專利名稱：：相變制劑的藥物傳遞的制作方法相變制劑的藥物傳遞本申請為國際申請PCT/US00/26478于2002年3月28日進(jìn)入中國國家階段、申請?zhí)枮?0813501.0、發(fā)明名稱為"相變制劑的藥物傳遞"的分案申請。發(fā)明背景1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及方法、制劑和裝置，它們允許流體和亞固體(less-than-solid)藥物制劑被施用到某些人體表面，然后轉(zhuǎn)化成更高固態(tài)，由此促進(jìn)給藥及施用后制劑的去除。本發(fā)明還涉及能使皮膚或者某些缺乏抵抗力的(compromised)人體表面及貼近組織麻痹的方法和制劑，例如使具有擦傷、破口或術(shù)后傷口的皮膚麻痹的方法和制劑。更具體而言，本發(fā)明涉及亞固體麻醉制劑和傳遞系統(tǒng)，它們能被施用到所述皮膚或缺乏抵抗力的表面，隨后轉(zhuǎn)化成軟的粘結(jié)固態(tài)，在達(dá)到麻醉效果后，從所述部位上剝離。此外，本發(fā)明涉及施用制劑，其中將大部分局部麻醉藥以不溶態(tài)施用到基本上缺乏皮膚屏障或?qū)用嫒缃琴|(zhì)層的人體表面，以獲得更受控和更長期的局部麻醉藥釋放。2.發(fā)明背景許多局部使用到人體表面上的藥劑是以近似于亞固態(tài)的糊劑、凝膠、軟膏、乳膏、溶液形式存在，它們?nèi)菀妆徊唤?jīng)意地從施用位置上擦去或流走。例如，在溶液制劑施用到人體皮膚上之后，它能快速流走，并因此導(dǎo)致與原施用位置接觸時間短。在乳膏施用到手臂皮膚上之后，如果不用遮蓋物保護(hù)，它能在日?；顒又斜徊恋?。如果在睡前為促進(jìn)頭發(fā)生長而將長壓定乳膏或溶液施用到頭皮上，該乳膏或溶液可在夜間被擦落到枕頭上。此外，許多"亞固體"制劑是臟污的,需要費力除去。麻醉藥的局部傳遞是一個在現(xiàn)有技術(shù)中傳遞方法和制劑如何受限的很好的例子。對皮膚的醫(yī)學(xué)操作經(jīng)常是疼痛的。對于與無生命危險的皮膚操作如縫合和除痣相伴的疼痛和不適，大多數(shù)人是很熟悉的。經(jīng)歷這些操作的患者希望能受益于快速而有效的麻醉藥。甚至最近發(fā)展的美容操作，例如激光重修皮膚表面和激光除葡萄牙酒紅斑或類似胎記，需要效果顯著的麻醉藥。面部皮膚的美容操作可以是特別疼痛的。當(dāng)前，若干現(xiàn)有技術(shù)方法可用于在進(jìn)行這些醫(yī)學(xué)和美容操作前使皮膚麻痹，包括通過注射來進(jìn)行全身麻醉或區(qū)域性神經(jīng)阻斷，通過注射來傳遞局部麻醉藥，和局部傳遞局部麻醉藥，例如將局部麻醉乳膏的共熔混合物(EMLA乳膏)施用到皮膚上。使皮膚麻痹的現(xiàn)有技術(shù)方法具有嚴(yán)重的缺陷。通過注射來全身麻醉或區(qū)域性神經(jīng)阻斷通常需要麻醉師的參與，一般不能在私人執(zhí)業(yè)場所中進(jìn)行。注射局部麻醉藥是疼痛、侵入性的，并可能改變皮膚表面的形態(tài)。它還將在皮膚上留下針孔，可能結(jié)痂或留疤。當(dāng)需要將麻醉藥傳遞到面部組織時，針頭注射的缺點可能是特別不可接受的。當(dāng)EMLA乳膏的使用是非侵入性的時候，起效時間常常過長。此外，EMLA乳膏在等待麻醉效果時需要用封存膜覆蓋，并且EMLA乳膏在皮膚上留下污物，需要在麻醉藥被傳遞完之后將其去除。正如受益于針對某些醫(yī)學(xué)和美容操作的有效的皮膚麻痹的患者，經(jīng)受缺乏抵抗力的人體表面和與處理缺乏抵抗力的表面相關(guān)之操作所造成的不適的患者也可受益于方便的局部麻醉藥。具有開放性傷口如擦傷、破口或潰瘍的患者，可能需要局部麻醉藥來控制疼痛和清潔或封閉傷口。慢性潰瘍表面，帶有痂和死組織的表面(即，痊愈的灼傷傷口)，需要不時的清創(chuàng)。如果不提供麻醉藥，清創(chuàng)是個令人疼痛的過程。全身止痛、靜脈內(nèi)麻藥性止痛劑、經(jīng)注射的區(qū)域性神經(jīng)阻斷和硬膜外麻醉藥可用于控制與清創(chuàng)或傷口相伴的疼痛。但是，全身止痛劑的傳遞、經(jīng)注射的區(qū)域性神經(jīng)阻斷、硬膜外或靜脈內(nèi)止痛劑一般需要將專業(yè)訓(xùn)練的醫(yī)師和/或特殊的醫(yī)學(xué)設(shè)備來給藥。這些操作還使患者暴露在更嚴(yán)重的危險下，并使看護(hù)者肩負(fù)更大的責(zé)任。使大多數(shù)活性藥物溶到缺乏角質(zhì)層的皮膚上的止痛制劑施用過程，可導(dǎo)致危險的藥物快速吸收，及效果持續(xù)時間短。一些用在現(xiàn)有技術(shù)制劑和裝置中非侵入性麻痹人體表面和表面下組織或止痛的局部麻醉藥具有明顯的局限性。一些普遍使用的局部麻醉藥如利多卡因具有相對受限的滲透性，且止痛效果持續(xù)時間相對較短。因此，開發(fā)出以下方法將是有利的，在這些方法中，制劑在施用到人體表面之前是亞固體形式，例如糊劑、凝膠、軟膏、乳膏或溶液，然后在施用過程中所述制劑可經(jīng)一定機(jī)理轉(zhuǎn)化成粘結(jié)的固化凝膠以幫助除去。對于一些藥物，如果用于將所述制劑轉(zhuǎn)化成粘結(jié)固體的工具還包括封存覆層，這也是有利的，其中所述覆層抑制制劑中的溶劑蒸發(fā)，并防止制劑被擦掉。特別有利的開發(fā)出方便且非侵入性地使皮膚，特別是面部皮膚麻痹的方法和制劑。開發(fā)出更方便和安全地使缺乏抵抗力的人體表面麻痹的方法和制劑也是有利的。開發(fā)出能快速并透皮傳遞麻醉藥且易于去除的麻醉藥制劑也將是有利的。在本申請中，除另外明確指定外，術(shù)語"亞固體相"、"亞固態(tài)"或"亞固體形式"意指不如固化凝膠那樣硬且粘的形式。這類"亞固體"物質(zhì)的例子包括牙膏、乳膏、軟膏等。這些"亞固體"物質(zhì)的一個共性是物質(zhì)并非強(qiáng)粘結(jié)的，或換言之，物質(zhì)是液體或高粘度流體。實際上，"亞固體"物質(zhì)是一種不能作為粘結(jié)整體來抓取和提起的物質(zhì)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮傳遞藥物制劑的方法和裝置。更具體而言，本發(fā)明是用于使用制劑來傳遞局部傳遞藥物的方法和裝置，其中所述制劑作為流動性、可塑或亞固體藥物制劑來施用到患者的皮膚上，它隨后可被轉(zhuǎn)化成粘結(jié)的軟固相以促進(jìn)制劑的去除。所述制劑通常包括局部傳遞藥物、轉(zhuǎn)化劑和運載介質(zhì)或載體。所述藥物被分散在載體中。轉(zhuǎn)化劑可能包括在具有運載介質(zhì)(載體)和藥物的藥物制劑中，也可能在施用制劑后添加。在制劑施用于皮膚的時候，制劑是亞固體相。在處理結(jié)束時，制劑是可干凈地從皮膚上剝離的粘結(jié)軟固體。局部傳遞藥物可以是單一藥物，例如單一局部麻醉藥，或者是藥物組合，例如利多卡因和丁卡因的共熔混合物。所述藥物可以固體形式分散在整個制劑中，溶解在分散于運載介質(zhì)的油滴中，或在運載介質(zhì)內(nèi)的含水溶液中。藥物應(yīng)能透皮傳遞，并具有允許利用本發(fā)明來受控且有效地傳遞藥物的滲透率。另外，藥物也可具有這樣的滲透率，其可被提高，從而在本發(fā)明中是有效的，例如使用滲透增強(qiáng)劑。運載介質(zhì)可是一種或多種本領(lǐng)域已知的藥物賦形劑。運載介質(zhì)還可為藥物提供穩(wěn)定的環(huán)境。例如，運載介質(zhì)可含有維持適宜pH的緩沖液，或可含有減弱制劑成分間水解反應(yīng)的作用物。運載介質(zhì)還有助于制劑的施用。允許制劑在施用過程中維持所需粘度的成分可使制劑更容易施用。運載介質(zhì)還將促進(jìn)藥物傳遞。