專利名稱：：用于口腔給藥的阿樸嗎啡的藥物制劑的制作方法用于口腔給藥的阿樸嗎啡的藥物制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及阿樸嗎啡的藥物制劑，其為用于治療帕金森氏病和治療性功能障礙的藥物。更具體地，本發(fā)明涉及口腔給藥(buccaladministration)的阿樸嗎啡的藥物制劑。發(fā)明背景帕金森氏病為慢性、程序性的神經(jīng)疾病，大約每IOO，OOO人有20人患有該疾病。該疾病一般表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢保持不能。雖然帕金森氏病的確切藥理學(xué)過程還不清楚，但黑質(zhì)區(qū)的多巴胺能神經(jīng)原的程序性死亡導(dǎo)致基底核中多巴胺的凈含量降低。用左旋多巴代替多巴胺是目前治療帕金森氏病的主要方法。在控制35年后，25%的帕金森氏病患者發(fā)展為"開-關(guān)"式波動。表現(xiàn)為在幾分鐘至幾小時的時期內(nèi)患者能夠容易地移動和行走("開")，其它時間時患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的運動不能("關(guān)，，)。許多患者也經(jīng)歷其它令人厭煩的"關(guān)"時期的現(xiàn)象，如抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、幻覺和張力障礙，這些顯像發(fā)生在平行于運動時期的一段時間之后。一天中"關(guān)"的時期可能出現(xiàn)幾次，甚至在以最佳劑量給予抗帕金森藥物時可能出現(xiàn)。當(dāng)與左旋多巴聯(lián)合治療時，多巴胺激動劑已經(jīng)表現(xiàn)出降低運動障礙和"開-關(guān)，，式波動。阿樸嗎啡是非麥角類多巴胺激動劑，其對于D2、A和D4受體有高親和性且對D,和D5受體有較低的親和性。阿樸嗎啡具有下述結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在震顫、僵直和運動不能中，口服超過500mg的阿樸嗎啡的劑量已經(jīng)表現(xiàn)出劑量依賴性的提高，但伴隨藥物引起的腎毒性。認(rèn)為這可能由肝過量首過代謝產(chǎn)生的腎毒性代謝產(chǎn)物的結(jié)果。已經(jīng)證明阿樸嗎啡的皮下注射劑對于在5~15分鐘內(nèi)治療帕金森氏病中的"開-關(guān)"波動是有效的，且持續(xù)4590分鐘。試驗已經(jīng)一致表現(xiàn)出與"關(guān)"時期運動不能相反，每天左旋多巴需求量下降且然后"開"時期運動不能的量下降。優(yōu)于其它多巴胺激動劑的優(yōu)點包括快速起效和心理學(xué)并發(fā)癥的較低發(fā)病率。對于"開-關(guān)"式波動患者中的"救援療法"，阿樸嗎啡也有優(yōu)于其它多巴胺激動劑的優(yōu)點，其有相對短的半衰期。由于藥物代謝動力學(xué)中有巨大的個體之間的差異，在治療開始時患者經(jīng)歷初始劑量滴定時期?？梢允褂枚嗯肆⑼刂朴捎诎銌岱鹊耐庵芏喟桶纺茏饔卯a(chǎn)生的惡心和嘔吐。通常，長期用阿樸嗎啡治療的患者能夠停止和降低多潘立酮的劑量而沒有這些不良作用復(fù)發(fā)。用于控制"開-關(guān)"式波動的阿樸嗎啡的廣泛應(yīng)用受到了對皮下給藥要求的限制。隨后研究了給藥的其它途徑。阿樸嗎啡的鼻內(nèi)給藥表現(xiàn)出對患有帕金森氏病的患者有效，但產(chǎn)生暫時的鼻的阻塞且在2/5的檢測患者中產(chǎn)生灼燒感。阿樸嗎啡的直腸給藥已經(jīng)表現(xiàn)出效果，且與皮下給藥相比有更長的作用時間；然而，由于一些首過代謝，需要更高的劑量。