g乳糖 131g低取代羥丙基纖維素 6g
氫氧化鎂 15.3g硬脂酸鎂 1g蒸餾水25ml隔離層羥丙基纖維素 100g氫氧化鎂 5g蒸餾水100ml腸溶衣層甲基丙烯酸共聚物 350g聚乙二醇 35g蒸餾水150ml按通常的技術制備片芯，片芯包上隔離層和腸溶衣層，制成每片含泰妥拉唑100mg的片劑。
實施例6含泰妥拉唑丸劑的腸溶膠囊泰妥拉唑 5g甘露醇140g微晶纖維素10g乳糖 8g十二烷基硫酸鈉0.5g磷酸氫二鈉1g蒸餾水40ml隔離層羥丙基甲基纖維素 8g蒸餾水32ml腸溶包衣層甲基丙烯酸共聚物 40g聚乙二醇 5g蒸餾水190ml用通常使用的技術將芯子的成分制成顆粒小丸，將丸劑干燥并分為適當?shù)牧椒秶?。然后將隔離層和腸溶衣層先后應用現(xiàn)有的技術設備包裹于丸劑上，用膠囊灌裝機以相當于5mg泰妥拉唑的量將丸劑裝入膠囊中。
權利要求
1.一種泰妥拉唑的藥物制劑，它包括含有泰妥拉唑的芯子材料，其特征是所述的芯子材料含有以重量計占輔料0.5-10％的堿性化合物和5-100mg的活性物質泰妥拉唑或泰妥拉唑堿性鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是所述的芯子材料含有以重量計占輔料5％的堿性化合物和20mg的活性物質泰妥拉唑。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是在芯子材料外包覆有一層或多層隔離層及在隔離層外還包覆有腸溶衣層。
4.根據(jù)權利要求1所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是所述的泰妥拉唑堿性鹽為泰妥拉唑的鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是所述的堿性化合物為磷酸、碳酸、檸檬酸的鈉、鉀、鈣、鎂或鋁鹽，氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鈣，Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O，或其中幾種的組合。
6.根據(jù)權利要求3所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是所述的隔離層由惰性材料、具堿性反應的材料或具有pH緩沖作用的堿性化合物制成。
7.根據(jù)權利要求6所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是所述的惰性材料為糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸酯，或其中幾種的組合。
8.根據(jù)權利要求6所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是所述的具堿性反應的材料為氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鈣、碳酸鋁、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鈣、Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O，或其中幾種的組合。
9.根據(jù)權利要求6所述的泰妥拉唑的藥物制劑，其特征是所述的具有pH緩沖作用的堿性化合物為磷酸或檸檬酸的鈉、鉀、鈣、鎂或鋁鹽，或其中幾種的組合。
10.一種如權利要求1或2所述的泰妥拉唑藥物制劑的制備方法，其特征為將常用的賦形劑與堿性化合物混勻，加入活性物質泰妥拉唑或其堿性鹽，制得芯材，如片劑的片芯、丸劑或顆粒劑，將芯材先包隔離層，然后包上腸溶衣層，制成片劑，或將包隔離層的丸劑或顆粒劑裝于膠囊中制成膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種泰妥拉唑的藥物制劑及其制備方法，它包括含有泰妥拉唑的芯子材料，所述的芯子材料含有堿性化合物和活性物質泰妥拉唑或泰妥拉唑堿性鹽，在芯子材料外可包覆有一層或多層隔離層，在隔離層外還可包覆有腸溶衣層，該泰妥拉唑的藥物制劑可以為膠囊劑或片劑。這種泰妥拉唑的藥物制劑，使藥物中泰妥拉唑存在的微環(huán)境為堿性環(huán)境，抑制了泰妥拉唑的降解；作為一種腸溶劑型，含有活性物質泰妥拉唑的芯子與腸溶包衣層之間有一層或多層隔離包衣層，隔離層由非酸性或惰性的藥學上可以接受的物質制成，使泰妥拉唑與酸性腸溶包衣層隔離，減少其降解，達到制劑長期穩(wěn)定的要求。
文檔編號A61P1/00GK1628664SQ20041005406
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月27日 優(yōu)先權日2004年8月27日
發(fā)明者張愛明, 石寶俊, 張喜全 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司