滲透增強(qiáng)劑可包括在運載介質(zhì)中以增強(qiáng)藥物的吸收率。運載介質(zhì)還可能有助于傳遞之后制劑的去除。具體而言，運載介質(zhì)可含有乳化劑、增塑劑、粘性劑和吸濕劑等成分。轉(zhuǎn)化劑給制劑提供了從一相變成更堅固和粘結(jié)的另一相，例如從液體或乳膏變成軟固體。制劑以形成連續(xù)制劑層的方式施用于患者皮膚。(當(dāng)然，制劑可施用到患者皮膚的不同區(qū)域，以形成若干不同的"連續(xù)層"。)當(dāng)相變發(fā)生時，固化制劑更容易從患者皮膚上去除。所述制劑不留下殘余物或薄膜。有可能的是，在一些情況下，許多凝膠、乳膏或糊劑形式的制劑可干燥產(chǎn)生固體。但是，本發(fā)明制劑的特點在于，固相(其是從原亞固體制劑轉(zhuǎn)化而來)是粘結(jié)的，并具有某種強(qiáng)度，從而其可作為一層從體表剝離，同時幾乎不留下殘余制劑。固體形式的制劑也將是柔性的且不易碎。對于一些制劑，相變可被動引發(fā)。相變的被動引發(fā)可以是源于將制劑從保存中取出或施用到患者皮膚時環(huán)境的變化。被動引發(fā)不需要患者或看護(hù)者主動地開始制劑的轉(zhuǎn)化過程；轉(zhuǎn)化過程是由一些自然發(fā)生的狀態(tài)所引發(fā)的。例如，在制劑的水含量因蒸發(fā)到大氣中而改變時，發(fā)生被動引發(fā)的相變，其余的藥物成分可包括膠凝劑，其使制劑轉(zhuǎn)化成軟的粘結(jié)固體或凝膠。如果聚乙烯醇是本發(fā)明乳膏制劑中的成分，聚乙烯醇可作為轉(zhuǎn)化劑，將乳膏制劑轉(zhuǎn)換成固體，因為制劑經(jīng)蒸發(fā)失去水分到大氣中。其他潛在的可引發(fā)被動相變的環(huán)境引發(fā)物包括，但不限于，將制劑暴露在人體表面溫度下，和/或?qū)⒅苿┍┞对诳諝饣蚬庹障?。這些被動引發(fā)物也可作為安全機(jī)制來幫助防止過量給藥。將液體、糊劑或乳膏制劑轉(zhuǎn)化成粘結(jié)的固化凝膠的另一機(jī)制包括使用熱逆變凝膠聚合物(一種"熱凝膠")，例如由美國BASFCo卬oration制造的PluronicF127。含有某個量熱凝膠的溶液通常在室溫下為液體，當(dāng)溫度增加到一定水平后變成非流體凝膠。本發(fā)明的一些實施方案在液體、糊劑或乳膏藥物制劑中使用熱凝膠。所述制劑在室溫下為粘液，例如糊劑或乳膏。當(dāng)制劑施用到人體表面時，體溫使熱凝膠將制劑轉(zhuǎn)化成非流體凝膠。非流體、"非流動性"凝膠比原制劑形式具有優(yōu)勢，因為非流體凝膠更堅硬而不易擦掉，不從施用位置上流走，并仍然易于去除。為了實現(xiàn)人體表面上向非流體凝膠的轉(zhuǎn)化，可能需要通過專門設(shè)計熱凝膠聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或組分來優(yōu)化轉(zhuǎn)化溫度。例如，設(shè)計用于可注射制劑(例如那些在現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的)的熱凝膠可能具有大約37'C的轉(zhuǎn)化溫度。但是，對于皮膚，局部施用制劑的轉(zhuǎn)化溫度可能只增加到大約3(TC。因此，對于在皮膚上發(fā)生的轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化溫度必須是大約或低于30°C。這可通過改變熱凝膠聚合物的結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)。附加性地或替代性地，轉(zhuǎn)化劑也可主動引發(fā)?；颊呋蚩醋o(hù)者可通過主動改變制劑周圍的環(huán)境或通過改變制劑的化學(xué)組成來激活轉(zhuǎn)化劑。主動引發(fā)使制劑變成更堅固的相。例如，當(dāng)暴露于高水平的某些波長的光下，含有某些聚合物的溶液經(jīng)歷從液體向固體形式的變化。通過將含有所述聚合物的制劑暴露在高水平具有適宜相應(yīng)波長的光下，患者或看護(hù)者可主動引發(fā)制劑中的相變。類似地，當(dāng)制劑從保存中取出或施用之后，向其中加入藥物成分，可主動引發(fā)相變，例如將交聯(lián)劑施加到含有可交聯(lián)成分的制劑中。允許患者或看護(hù)者選擇相變引發(fā)時間的制劑給藥物傳遞過程提供了附加的控制和機(jī)動性，允許使用者決定何時將制劑轉(zhuǎn)化成凝膠(并由此影響藥物傳遞)，或決定不轉(zhuǎn)化制劑(當(dāng)出于某些原因轉(zhuǎn)化制劑是不利的或不必要的)。本發(fā)明的方法包括第一步即將制劑從其保存環(huán)境中取出。本發(fā)明各實施方案的特定保存環(huán)境可不同，這取決于制劑和所用藥物的性質(zhì)。例如，制劑可能需要冷藏保存環(huán)境，其限制了制劑接觸環(huán)境溫度和/或空氣。通過將制劑保存在冷藏室內(nèi)的氣密性容器中，可提供這樣的環(huán)境。其他制劑可能需要在給藥前限制其與光接觸。一些制劑將不需要專門的保存環(huán)境。在從保存環(huán)境中取出制劑后，將制劑作為流體或其他亞固體形式施用到人體表面?？伤茉旎虿僮髦苿┮允固幚肀砻姹换旧暇鶆虻闹苿铀采w?？墒褂弥苿┩磕ㄆ鱽懋a(chǎn)生所需厚度的制劑層。對于本發(fā)明的某些藥物制劑，控制皮膚上的制劑層厚度，提供了一種控制藥物傳遞和控制藥物制劑相變完成所需時間的方法?；谝陨厦枋?，本發(fā)明提供了制劑、裝置和方法，用于傳遞可施用到患者體表并且在傳遞藥物后接著從其上剝離的藥物制劑。不需要從體表擦掉或洗去制劑。該經(jīng)患者體表傳遞藥物的方法是比較安全的，因為它是非侵入性和時間控制的。本發(fā)明還可通過減少藥物制劑施用后清洗所需的時間來節(jié)約時間。本發(fā)明的制劑和方法使藥物的速率可得以控制。這在涉及到不具有"保護(hù)屏障"例如角質(zhì)層的體表應(yīng)用中是特別重要的。施用到皮膚或不具有保護(hù)屏障的體表的經(jīng)皮傳遞藥物可被快速吸收，并引起危險的高攝取率。此外，所述藥物可被如此快速地吸收，從而防止藥物產(chǎn)生任何持續(xù)的治療影響。附圖簡述從結(jié)合附圖給出的以下說明和所附權(quán)利要求中可以更為充分地了解本發(fā)明的前述和其他目的和特征。注意到這些附圖只是畫出了本發(fā)明的典型實施方案因而不應(yīng)認(rèn)為構(gòu)成對其范圍的限制，通過附圖用附加的特性和細(xì)節(jié)對本發(fā)明進(jìn)行描述。圖1表示制劑保存容器/傳遞管以及涂抹器噴嘴的透視圖；圖2表示制劑保存容器/傳遞注射器以及涂抹器噴嘴的透視圖；圖3表示用于均勻地噴灑藥物制劑的藥刀的頂視圖；圖4表示用于均勻地噴灑藥物制劑的藥刀的側(cè)視圖；圖5表示帶有交聯(lián)劑的傳遞貼片的剖視圖；圖6表示帶有施加并置于體表上藥物制劑的傳遞貼片的剖視圖；以及圖7表示該傳遞貼片的透視圖。優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述易于理解，如此處一般說明并示于附圖中的本發(fā)明部件，可以用各種不同的結(jié)構(gòu)來構(gòu)造和設(shè)計。因此，下面更為詳細(xì)的本發(fā)明系統(tǒng)和方法實施方案的描述，如圖1至7所示，不應(yīng)理解為限制所要求的本發(fā)明范圍，而僅僅表示本發(fā)明目前的優(yōu)選實施方案。本發(fā)明涉及可以施用到皮膚和/或缺乏抵抗力的人體表面上并且在藥物傳遞完成后接著從其上剝離的藥物制劑和傳遞系統(tǒng)。制劑在從其保存容器中取出后發(fā)生變化，從而經(jīng)歷從亞固態(tài)至更堅固態(tài)的相變。