而且，起效遲緩限制了其作為補充多巴胺激動劑治療的應(yīng)用。阿樸嗎啡的舌下給藥也已經(jīng)得到研究。與阿樸嗎啡的標(biāo)準(zhǔn)口服給藥相比，最低限度的首過代謝使使用劑量降低。在所有研究中，所有患者(已知對于皮下給藥阿樸嗎啡敏感)完全"轉(zhuǎn)為開(switchedon)"。起效的平均時間為大約30分鐘，且在研究中是可以相比的。與皮下給藥相比，舌下給藥作用的平均持續(xù)時間更長。不愉快的味道和溶出度不一致是明顯的制劑問題。也已經(jīng)研究了阿樸嗎啡用于治療性功能障礙的用途。例如，臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與使用安慰劑相比，阿樸嗎啡的舌下給藥對于勃起功能障礙具有顯著的統(tǒng)計學(xué)效果(Dula等人，Urology2000;56:130-135)。根據(jù)此文獻，由于其在腦中產(chǎn)生的效果，尤其是對潛在的性喚起的神經(jīng)機制產(chǎn)生的效果，阿樸嗎啡提高了性功能和性能力。因此，阿樸嗎啡可以用于提高和增強性功能、治療性功能障礙、增強性欲和/和降低性無能。為達到最佳口腔吸收，所用的阿樸嗎啡應(yīng)該理想的在生理pH下不電離。阿樸嗎啡的pKa為8.9,所以上述大約9的pH，藥物大量以游離堿存在。因此，在pH3.5下，未電離的阿樸嗎啡的比例是可忽略的。僅僅當(dāng)pH接近7時，未電離的藥物的比例才開始增加；堿性pH導(dǎo)致未電離藥物的比例增加。因此，為達到最佳吸收，藥物應(yīng)該在-威性介質(zhì)中配制。阿樸嗎啡會快速自發(fā)氧化。一種預(yù)防方法是保持藥物的溶液酸化。認(rèn)為市售注射用的阿樸嗎啡的pH約為3.5。因為打算用于注射，所以該pH不會影響身體吸收。然而，上述的鼻腔噴霧制劑也是水性溶液且也認(rèn)為是酸性的。這說明這種制劑對于鼻吸收不是最佳的，且上述報道的鼻刺激很可能來自制劑的酸性性質(zhì)。給藥酸性阿樸嗎啡到口中導(dǎo)致刺激唾液分泌。產(chǎn)生的過量唾液富含碳酸氫鹽，其將中和酸并使口腔恢復(fù)到正常的接近中性的pH。雖然導(dǎo)致的pH升高應(yīng)該有助于阿樸嗎啡的吸收，但是隨著唾液體積的增加吞咽的藥物的量也增加。結(jié)果，用于口腔吸收的可用的藥物的量迅速降低。發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是克服與配制用于在口中遞送的阿樸嗎啡相關(guān)的這些和其它問題。其目標(biāo)是獲得藥物的即時使用制劑，所述藥物對于口腔給藥是最佳的。因此，本發(fā)明提供試劑盒，，其在容器的隔開的室中包括下述成分(a)阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體；和(b)溶液，包含稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑；提供所述成分，以便在使用時可以將該成分混合成制劑，調(diào)節(jié)所述制劑的pH范圍在弱酸性到石成性，且適合于口腔給藥。用于制備藥物組合物的方法，該方法包括將阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽與包含稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液混合，調(diào)節(jié)所得制劑的pH范圍在弱酸性到堿性且適合口腔給藥。阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和包括稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液，在制備藥物中的用途，調(diào)節(jié)所述藥物的pH范圍為弱酸性到堿性，且對于將所述藥物進行配制用于向患者口腔給藥。阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和包含稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液，在制備藥物中的用途，調(diào)節(jié)所述藥物的pH范圍為弱酸性到堿性，且將所述藥物進行配制用于向受試者口腔遞送，該藥物用于治療帕金森氏病或用于提高性能力、治療性功能障礙、增強性欲或降低性無能。附圖筒述圖1為單位為ng/ml的阿樸嗎啡的血漿濃度(y軸)，對單位為分鐘的時間(x軸)的圖；x涉及本發(fā)明的制劑1(2.5阿樸嗎啡劑量)；連續(xù)線上的涉及WO97/06786的5mg阿樸嗎啡劑量的制劑；連續(xù)線上的O涉及WO97/06786的表I和圖1中所述的10mg阿樸嗎啡劑量的制劑；虛線上的O涉及WO97/06786的表II和圖2中所述的10mg阿樸嗎啡劑量的制劑；虛線上的*涉及WO97/06786中所述的20mg阿樸嗎啡劑量的制劑；▲涉及W099/66916中描述的4mg阿樸嗎啡劑量的制劑；△涉及W099/66916中描述的8mg阿樸嗎啡劑量的制劑。發(fā)明詳述成分(a)中的阿樸嗎啡以游離堿或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。適合的鹽包括無機酸，如鹽酸、氫溴酸和硫酸的鹽。成分(a)以任何適合的形式存在。在一個實施方案中，其以微粒形式，如干燥^:粒的形式存在。在另一個實施方案中，其以混懸液或液體形式存在。例如，成分(a)可以作為粉末或顆粒存在，如干燥粉末或干燥顆粒?；蛘咂淇梢栽诤线m混懸液介質(zhì)中作為粉末或顆粒的混懸液存在，或以溶解于溶劑的液體形式存在?；鞈覄┙橘|(zhì)或溶劑液體可以是，例如水。成分(a)包括藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。合適的賦形劑的實例包括增溶劑(以幫助活性成分溶解)、抗氧化劑(以防止活性成分氧化)和粘合劑(以延長口腔的保留時間)和合適的干燥粉末填充劑，所述賦形劑為在標(biāo)準(zhǔn)藥物制劑或標(biāo)準(zhǔn)溶劑中采用的能使阿樸嗎啡以游離堿或藥學(xué)可接受的酸加成鹽的形式形成穩(wěn)定溶液或混懸液。將該成分與成分(b)隔開儲存在適合的容器中。成分(b)為包含稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液。在本文中，pH調(diào)節(jié)劑為能夠調(diào)節(jié)溶液pH使達到所需pH的試劑。在使用時，pH調(diào)節(jié)劑用于調(diào)節(jié)將成分(a)和(b)混合所得的制劑的pH。因此pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)該能夠使pH范圍為弱酸性到堿性，例如pH為5~10,—般為6~10，且更優(yōu)選為6~9，或7~9,例如約6，約7,或約8。pH調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)可接受的。可以使用任何合適的pH調(diào)節(jié)劑，例如堿(base)、堿(alkali)或緩沖劑。堿(base)可以是任何合適的堿(base),例如碳酸鹽或碳酸氬鹽，如堿金屬或》成土金屬碳酸鹽或-威金屬或i成土金屬碳酸氬鹽；金屬氫氧化物，例如堿金屬氬氧化物或堿土金屬氫氧化物；或金屬氧化物，例如堿金屬氧化物或堿土金屬氧化物。