根據(jù)制劑，這一相變是經(jīng)被動引發(fā)或主動引發(fā)。設(shè)計了本發(fā)明的另一制劑，使其不轉(zhuǎn)化成固體凝膠。本發(fā)明還涉及用于以受控速率將藥物傳遞到體表的的藥物制劑，其中所述體表缺乏限制吸收的保護(hù)屏障(如角質(zhì)層)。本發(fā)明的一個實施方案使用被動引發(fā)的藥物制劑(下文稱"第一制劑"或"制劑I")。第一制劑是粘液、乳膏或糊劑的形式，從而它可作為一定厚度的一層施加到將進(jìn)行藥物傳遞的皮膚或缺乏抵抗力的體表。當(dāng)制劑中的溶劑(即，水、醇)蒸發(fā)時，第一制劑層變成粘結(jié)的、軟的并可剝離的一層。因此，在達(dá)到藥物的療效后，"干"制劑可從皮膚上剝離，幾乎不在皮膚上留下殘余制劑。另一實施方案涉及主動引發(fā)的粘液、乳膏或糊劑藥物制劑(下文稱"第二制劑"或"制劑n")。該第二制劑含有可交聯(lián)的、但未交聯(lián)的聚合物。所述制劑施用到皮膚上，隨后經(jīng)用固化性覆層覆蓋而轉(zhuǎn)化成更堅固態(tài)。固化性覆層含有交聯(lián)劑，其能將所述制劑轉(zhuǎn)化成固體凝膠。當(dāng)藥物傳遞且制劑轉(zhuǎn)化成固體凝膠之后，制劑可從皮膚上剝離，幾乎不在皮膚上留下殘余物質(zhì)。上述兩個實施方案中的制劑可含有形式適于皮膚滲透的局部麻醉藥，并可與本領(lǐng)域已知成分如乳化劑、增稠劑和溶劑一同使用。所述兩種制劑的麻醉藥實施方案可用于使例如破損皮膚、傷口、潰瘍表面、術(shù)后傷口和需要清創(chuàng)的帶有痂和死組織的表面等缺乏抵抗力的體表麻痹。其他應(yīng)用可能需要各制劑具有一些不同特性，例如無菌性或較高的粘性，因此可能需要不同的藥物成分。本發(fā)明的不同應(yīng)用和用途還可能導(dǎo)致對制劑有不同的要求。例如，當(dāng)用于傳遞麻醉藥時，第一制劑中公開的實施方案優(yōu)選能使皮膚在相對較短的時間內(nèi)麻木，并且相對較少的皮膚刺激。制劑I還應(yīng)易于施用和去除，這意味它在施用到皮膚上時應(yīng)是乳膏或糊劑的形式，應(yīng)形成固體凝膠，從而使其易于從皮膚上剝離而不在皮膚上留下污物。表A顯示了第一制劑中成分重量百分比的優(yōu)選范圍。表B、C和D顯示了三例被動激活的制劑I麻醉藥實施方案。表A制劑I__重量百分比藥劑(共熔混合物)0.1-40聚乙烯醇2-30甘油2-30卵磷脂0.2-10.0WaterLockA-100(或A-180)0-6.0水30-95<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表C<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表D<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表E麻醉藥制劑ID_^_重量百分比l:l(w:w)利多卡因和丁卡因14.0共熔混合物聚乙烯醇8.5甘油14.0卵磷脂2.1WaterLockA-1801.5水59.9WaterLock^是由GrainProcessingCorporation(Iowa，USA)審!j造的系列吸水聚合物。WaterLock⑧的A-100系列被歸類為淀粉接枝聚(2-丙烯酰胺-共-丙烯酸鈉鹽)。分配給A-100系列的INCI命名是玉米淀粉/丙烯酰胺/丙烯酸鈉共聚物。G-400被歸類為接枝聚(2-丙烯酰胺-共-丙烯酸鈉鹽)，其INCI命名是丙烯酰胺/丙烯酸鈉共聚物。G-400比A-100系列具有更強(qiáng)的吸水性，因此可以更小量使用。在制劑U、IB、Ic和Id中，在所述制劑中以乳化的油滴形式存在的利多卡因和丁卡因共熔混合物是活性麻醉藥成分。聚乙烯醇是在制劑中足量水蒸發(fā)后可將乳膏轉(zhuǎn)化成固體的聚合物。甘油用作增塑劑，其使制劑在水蒸發(fā)后變成軟的柔性固體，而不是堅硬的固體。甘油還傾向于保留水分。卵磷脂是乳化劑，其使共熔混合物在制劑中保持微小油滴形式。WaterLocl^用于保留水分和增加粘度，從而使制劑具有最小的流動性。對水喪失和保留的控制是本發(fā)明的重要部分，在例如制劑IA、IB、工c和lD等實施方案中是特別重要的。本發(fā)明人相信，在制劑中，只有溶于制劑中的水中的藥物分子可有效地透過皮膚。因此，所述制劑的關(guān)鍵新特征是控制水喪失和水潴留之間的平衡。制劑中水被保留足夠長的時間以使足量藥物在合理的時間內(nèi)傳遞到皮膚中，同時允許足夠水經(jīng)蒸發(fā)喪失以使制劑變成軟固體，所述軟固體在達(dá)到麻痹效果之后可容易地從皮膚上剝離。更具體而言，如果水過快喪失，制劑將過早地終止以足夠速率傳遞藥物，從而沒有如預(yù)期的那樣使皮膚麻痹。如果水喪失過慢，甚至在皮膚被麻痹后，部分制劑仍將保持亞固態(tài)，與固化制劑相比，亞固體制劑通常更難以去除。在該制劑中，制劑的水潴留能力由WaterLocl^和甘油提供。WaterLock⑧還對皮膚上制劑的粘度起作用。皮膚上制劑的厚度是本發(fā)明的重要因素，特別是對于類似于制劑I的實施方案。如果皮膚上的制劑層過薄，制劑將在足量藥物傳遞完之前干透。如果制劑層過厚，與皮膚接觸的部分將保持為乳膏，而與空氣接觸的外層可能固化。層厚度應(yīng)調(diào)節(jié)至與給定制劑和給定治療需要的適宜水喪失和水潴留要求相符。例如，較厚層的制劑應(yīng)用于完成更深程度的麻醉。這是因為，對于厚層制劑，與皮膚接觸的制劑可長時間保留水分，由此長時間傳遞藥物。對于含有局部麻醉藥的第一制劑，最佳厚度應(yīng)是介于0.5-3mm之間某處，更可能介于l-2mm之間某處，這取決于使特定皮膚麻痹所需時間的長度，以及環(huán)境空氣的干燥程度。因此，本發(fā)明的另一新方法是，通過選擇皮膚或其他體表上制劑的最佳厚度來控制制劑的干燥時間。對于一些應(yīng)用，在其他體表上使用適于方便地獲得所需制劑厚度的裝置是本發(fā)明的重要部分。本發(fā)明的一個優(yōu)點在于，它避免了對通過大量洗滌或清潔皮膚來從皮膚上去除乳膏的需要。洗滌和清潔皮膚需要額外的工作和時間。它還可刺激皮膚和缺乏抵抗力的皮膚體表。根據(jù)本發(fā)明控制水潴留，避免了對費時的藥物制劑清除的需要，同時允許足量的藥物傳遞。為使用第一制劑傳遞藥物，將藥物制劑施用到皮膚的目的傳遞位點上。以具有基本上一致厚度的層來施用藥物制劑。對于使用水作為透皮媒介的藥物制劑，當(dāng)水蒸發(fā)時藥物連續(xù)地傳遞，直至大多數(shù)水已蒸發(fā)掉，制劑成為可剝離的軟固體。例如，為使用本發(fā)明的第一制劑來使面部皮膚麻痹，可以使待麻痹的面部皮膚區(qū)域完全被約lmm制劑覆蓋的方式來施用制劑。所述皮膚區(qū)域通常在15-45分鐘內(nèi)麻痹，這取決于個體和皮膚位點。同時，隨著制劑中水蒸發(fā)，制劑干燥成為一層軟固體。當(dāng)達(dá)到所需麻痹效果時，將固體凝膠從所述皮膚區(qū)域上剝離，基本上沒有在皮膚上留下殘余污物。所述皮膚區(qū)域被麻痹，并且在需要時可接受醫(yī)學(xué)處理或操作。對于可透皮而不必首先溶于水的藥物，藥物傳遞在水蒸發(fā)掉之后可持續(xù)。在其中使用藥物共熔混合物的上述及類似制劑中，藥物或藥劑作為共熔混合物油滴存在，而其中小部分作為水相中的溶解分子存在。水相中藥劑的濃度受其水溶性的限制，可能相當(dāng)?shù)停@取決于制劑的pH和藥劑的pKa。對于本發(fā)明的一些實施方案，藥物傳遞可主要起因于水相中溶解的藥劑的傳遞，而非共熔混合物小滴中藥物分子的傳遞。這意味，在這些實施方案中，水對于將藥劑傳遞到皮膚中是必需的。對于藥物傳遞主要起因于水相中溶解的局部麻醉藥的制劑實施方案，對水含量、水潴留和水喪失的控制是特別關(guān)鍵的。在這類制劑施用到皮膚上之后，制劑開始因蒸發(fā)失水。為使制劑發(fā)揮作用，必須在水喪失程度使制劑不能以足夠速率傳遞藥物之前，傳遞完足量藥物。因此，如果沒有將制劑設(shè)計成施用于皮膚后被屏障膜所覆蓋，例如使用EMLA乳膏的情況，制劑中的水必須持續(xù)足夠長時間以傳遞藥物，盡管水分正在喪失。然而仍然優(yōu)選在接近傳遞了足量藥物時有足夠的水分被蒸發(fā)，以使制劑成為一層易于去除的可剝離固體。水含量、水潴留和水喪失的控制是本發(fā)明制劑的獨特要求，在制劑設(shè)計和使用方法上必須滿足。因此本發(fā)明制劑和方法的特點是水分保持足夠長時間以傳遞藥物，同時又不是太長以致于阻止制劑及時變成易于去除的可剝離柔軟固體。通過向制劑中添加保水物質(zhì)并且將一定厚度的制劑層施用于皮膚或體表上，可以實現(xiàn)適當(dāng)?shù)乃罅?。制劑施用于其上的體表或皮膚類型可以影響藥物的傳遞。例如，面部皮膚顯著不同于身體其他部分的皮膚。面部皮膚比皮膚其他區(qū)域薄并且具有更多的脂質(zhì)含量。另外，面部皮膚下組織通常比皮膚其他區(qū)域具有更多的血管和神經(jīng)。施用于面部皮膚的制劑可以比施用于皮膚其他區(qū)域的制劑具有較短的起效時間。在經(jīng)皮藥物傳遞中皮膚類型的差別十分重要，在設(shè)計使面部皮膚麻痹的制劑時必須予以考慮。例如，因為在面部皮膚上起效時間較短，所以給定的麻醉藥制劑有可能能夠使面部皮膚麻痹，但是不能夠使其他皮膚麻痹。特定制劑的水喪失在制劑用于使皮膚某些區(qū)域麻痹時可能會過快地發(fā)生，而同樣制劑在用于面部皮膚上時可以很好地起效，因為對于面部皮膚其起效時間較短。制劑中使用一定物質(zhì)可以使制劑較慢地起效但是使制劑在其他方面更為有用。制劑中較高的甘油濃度會在一定程度上延緩起效時間，但是甘油可以使本應(yīng)固化的制劑柔軟，有助于保持水分，并且還可能使制劑中的酯類局部麻醉藥更穩(wěn)定。因此，含有較高濃度甘油的制劑可充分地起到使面部皮膚而非其他皮膚區(qū)域麻痹的作用。許多藥物和藥物類別可應(yīng)用于本發(fā)明的方法，如本文闡述的制劑中所例舉的。例如，所述藥劑或藥物可以是抗病毒藥(例如，無環(huán)鳥苷)；抗生素(例如，桿菌肽、氯霉素、克林霉素、紅霉素、慶大霉素、莫匹羅星、新霉素、四環(huán)素)；抗真菌藥(例如，兩性霉素B、苯甲酸、水楊酸、布特康唑(butaconazole)、環(huán)吡司、碘氯羥喹、克霉唑、硝酸益康唑、鹵普羅近、酮康唑、麥肯唑(micronazole)、萘替芳、制霉菌素、奧昔康唑、硫代硫酸鈉、特康唑、三醋汀、十一碳烯酸和十一碳烯酸鹽)；其他防腐劑(例如，苯扎氯銨、六氯酚、碘、磺胺米隆、甲硝唑、呋喃西林、硫化硒、磺胺嘧啶銀)；抗炎藥(例如，皮質(zhì)甾類)；止癢劑；細(xì)胞刺激劑和增生劑(例如，用于治療痤瘡的維A酸)；潤滑藥(例如，維生素A、D);處理壞死組織和皮膚潰瘍或用于清創(chuàng)的藥物(例如，膠原酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、舒替蘭酶)；抗皮膚癌/抗角化病藥(例如，氟尿嘧啶)；清創(chuàng)藥(例如，聚糖酐)；促生發(fā)劑(例如，米諾地爾)；脫色素劑(例如，對苯二酚、莫諾苯宗)；防曬劑和化學(xué)防曬劑(例如，氨基苯甲酸衍生物如氨基苯甲酸和鄰氨基苯甲酸薄荷酯；苯甲酮衍生物如二羥苯甲酮和羥苯甲酮；水楊酸鹽衍生物；肉桂酸衍生物；gigalloyltrioleate);不透光的物理防曬劑(例如，紅礦脂、二氧化鈦、氧化鋅)；其他皮膚病學(xué)藥物和藥劑，例如牛皮癬用藥(例如，地蒽酚、鈣泊三醇(calcipotriene));促進(jìn)傷口愈合的藥物，處理疣和胎塊的藥物，處理潰瘍皮膚表面的藥物，需要以貼片形式傳遞的用于新生兒的藥物(貼片中粘合劑可能對新生兒皮膚具有過強(qiáng)的侵襲性)；施用于粘膜的藥物(例如，前列地爾和(在陰莖頭上和/或尿道中)處理男性勃起障礙的其他藥物)，處理粘膜疣的藥物(例如，咪喹莫特)和處理昆蟲咬傷和小切傷的藥物(例如，局部麻醉藥)。對于使用局部麻醉藥的實施方案，藥物可是利多卡因和丙胺卡因或化合物、混合物的共熔混合物，或下組中化合物的共熔混合物，所述組由利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丁哌卡因、布特卡因、地布卡因、依替卡因、甲哌卡因、環(huán)甲卡因、海克卡因和丙美卡因構(gòu)成。在不犧牲制劑功能的情況下，可替換制劑中的許多非活性成分。某些成分的替換甚至可使制劑更可取，例如使其更穩(wěn)定，成本更低，和/或易于使用或制備。卵磷脂作為優(yōu)選乳化劑公開，但其他化合物也可用作乳化劑，例如明膠、脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯、脂肪酸酯、PemulenTRl、TR2(BFGoodrich)?？墒褂贸视屯獾脑鏊軇?。熔點低于30'C且是水溶性的、但揮發(fā)性大大低于水的某些化合物也可用作增塑劑。這些化合物包括低分子量(即，分子量=600)的聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮。某些油，如蓖麻油，也可用作增塑劑。除Water!^(^@外的化合物也可用于提供粘度和保留水分?？稍黾诱扯鹊幕衔锇ň郾┧峋酆衔?、吉蘭糖膠、角叉菜膠、纖維素如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。吸濕性或能保水的物質(zhì)可用于保留水分，例如山梨醇、棉纖維和上述增粘化合物中的一些。應(yīng)當(dāng)理解，上文和下文公開的所有替代成分和作用物不是排他或限制性的，而是作為本發(fā)明的替代實施方案的例子來提供。制劑II是本發(fā)明的實施方案，其含有可交聯(lián)但未交聯(lián)的聚合物，可在從皮膚上去除前使所述聚合物交聯(lián)。有兩種優(yōu)選方法引發(fā)交聯(lián)過程。一種方法是使制劑與交聯(lián)劑接觸，例如通過用一層交聯(lián)劑浸漬的材料覆蓋所述制劑。當(dāng)制劑開始傳遞藥物，交聯(lián)劑擴(kuò)散到制劑中并將制劑轉(zhuǎn)化成固體。制劑II可替代性地包括聚合物，在用外部引發(fā)機(jī)制例如一定波長的光如紫外光處理時，所述聚合物可發(fā)生交聯(lián)。在制劑施用到皮膚上并接觸必需水平的紫外光之后，所述制劑經(jīng)這一引發(fā)機(jī)制被轉(zhuǎn)化成固體凝膠。在兩種情況下，在完成足夠的藥物傳遞的時間之前或附近，制劑形成固體凝膠，由此易于從皮膚上剝離而不在皮膚上留下污物。表F顯示了含有未交聯(lián)但可交聯(lián)聚合物的共熔混合物藥物制劑的例子以及重量比的優(yōu)選范圍表F制劑II重量百分比藥劑(可為共熔混合物)聚乙烯醇卵磷脂0.5-10.0WaterLockA-100(或A陽180)水表G麻醉藥制劑II重量百分比l:l(w:w)利多卡因和丁卡因共熔混合物聚乙烯醇卵磷脂WaterLockA-180水在這一實施方案中，聚乙烯醇是可交聯(lián)但未交聯(lián)的聚合物。硼酸鈉是用于聚乙烯醇的交聯(lián)劑，將其浸漬到一層紗布中。為抑制制劑中水的喪失，用一層柔性塑料如聚氨脂膜或帶來層壓紗布是可取的?？赡苁褂闷渌宦?lián)劑，如硼酸和硼酸鹽，或其他含硼化合物。為使用如上表G所示制劑IlA的麻醉藥實施方案，將制劑制劑施用到需要麻痹的皮膚區(qū)域上，從而使皮膚被0.5-1mm的制劑覆蓋。將硼酸鹽浸漬的紗布/塑料薄膜層置于制劑層上，從而使硼酸鹽浸漬的紗布與制劑直接接觸。每一平方厘米的硼酸鹽紗布含有約lmg硼酸鈉。