堿(alkali)可以是任何合適的堿(alkali)，例如碳酸鹽、氪氧化物或堿金屬或堿土金屬的其它堿性離子鹽。典型地，堿(base)或堿(alkali)為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物。更典型地，堿(base)或堿(alkali)為堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀。pH調(diào)節(jié)劑一般為緩沖劑。本文中，緩沖劑為任何溶液，或與成分(b)的稀釋劑形成溶液的化合物，所述緩沖劑能夠在例如加入酸或堿時或稀釋時抵抗pH的改變。緩沖劑應(yīng)當(dāng)能夠使pH范圍為弱酸性到堿性，例如pH在510，一般在6~10，且更優(yōu)選為69,或7~9，例如約6,約7,或約8。緩沖劑可以是任何合適的緩沖劑，例如磷酸鹽，如堿金屬磷酸鹽。磷酸鹽的適合實例包括磷酸鈉和磷酸鉀。其它合適的緩沖劑包括鄰苯二甲酸氫二鈉和正^^酸二氫鈉；鄰苯二曱酸氫二鉀和正^^酸二氫鉀；和四硼酸鈉和鹽酸。緩沖劑一般以0.02~10重量％的量存在。成分(b)的稀釋劑可以是任何合適的稀釋劑，例如水、極性有機溶劑、水和極性有機溶劑的混合物、或任何水性溶液。一般，極性有機溶劑為可與水混溶的那些。極性有機溶劑可以是極性質(zhì)子溶劑。極性質(zhì)子溶劑可以是醇，如乙醇?；蛘呷軇┛梢允蔷垡叶?。一般稀釋劑包括水。更典型地，稀釋劑為水。在優(yōu)選實施方案中，成分(b)的溶液為水性溶液。成分(b)還可以包括一種或多種其它的藥學(xué)可接受的賦形劑，其實例包括增溶劑(以幫助活性成分溶解)、矯味劑、抗氧化劑(以防止活性成分氧化)和粘合劑(以延長口腔的保留時間)。一般，單位量的成分(b)含有0.1~5ml的稀釋劑，例如0.12ml的稀釋劑。一般稀釋劑為水，且單位量的成分(b)含有0.1~5ml的水，例如0.1~2ml的水。在一個實施方案中，成分(b)為包含水和緩沖劑的水性溶液。因此，本發(fā)明還提供在容器的隔開的室中包含下列成分的試劑盒(a)阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體；和(b)包含水和緩沖劑的水性溶液；提供所述成分，以便在使用時可以將該成分混合成制劑，調(diào)節(jié)所述制劑的pH范圍在弱酸性到堿性，且適合于口腔給藥。在上述段落本發(fā)明定義的試劑盒中，緩沖劑用于在使用時調(diào)節(jié)成分(a)和(b)混合所得的制劑的pH。因此，緩沖劑應(yīng)該能夠使pH范圍為弱酸性到堿性，例如pH在510,—般在6~10，且更優(yōu)選為69,或7~9,例如約6,約7，或約8。緩沖劑可以是任何合適的緩沖劑，例如磷酸鹽如44金屬磷酸鹽。磷酸鹽的合適的實例包括磷酸鈉和磷酸鉀。緩沖劑一般以0.02-10重量％的量存在。成分(b)還可包括一種或多種其它的藥學(xué)可接受的賦形劑，其實例包括增溶劑(以幫助活性成分溶解)、矯味劑、抗氧化劑(以防止活性成分氧化)和粘合劑(以延長口腔的保留時間)。單位量的成分(b)含有0.1~5ml的水，例如0.1~2ml的水。本發(fā)明的試劑盒中，含有成分(a)和(b)的容器包括至少2個室且一般為常規(guī)結(jié)構(gòu)的藥物遞送裝置。在使用時將兩種成分混合到一起，并將所得制劑通過口腔途徑向患者給藥。優(yōu)選在兩種成分混合到一起后，立即給藥該制劑。混合成分(a)和(b)后得到的所配制的阿樸嗎啡產(chǎn)品為弱酸性、中性或弱堿性，優(yōu)選為弱堿性，以促進快速吸收。這表現(xiàn)了優(yōu)于現(xiàn)有阿樸嗎啡制劑的優(yōu)點，現(xiàn)有阿樸嗎啡被酸化以穩(wěn)定保存，但因此其對于口腔給藥不是最佳的。