然后，紗布中的硼酸鈉擴(kuò)散到制劑中，從而通過交聯(lián)制劑中的聚乙烯醇，在約15-20分鐘內(nèi)將制劑轉(zhuǎn)化成粘結(jié)的軟固體。利用制劑IlA的麻醉藥實施方案，皮膚在約30-45分鐘內(nèi)麻痹。在達(dá)到所需麻醉效果后，將紗布層從皮膚上剝離。由于固化制劑附著在紗布層上，所以用紗布將其剝離皮膚而不在皮膚上留下污物。當(dāng)然，交聯(lián)劑可通過其他方法如噴灑來輸送到制劑中。當(dāng)涉及制劑II和主動引發(fā)的實施方案時，許多藥物(除局部施用的局部麻醉藥外)和藥物類別的傳遞可受益于本發(fā)明的方法。這些藥物包括，但不限于抗病毒藥(例如，無環(huán)鳥苷)；抗生素(例如，桿菌肽、氯霉素、克林霉素、紅霉素、慶大霉素、莫匹羅星、新霉素、四環(huán)素)；抗真菌藥(例如，兩性霉素B、苯甲酸、水楊酸、布特康唑、環(huán)吡司、碘氯羥喹、克霉唑、硝酸益康唑、鹵普羅近、酮康唑、麥肯唑、萘替芳、制霉菌素、奧昔康唑、硫代硫酸鈉、特康唑、三醋汀、十一碳烯酸和十一碳烯酸鹽)，其他防腐劑(例如，苯扎氯銨、六氯酚、碘、磺胺米隆、甲硝唑、呋喃西林、硫化硒、磺胺嘧啶銀)；抗炎藥(例如，皮質(zhì)甾類)；止癢劑；細(xì)胞刺激劑和增生劑(例如，用于治療痤瘡的維A酸)；潤滑藥(例如，維生素A、D);處理壞死組織和皮膚潰瘍或用于清創(chuàng)的藥物(例如，膠原酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶、舒替蘭酶)；抗皮膚癌/抗角化病藥(例如，氟尿嘧啶)；清創(chuàng)藥(例如，聚糖酐)；促生發(fā)劑(例如，米諾地爾)；脫色素劑(例如，對苯二酚、莫諾苯宗)；防曬劑和化學(xué)防曬劑(例如，氨基苯甲酸衍生物如氨基苯甲酸和鄰氨基苯甲酸薄荷酯；苯甲酮衍生物如二羥苯甲酮和羥苯甲酮；水楊酸鹽衍生物；肉桂酸衍生物；gigalloyltrioleate);不透光的物理防曬劑(例如，紅礦脂、二氧化鈦、氧化鋅)；其他皮膚病學(xué)藥物和藥劑，例如牛皮癬用藥(例如，地蒽酚、鈣泊三醇)；促進(jìn)傷口愈合的藥物，處理疣和胎塊的藥物，處理潰瘍皮膚表面的藥物，需要以貼片形式傳遞的用于新生兒的藥物(貼片中粘合劑可能對新生兒皮膚具有過強(qiáng)的侵襲性)；施用于粘膜的藥物(例如，前列地爾和(在陰莖頭上和/或尿道中)處理男性勃起障礙的其他藥物)，處理粘膜疣的藥物(例如，咪喹莫特)和處理昆蟲咬傷和小切傷的藥物(例如，局部麻醉藥)。丁卡因是制劑I和II麻醉藥實施方案中局部麻醉藥的良好選擇。因為丁卡因在含水制劑中可以水解降解，所以添加可抑制水解降解的化合物可能是可取的。制劑中足夠高濃度的甘油可經(jīng)限制水-丁卡因接觸來充當(dāng)這樣的抑制性物質(zhì)，所述水-丁卡因接觸是甘油-水混合物中發(fā)生水解反應(yīng)所必需的?？商峁╊愃扑庖种谱饔玫钠渌衔锇ň垡叶己蚇-甲基吡咯烷酮。相同方法可用于包括其他酯類局部麻醉藥，例如苯佐卡因、普魯卡因、布特卡因、環(huán)甲卡因、?？丝ㄒ蚝捅揽ㄒ?，當(dāng)它們被用于制劑中時。酯類局部麻醉藥可以水解降解。在上述兩種實施方案中，許多局部麻醉藥或其組合都可使用。但是，使用丁卡因，或與另一局部麻醉藥組合或單獨使用，提供了特別的優(yōu)點。未電離形式的丁卡因是本發(fā)明的制劑和方法中的主要形式，與其他普遍使用的局部麻醉藥如利多卡因和丙胺卡因相比，可更快且更深地透過皮膚。這一特點對于依賴溶劑蒸發(fā)來向固體轉(zhuǎn)化的制劑和方法而言是特別重要的。為了使治療有效，足量藥物必需在過多溶劑(為傳遞藥物所必需)蒸發(fā)掉前透過皮膚。因此，在依賴溶劑蒸發(fā)來固化的制劑中，使用丁卡因，特別是未電離的丁卡因，為麻醉藥傳遞提供了獨特的優(yōu)點。在本發(fā)明的一方案中，丁卡因至少是20%未電離的。還觀察到，與利多卡因相比，丁卡因具有更長期的麻醉藥效果。近來的研究表明，透皮傳遞的丁卡因具有長期的麻醉藥效果，甚至長于經(jīng)注射的利多卡因。丁卡因，在經(jīng)適當(dāng)和安全地給藥時，是非常有利的經(jīng)透皮傳遞局部麻醉藥的一種選擇。除了耙向局部組織的藥物之外，一些靶向體循環(huán)或區(qū)域性組織的藥物也可受益于本發(fā)明的方法。這些藥物包括激素(例如，雌二醇、睪酮)、助戒煙劑(例如，煙堿)、心血管藥(例如，硝酸甘油)、止痛藥(麻醉劑、類甾醇)、抗炎藥。這些藥目前是用透皮貼片來傳遞的，所述貼片被制造成在其中帶有藥物制劑(下文稱"成品藥物制劑貼片")。但是，將貼片制成包括藥物制劑以及隨后包裝每個單貼片將大大增加貼片的成本。此外，可能難于為滿足特定治療需要而在制造過程之中或之后改變或改進(jìn)成品藥物制劑貼片。例如，可能不易改變成品藥物制劑貼片的接觸面積，該面積與藥物傳遞量成正比。使用本發(fā)明方法和制劑，可顯著降低成本，并使使用者能容易地選擇傳遞最適合其個體需要的藥物量的接觸面尺寸。例如，吸煙者可將含有煙堿和聚乙烯醇的制劑擠壓進(jìn)空貼片(即，具有淺空腔的泡沫帶墊(foamtapepad))中，而不使用具有預(yù)定尺寸的戒煙用成品煙堿貼片。所述淺空腔的底部用一層硼酸鈉浸漬的材料覆蓋。具有所需淺空腔面積的泡沫帶可選自所提供的眾多不同尺寸中。然后，將具有己填充空腔的泡沫帶墊施用于使用者皮膚以傳遞煙堿制劑。適當(dāng)空腔面積的選擇使得使用者選擇出適當(dāng)傳遞劑量。在施用后，制劑在約20分鐘內(nèi)被轉(zhuǎn)化成粘結(jié)固體，從而便于去除。泡沫帶墊可制成適于特定處理的不同尺寸和形狀。因此，可分別制造和保存藥物和多種貼片，然后在使用前適當(dāng)?shù)靥畛洳⑹┯茫瑥亩构腆w粘結(jié)貼片的制造比成品藥物制劑貼片更便宜。本發(fā)明的另一實施方案提供了如圖5、6和7所示的具有預(yù)制淺空腔的貼片，以及包括藥物和可交聯(lián)但未交聯(lián)聚合物的制劑。在所述空腔的底部是一層用交聯(lián)劑浸漬的材料，所述交聯(lián)劑能夠交聯(lián)所述聚合物。為使用貼片，使用者用所述制劑填充空腔，將已填充貼片施加到體表以傳遞藥物。貼片通過其上的粘合劑附著于皮膚。在一段時間(例如，20分鐘)后，制劑被轉(zhuǎn)化成固體凝膠。在達(dá)到希望的應(yīng)用效果后，將貼片從皮膚上去除。膠凝化的制劑不在皮膚上留下污物。這一方法還提供了邊界明確的傳遞區(qū)域，由淺空腔的面積所限定。在本發(fā)明的上述兩種實施方案中，在一些情況下，通過加熱制劑和制劑下皮膚，有可能縮短藥物的起效時間。例如，可使用強(qiáng)制空氣加熱，簡單地通過將熱空氣吹到面部皮膚上，縮短面部皮膚上麻醉藥的起效時間。其他熱源，如熱燈或發(fā)熱性加熱貼片，可類似地用于加熱制劑和皮膚，降低起效時間并改善藥物傳遞。外部加熱也可用于縮短凝膠固化時間(例如，當(dāng)使用依賴于蒸發(fā)來固化的制劑時，或使用熱凝膠時)，并由此改變藥物傳遞速率和量。為維持均一的傳遞速率，應(yīng)注意均勻加熱皮膚上的制劑。本發(fā)明方法和制劑的一個應(yīng)用是處理昆蟲咬傷、螫傷和小切傷。含有局部麻醉藥和/或其他藥物的制劑可減輕疼痛、發(fā)癢或者由昆蟲咬傷、螫傷或小切傷引起的其他不適。施用后可固化的制劑較堅硬而不易擦掉，并易于去除。所述制劑還形成了保護(hù)屏障，其可能是安慰性的，可能防止無意或不希望的皮膚接觸，例如當(dāng)患者極想抓撓昆蟲叮咬處時。帶有一些改進(jìn)的上述制劑和方法，在使一定的缺乏抵抗力的人體表面麻痹方面，可具有超越現(xiàn)有技術(shù)局部麻醉藥的獨特優(yōu)點。例如，當(dāng)所有或大部分藥物溶于其中的現(xiàn)有技術(shù)麻醉藥溶液施用到無皮膚的缺乏抵抗力的體表時，大部分局部麻醉藥將在較短的時間內(nèi)被組織吸收。特別是當(dāng)缺乏抵抗力的區(qū)域不具有通常的自身防滲透屏障即角質(zhì)層時。在許多情況下，快速攝取可能使局部麻醉藥傳遞不能維持足夠長的時間，更重要的是，還可能危險地導(dǎo)致患者血液中局部麻醉藥濃度過高。類似地，如果施用非粘結(jié)膠態(tài)(gelly)制劑(類似于糊劑)，例如，由Astra生產(chǎn)的2%鹽酸利多卡因凝膠(Xylacaine2%jelly)，其將難以去除。去除這類制劑的工作可能進(jìn)一步損傷缺乏抵抗力的組織。除在共熔混合物和固體顆粒中以外，活性藥物還可存在于制劑中乳化的油滴中。表H顯示了一種制劑，其中活性麻醉藥丁卡因堿溶于制劑中乳化的油滴中。表H丁卡因堿溶于油滴制劑成分_重量百分比丁卡因堿5蓖麻油15聚乙烯醇9.4卵磷脂2.4WaterLockA-1801.5水66.7在這種制劑種，活性藥物溶于油(即，蓖麻油、油醇)中。借助乳化劑，含藥油在制劑水相中作為小油滴乳化。與使用顆粒形式的藥物相比，將油中藥物乳化的優(yōu)點在于，使藥物更均勻地分布到制劑中。此外，如果藥物可水解降解，油可提供"庇護(hù)所"或微環(huán)境以防止藥物與水接觸，由此降低水解降解率。在制劑I和II中，利多卡因和丁卡因的共熔混合物為丁卡因提供了這類環(huán)境或"庇護(hù)所"。但是，對于不能與其他活性藥物形成共熔混合物的藥物，上述方法是一種好的替代方法。丁卡因堿首先以1:3重量比溶于蓖麻油中，形成油相。聚乙烯醇在約90'C分散在水中，然后加入卵磷脂，形成水相。在油相和水相徹底混合前加入WaterLockA-180，產(chǎn)生糊劑。將一層(1-2mm)所述制劑施用到人手臂皮膚上，將其用一層紗布層壓的泡沫帶覆蓋，所述紗布已用硼酸鈉浸漬，在約l小時后皮膚麻木。在處理缺乏抵抗力的組織方面，本發(fā)明的制劑和方法提供了獨特的優(yōu)點，包括制劑中藥物受控釋放和易于去除。例如，在膠化局部麻醉藥制劑中，局部麻醉藥溶解度低，由此大部分局部麻醉藥為未溶解形式(即，共熔混合物油滴、固體顆粒、溶于一定油滴的藥物)，未溶解的局部麻醉藥不能象溶解分子那樣自由和快速地在制劑內(nèi)移動。這是因為，油滴和顆粒的移動受聚合物膠凝劑的限制。因此，當(dāng)這類制劑與傷口表面(例如，具有缺乏抵抗力的外皮層的區(qū)域)直接接觸時，只有溶解的局部麻醉藥分子可經(jīng)擴(kuò)散移入組織中。(與皮膚表面直接接觸的制劑中，油滴可直接被吸收到組織中，但這一吸收不能持續(xù)進(jìn)行。溶于制劑水相中的局部麻醉藥分子濃度受溶解度的限制，是恒定的。當(dāng)溶解的局部麻醉藥分子離開制劑時，更多的局部麻醉藥分子將離開共熔混合物或顆?；蛴偷?，溶解于水溶液中。結(jié)果，從制劑釋放的速率隨時間相對恒定，直至大部分局部麻醉藥從制劑中排出。這避免了在短時間內(nèi)將所有局部麻醉藥"傾倒"給機(jī)體，即使當(dāng)體表具有最小的防局部麻醉藥分子屏障時。上述局部麻醉藥制劑的一個重要應(yīng)用是，控制術(shù)后傷口的疼痛。局部麻醉藥施加于手術(shù)傷口據(jù)信可顯著減輕疼痛，由此減少甚至消除對全身麻醉藥的需求。由于手術(shù)傷口沒有皮膚保護(hù)，本發(fā)明制劑的受控釋放特性，對于抗過量給藥的安全性方面和足夠長的藥效持續(xù)時間方面，是特別重要的。因此，本發(fā)明的一個重要部分是向術(shù)后傷口施用局部麻醉藥制劑，其中大部分活性藥物是未溶解形式。制劑可以是亞固體形式，例如液體、粘液、糊劑、乳膏；也可以是固體凝膠，可以引入貼片中。對于大多數(shù)實施方案，希望將制劑轉(zhuǎn)化成粘結(jié)固體以助于去除，但是，在一些實施方案中，制劑保持亞固體形式。通常希望在傳遞了適宜量的藥物后，制劑可徹底且方便地去除。這在接近缺乏抵抗力的皮膚表面的情況下時特別重要的，在這種情況下，為去除制劑積極清潔表面將導(dǎo)致進(jìn)一步創(chuàng)傷。本發(fā)明藥物制劑在藥物傳遞完成時被轉(zhuǎn)化成粘結(jié)的軟固體。這使得制劑去除的難度與現(xiàn)有技術(shù)相比顯著降低。根據(jù)處理和所希望的效果，藥物制劑可在固化的不同階段去除。例如，制劑可在相變100%完成前去除。通常，制劑在至少50%制劑被轉(zhuǎn)化成固體后去除。在一些應(yīng)用中，軟固體凝膠自身增加所述處理的益處。凝膠可為需要覆蓋的皮膚提供保護(hù)措施。這在向缺乏抵抗力的皮膚區(qū)域傳遞藥物方面是特別有利的。軟固體可幫助軟化或水化皮膚以促進(jìn)藥物傳遞或任何后續(xù)處理。例如，在清創(chuàng)前使缺乏抵抗力的體表麻痹時，還希望經(jīng)水化軟化死組織和痂。在這方面，包括用軟化片覆蓋局部麻醉藥層的本發(fā)明實施方案是特別有利的。本發(fā)明制劑具有高濃度的水分。利用其中用具有防水層的層壓片覆蓋制劑的實施方案，可用高水化制劑和麻醉藥同時處理死組織和痂。與使完整皮膚麻痹的制劑相比，清創(chuàng)用制劑可能需要具有更高的流動性，以使其能與不平滑或帶痂表面很好地接觸。其中具有低濃度增稠劑的制劑可提供一種更高流動性的實施方案?；谏鲜鲈?，對于確定制劑何時變?yōu)楣袒驼辰Y(jié)凝膠，以及確定在制劑因水分蒸發(fā)而干透并終止傳遞前是否能傳遞足量藥物，制劑層厚度具有重要的作用。因此，希望存在一種涂抹器，使看護(hù)者能方便地將具有基本上均一的預(yù)定厚度的制劑層施用到皮膚上。一種此涂抹器為傳遞噴嘴10，其一端可以旋擰在制劑的可擠壓容器12上，如圖1所示。替代地，該涂抹器可以類似于帶有如圖2所示專用傳遞噴嘴10的注射器14。噴嘴10的另一端具有預(yù)定尺寸的平且薄的開口16。例如，該開口可以為10mm長和1mm寬。當(dāng)制劑通過傳遞噴嘴10從容器12中擠出或者從注射器14中壓出時，其形狀為10mm寬且lmm厚的層。當(dāng)此層被施加于皮膚上時，其厚度相當(dāng)均勻。噴嘴10可以可拆卸地或永久性地固定于容器12上。圖1和2表示一個內(nèi)螺旋涂抹器噴嘴IO,噴嘴10還配合有一個luer鎖。噴嘴10可以旋擰在具有一匹配螺旋接收端的容器12上，或者鎖合定位在注射器14上。還希望使噴嘴IO具有不同的寬度和長度，使得可以施加具有所需厚度和寬度的不同制劑層以適合不同的體表并且達(dá)到所需的制劑厚度。噴嘴還可以是無菌的和一次性的。圖3和4表示一種用于均勻延展制劑的裝置。延展藥刀20具有刀片22，用于抹平剛施加的藥物制劑的不規(guī)則表面。手柄24使得可以容易地操作刀片。墊片26有助于將制劑38延展成均勻的厚度，由線段28表示。墊片26可以固定地或可轉(zhuǎn)動地連接在藥刀刀片上。在已經(jīng)將亞固體藥物制劑38施加于體表40上之后，可以使延展器/藥刀20與體表40和制劑38接觸，并且沿著制劑拖動以抹平制劑，并使其具有均勻的厚度。另一實施方案提供了預(yù)制的封裝制劑層，其允許傳遞預(yù)定厚度的制劑層。所述制劑保存在包裝容器中，作為具有預(yù)定厚度的一層。保存環(huán)境和容器可能有助于維持制劑層的預(yù)制形狀和所需厚度。例如，預(yù)制層可保存在冷藏環(huán)境中，封裝在一次性塑料盤中。從保存環(huán)境中取出后，制劑層將具有粘度，該粘度使所述層能被塑造，以與患者皮膚相適，同時基本上保持其預(yù)制厚度。在從保存環(huán)境中取出并施用后，所述層仍為亞固態(tài)。在制劑將藥物傳遞給皮膚的同時，制劑也在一段時間內(nèi)經(jīng)歷向粘結(jié)軟固體的轉(zhuǎn)化。在傳遞了足量藥物后，制劑層完成其向軟固體面的轉(zhuǎn)化，可從皮膚上剝離，而不在皮膚上留下顯著量的殘余制劑。所述制劑和方法也可用在人的粘膜上。由于起效更快，需要設(shè)計制劑以使其在更短時間內(nèi)固化。例如，利用具有更少或不含保水成分的制劑，和/或經(jīng)施用更薄的制劑層到粘膜上，可實現(xiàn)麻醉。所述制劑的自控特性提供了極重要的益處。共熔混合物所提供的控制，允許藥物受控釋放到缺乏"保護(hù)屏障"的皮膚上以控制吸收。即使在不需要可剝離制劑的情況下，受控吸收也可能是有益的。例如，角質(zhì)層是皮膚對抗外來物質(zhì)的主要屏障，當(dāng)人體表面不具有角質(zhì)層時，皮膚沒有屏障來防止經(jīng)皮傳遞藥物的快速吸收，而這將引起嚴(yán)重副作用和效果持續(xù)時間短。這些人體表面包括粘膜組織、潰瘍表面、創(chuàng)傷皮膚和術(shù)后傷口。在這種情況下，制劑不必在施用后轉(zhuǎn)化成凝膠，因此不需要轉(zhuǎn)化劑，可以是貼片、乳膏或糊劑的形式。因此，本發(fā)明的另一目的是提供另一制劑，其中大部分藥物以油滴或固體顆粒置于制劑中，或者溶于制劑水相中乳化的油滴中，從而使藥物持續(xù)釋放到人體表面，該人體表面上沒有重要的抗吸收屏障，例如皮膚角質(zhì)層。對于依賴水分將藥物傳遞到皮膚中的制劑，例如制剤Ia-Id，水分蒸發(fā)將大大降低和基本上終止吸收，或顯著減低藥物吸收率。如果沒有這一特性，使用者有可能獲得危險程度的高劑量麻醉藥。此外，某些皮膚區(qū)域比其他皮膚區(qū)域的可滲透性高更多。在高可滲透皮膚中長期接觸制劑的可能進(jìn)一步增加，麻醉藥用在高可滲透皮膚，如面部皮膚或缺乏保護(hù)屏障的皮膚，將導(dǎo)致傳遞的麻醉藥達(dá)到危險的毒性水平。藥物傳遞因液體蒸發(fā)而終止或顯著降低是本發(fā)明的重要安全特征，特別是對于以下施用過程其中長期吸收可能有害于使用者的過程，和其中保健專家沒有對接受藥物的患者進(jìn)行密切監(jiān)控的過程。例如，制劑I能在約30-60分鐘內(nèi)使皮膚麻痹。但是，如果使用者將制劑放在較大的皮膚區(qū)域上，忘了在達(dá)到效果后去除制劑，并把它留在皮膚上很長時間，則制劑將在水分蒸掉后且制劑干燥后終止傳遞藥物。自我終止性傳遞防止了過量給藥。透皮藥物傳遞速率和劑量主要由與藥物制劑接觸的體表面積大小決定。不提供控制制劑所覆蓋表面積能力的藥物傳遞系統(tǒng)。難以控制藥物傳遞速率和劑量。不允許表面積以調(diào)節(jié)方式改變的藥物傳遞系統(tǒng)，難以根據(jù)變化的環(huán)境來改變劑量和速率。本發(fā)明提供了改變和控制與制劑接觸的表面積的能力。通過以亞固體制劑提供在施用后轉(zhuǎn)化成固體的制劑，本發(fā)明允許改變表面積以適應(yīng)不同應(yīng)用，但在制劑轉(zhuǎn)化后，允許制劑維持所需的表面。一旦固化，藥物就不從給藥處流走，不在其他位置上被吸收，由此改變了總的傳遞劑量和速率。允許使用者從多種具有不同表面積的貼片中進(jìn)行選擇，并用將要轉(zhuǎn)化成固體的藥物制劑填充貼片，這種情況提供了類似的益處。實施例1作為醫(yī)療手術(shù)或程序的一部分，病人面部皮膚必須要麻醉。將制劑I如制劑U、lB或Ic的麻醉實施方案中l(wèi)mm層采用與圖l所顯示相似的涂抹器施用到面部皮膚上。約30-45分鐘后，將皮膚麻醉，該制劑變?yōu)橐粚诱辰Y(jié)軟固體。將該粘結(jié)軟層從面部皮膚剝離出來，面部皮膚可以進(jìn)一步進(jìn)行手術(shù)。實施例2作為醫(yī)療手術(shù)或程序一部分，病人的面部皮膚部分必須要麻醉。將制劑II如制劑IlA的麻醉實施方案施用到面部皮膚上形成lmm厚層。將用lmg/cir^硼酸鈉飽和以及覆蓋著一層聚氨酯薄片的1張紗布應(yīng)用到面部皮膚上的制劑層，將紗布面直接與制劑接觸。約20分鐘后，硼酸鈉將制劑轉(zhuǎn)化成固體粘結(jié)的凝膠。在大約同一時間或不久后將皮膚麻醉。當(dāng)覆蓋的薄片從皮膚剝離后，凝膠狀制劑和與薄片一起離開，在皮膚上留下很少殘留制劑。受麻醉的面部皮膚準(zhǔn)備做手術(shù)。實施例3一個病人腿部有慢性潰瘍，引發(fā)疼痛。將一個lmm層的滅過菌的制劑U應(yīng)用到潰瘍面降低或去除疼痛。利多卡因和丁卡因逐漸從制劑中釋放出來延長減輕病痛的時間。45分鐘后制劑變成粘結(jié)軟固體，并可以任何時間被除去而在潰瘍表面不留殘留的制劑。在這種情況下，潰瘍表面的流體可保持制劑潮濕并因此使得局部麻醉的傳遞持續(xù)一段時間成為可能。實施例4將制劑IlA經(jīng)高溫或輻射滅菌并用作為燒傷病人請創(chuàng)提供麻醉。將制劑II施用到有待清創(chuàng)的區(qū)域上從而形成lmm厚層。將與實施例2中相似的薄片安放到制劑層上，將紗布面直接與制劑接觸。約20分鐘后，硼酸鈉將制劑轉(zhuǎn)化成固體粘結(jié)的凝膠。60分鐘后，制劑下的組織面積顯著被麻醉。薄片從皮膚剝離，凝膠狀制劑與薄片一起離開，在組織上留下很少殘留制劑。在明顯減少或不采用全身性止痛藥的情況下，現(xiàn)在該區(qū)域可更容易和無痛地被清創(chuàng)。實施例5制劑IlA的修飾版本用在為痂清創(chuàng)提供麻醉。處理與實施例4相似，除了本實施例中的制劑沒有WaterLock⑧外。本實施例中的制劑與制劑II相同，除了制劑中1.6%WaterLock⑤用水代替。與制劑II相比，該制劑粘性較小，因此與皮膚和痂更好接觸。實施例6與制劑IlA相似的制劑，由高溫或輻射滅菌，并施用到手術(shù)后的傷口上。該制劑不含轉(zhuǎn)換劑。如上所討論，將局部麻醉劑釋放到傷口表面，并最終以一種控制方式滲透到體內(nèi)，因而在延長的時間期限內(nèi)提供了延長的麻醉效果以及使得潛在的副作用最低。實施例7將與制劑IIA相似的制劑施用到潰瘍皮膚或粘膜表面或創(chuàng)傷體表面。如上所討論，將局部麻醉劑釋放到傷口表面，并最終以一種控制方式滲透到體內(nèi)，因而在延長的時間期限內(nèi)提供了延長的麻醉效果以及使得潛在的副作用最低。實施例8與實施例6和7相似，除了制劑含有轉(zhuǎn)換劑外。制劑應(yīng)用后，病人或看護(hù)者可選擇性地選擇將制劑轉(zhuǎn)換成固體凝膠，通過將含有l(wèi)mg/cm2的硼酸鈉的紗布應(yīng)用到制劑上以便將制劑轉(zhuǎn)換成粘結(jié)固體凝膠。將制劑轉(zhuǎn)換成凝膠后使得使用后容易去除制劑。實施例9將米諾地爾摻入到包含合適比率的水、聚乙二醇-600和聚乙烯醇的溶液中以形成粘性液體。將一層lmm厚的粘性液體臨睡前施用到患者的頭皮上以促進(jìn)毛發(fā)生長。約20分鐘后，制劑中大多數(shù)水蒸發(fā)，制劑在頭皮上變成稀薄固體粘結(jié)膜。這使得晚上制劑被枕頭噌掉的機(jī)會降到最低?？蓪⒛茉黾?干"制劑層與頭皮粘結(jié)的物質(zhì)如某種聚丙烯粘附劑添加到制劑中以使得這種"干"制劑層更緊地貼在頭皮上。實施例10一種局部麻醉制劑含有熱凝膠，具有下列表I所顯示的組分表I使用熱凝膠的麻醉制劑成分_重量百分比1:1(w:w)利多卡因和丁卡因的共熔混合物12.0PluronicF127(BASFCorp.)25.0卵磷脂2.3水60.7組分充分混合，利多卡因和丁卡因的共熔混合物以乳化在水相中的小油滴形式存在。室溫下的制劑為可流動液體。為使用，將制劑滅菌然后施用到手術(shù)傷口上。面部溫度將制劑轉(zhuǎn)變成凝膠，從而阻止制劑從應(yīng)用部位流走。主動加熱方法如紅外輻射和吹熱空氣可用來幫助將制劑轉(zhuǎn)化為凝膠。另一方面，可開發(fā)出轉(zhuǎn)化溫度范圍約28-33t:的熱凝膠，并代替PhironicF127用于制劑中，這樣僅體溫就能將制劑轉(zhuǎn)化為固體化凝膠。在優(yōu)選熱凝膠實施方案中，從室溫提高到28-38°C，優(yōu)選29-34。C時制劑可轉(zhuǎn)化成更固態(tài)。制劑的轉(zhuǎn)換由制劑放到或放入溫度至少為28r的人體中產(chǎn)生。實施例11病人身體皮膚表面有灼傷。通過給灼傷的皮膚表面施用一層制劑處理灼傷。藥物制劑將治療藥物如抗生素和局部麻醉劑傳遞到灼傷的皮膚表面，但制劑允許藥物受控釋放到傷口面。由于藥物在傳遞中，使用交聯(lián)劑可啟動制劑相的變化。將交聯(lián)劑噴霧到凝膠上。霧滴含有能啟動相變化的介質(zhì)，并通過與配方接觸吸收到制劑中。霧也可給圍繞灼傷面的皮膚提供濕度。處理灼傷的制劑設(shè)計成允許部分制劑與皮膚接觸以維持一定濕度，如所需地使得灼傷皮膚面易于水化以及允許延長藥物傳遞。固體化的藥物制劑提供了對傷口表面的保護(hù)方法，特別是免遭啟動或疼痛接觸以及免遭感染。制劑基本固定化后，固定化的藥物制劑能容易去除而沒必要擦去殘留的制劑。作為交聯(lián)劑噴霧一種替代物，浸泡在交聯(lián)劑中的紗布紡織品物能放在制劑上。紗布給傷口提供額外的保護(hù)。對一些治療來說，使用預(yù)制成型的制劑層以降低與傷口接觸潛在的疼痛或感染具有優(yōu)勢。本發(fā)明可以其他特定的形式實施方案而不背離其精神或?qū)嵸|(zhì)特征。所描述的實施方案在所有方面只能看作說明而不是限制。因此本發(fā)明的范圍由附加的權(quán)利要求表示而不是由前面的說明。伴隨權(quán)利要求相當(dāng)范圍和意思內(nèi)的所有變化都必定包含在它們的范圍內(nèi)。實施例12將局部麻醉實施方案制劑摻入到貼片中并用硼酸鈉凝膠化。制劑具有下列表J所顯示的成分成分利多卡因堿蓖麻油聚乙烯醇卵磷脂水使用蓖麻油的利多卡因堿制劑_重量百分比159.42.468.2除了蓖麻油外，如油醇油也可用于制劑。將貼片放置在手術(shù)后的傷口上來控制疼痛。溶解在水相中的利多卡因滲透到傷口組織中以提供止痛效果，但由于交聯(lián)的聚乙烯醇網(wǎng)的阻礙蓖麻油滴中的利多卡因不能直接從制劑中移動出來。由于留在制劑中溶解的利多卡因越多，油滴中溶解到水相并準(zhǔn)備滲透到傷口組織的利多卡因也就越多。既然大多數(shù)利多卡因存在于油滴中，水相中的利多卡因濃度降低(通過選擇制劑的pH即7)，利多卡因逐步和受控地釋放到傷口組織中。這應(yīng)避免將利多卡因傾倒入組織中以及延長止痛效果的時間。實施例13與實施例1中相似，除了將制劑應(yīng)用到蚊子叮咬或蜜蜂針剌的部位。叮咬部位癢或疼痛約1小時后消失。實施例14與實施例1中相似，除了制劑通過高溫或輻射將制劑滅菌并應(yīng)用到皮膚上小切口。約l小時后疼痛減輕。表K使用蓖麻油的利多卡因堿制劑_成分重量百分比利多卡因堿蓖麻油聚乙烯醇卵磷脂水實施例15與實施例1中相似，除了制劑通過高溫或輻射將制劑滅菌并應(yīng)用到皮膚上小切口。制劑由下列成分組成159.42.468.2成分利多卡因堿蓖麻油聚乙烯醇卵磷脂WaterLockA-180水表L使用蓖麻油的利多卡因堿制劑重量百分比159.42.466.7疼痛在短時間內(nèi)減輕。實施例16病人患有男性勃起功能障礙。病人使用含有前列地爾的本發(fā)明制劑處理。該制劑也用熱凝膠。制劑在使用過程中是液態(tài)并將制劑通過陰莖頂端的尿道口插入到陰莖尿道中。前列地爾吸收到粘膜組織中。來自外圍組織的體熱啟動制劑從亞固體轉(zhuǎn)化為更堅固形式，如更粘液體或流體凝膠。在轉(zhuǎn)化前，液體制劑能容易地流進(jìn)尿道中，這方便施用制劑。制劑轉(zhuǎn)化后更堅固形式，可防止制劑在施用足夠的藥物前從尿道流出，并防止藥物過早地從尿道粘膜組織中流走。獲得持續(xù)的勃起后，制劑能通過尿道和外圍組織操作或通過射精除去。制劑能與其他藥物介質(zhì)如避孕品或藥物組合使用以促進(jìn)懷孕。實施例17病人需要使用經(jīng)皮傳遞的藥物治療。由于病人體重大和通常用于傳遞劑量的空間表面積對病人太小，所以典型的經(jīng)皮藥物傳遞劑量對病人不夠。使用本發(fā)明，看護(hù)者能通過選擇有較大處理表面積未填充的貼片以及用藥物制劑填充的貼片修飾劑量。在使用通常使用的同種藥物制劑時，貼片的較大表面積允許看護(hù)者增加藥物劑量。權(quán)利要求1.用于使人體表面和所述表面下組織麻痹的制劑，其包括至少一種局部麻醉藥；膠凝劑；和可蒸發(fā)液體，其存在的量足以遞送所述局部麻醉藥，所述制劑為亞固體形式，所述膠凝劑能促進(jìn)所述制劑在部分所述可蒸發(fā)液體被蒸發(fā)掉之后轉(zhuǎn)化成粘結(jié)軟固體。2.權(quán)利要求l的制劑，進(jìn)一步包括增塑劑，其中所述增塑劑能在所述可蒸發(fā)液體被基本上全部蒸發(fā)掉之后維持所述制劑以固體形式存在。3.權(quán)利要求l的制劑，其中所述膠凝劑選自吉蘭糖膠、聚乙烯吡咯烷酮、角叉菜膠、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇，及其組合。4.權(quán)利要求l的制劑，其中所述局部麻醉藥包括至少一種利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、甲哌卡因、地布卡因、依替卡因、布特卡因、環(huán)甲卡因、?？丝ㄒ颉⒍】ㄒ?、丙美卡因、諾哌卡因，及其組合。5.權(quán)利要求1的制劑，其中所述局部麻醉藥是兩種局部麻醉藥的共熔混合物。6.權(quán)利要求5的制劑，其中所述共熔混合物是利多卡因和丁卡因的共熔混合物。7.權(quán)利要求5的制劑，其中所述共熔混合物是利多卡因和丙胺卡因的共熔混合物。8.權(quán)利要求l的制劑，其中所述局部麻醉藥溶解在油中，所述油在水中基本上不溶并作為油滴位于所述制劑中。9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述油選自蓖麻油和油醇。10.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包括抑制酯類局部麻醉藥水解降解的物質(zhì)。11.權(quán)利要求l的制劑，其中所述可蒸發(fā)液體選自水和醇。12.權(quán)利要求l的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包括能保水的物質(zhì)。13.權(quán)利要求12的制劑，其中所述能保水的物質(zhì)選自山梨醇、甘油、2-丙烯酰胺-共-2-丙烯酸鈉鹽(WaterLockA-100系列)、鈉鹽(WaterLockA-400系列)和聚(2-丙烯酰胺-共-2-丙烯酸)。14.權(quán)利要求l的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包括乳化劑。15.權(quán)利要求14的制劑，其中所述乳化劑選自卵磷脂、明膠、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、PemulenTRl、PemulenTR2和脫水山梨醇酯。全文摘要本發(fā)明涉及在人體表面?zhèn)鬟f藥物的裝置和方法。所述制劑包括藥物、能將所述制劑從亞固體相轉(zhuǎn)化成粘結(jié)軟固體相的轉(zhuǎn)化劑以及用于所述藥物和轉(zhuǎn)化劑的運載介質(zhì)或載體。所述藥物制劑以亞固體相施用到該人體表面，然后在藥物經(jīng)人體表面?zhèn)鬟f時轉(zhuǎn)化成軟固體相。在藥物傳遞完成后，可將軟固體制劑作為一種粘結(jié)固體制劑從人體表面上去除或剝離。所述藥物制劑提供了對藥物傳遞速率的控制，并允許在不在體表上留下臟污的殘留制劑的情況下去除所述制劑。文檔編號A61K47/04GK101219108SQ200810003038公開日2008年7月16日申請日期2000年9月27日優(yōu)先權(quán)日1999年9月28日發(fā)明者潔張申請人:沙斯公司