本發(fā)明以對于口腔給藥和快速吸收為最優(yōu)化，同時足夠穩(wěn)定以防止自動氧化的方式，提供了配制阿樸嗎啡的方法。由于帕金森氏病中的"開-關(guān)"現(xiàn)象能夠迅速發(fā)生，所以上述方法是非常重要的。因此對于有效救援治療(rescuetreatment)的關(guān)4建是吸收的速度和由此活性劑作用的速度。如果將產(chǎn)品的pH調(diào)節(jié)到約8，大約10%的阿樸嗎啡變成未離子化的形式且因此可用于吸收。依賴pH的藥物離子化的程度以動態(tài)平衡維持。當(dāng)通過吸收移除未離子化的藥物時，更多的離子化的藥物變?yōu)槲措x子化以恢復(fù)平衡。結(jié)果，一直產(chǎn)生足量的能夠被快速吸收的未離子化的藥物。重要的是，本發(fā)明的制劑對于口腔給藥和快速吸收是最優(yōu)化的。因此該制劑可包括其它試劑，例如提高阿樸嗎啡溶解度同時也提高了口腔吸收的增溶劑，和用于防止通過吞咽而損失藥物的粘合劑。阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的組合一般按照常規(guī)方法制備。其以任何合適的形式提供，例如作為可分散的粉末或顆粒，作為混懸液或液體形式。該組合可含有一種或多種其它試劑，例如選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供藥學(xué)上美觀和美味的制劑。在此形成本發(fā)明試劑盒的成分(a)的組合中，無毒性的藥學(xué)可接受賦形劑或載體可以是任何已知適合用于制備散劑、片劑、顆粒劑、混懸劑或溶液的。這些賦形劑或載體可以是，例如，惰性稀釋劑如碳酸4丐、碳酸鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉、土豆淀粉、磷酸釣或磷酸鈉；制粒或崩解劑，例如玉米淀粉、海藻酸、藻酸鹽或羧曱基淀粉鈉；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如二氧化硅、硬脂酸鎂或硬脂酸釣、硬脂酸或滑石；染料；或甜味劑。在成分(a)中可以包括的其它試劑包括增溶劑，例如泊洛沙姆或十二烷基硫酸鈉；防腐劑，例如抗氧化劑，如抗壞血酸(維生素C)或a-生育酚；增稠劑，例如聚乙烯醇；填充劑，如木糖醇、乳糖或甘露醇；或矯味劑或甜味劑，如蔗糖、山梨醇或糖精。當(dāng)試劑盒的成分(a)為混懸液的形式時，其存在于合適的混懸液介質(zhì)中或以溶液形式存在于適合溶劑中。混懸液介質(zhì)或溶劑可以為，例如水。如上所述其它試劑可以包括在成分(a)的這些形式中。這樣的賦形劑或載體可以是，例如，含有緩沖鹽以提高穩(wěn)定性的惰性溶劑和/或增溶劑和/或懸浮劑。本發(fā)明試劑盒的成分(b)的溶液可含有，除稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑外的一種或多種已知適合用于制備溶液或混懸液的賦形劑。一般地，成分(b)的溶液是水性溶液，其中所述稀釋劑含有水或是水，且一種或多種賦形劑選自那些已知適合用于制備水性溶液或混懸液的賦形劑。這些賦形劑包括防腐劑，例如抗氧化劑如抗壞血酸(維生素C)、a-生育酚或?qū)αu基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯曱酸正丙酯；共溶劑如含水乙醇；增稠劑如聚乙烯醇；或矯味劑或甜味劑如用于成分(a)的上述那些矯味劑或甜味劑。用于糖尿病患者的制劑可僅包括不代謝成葡萄糖或僅代謝成少量葡萄糖的成分，例如山梨醇。在本發(fā)明試劑盒的一個實施方案中，成分(b)的溶液為水性溶液，其包含水、緩沖劑和一種或多種已知適合用于制備溶液和混懸液的賦形劑。這些賦形劑包括那些上述段落涉及的賦形劑。本發(fā)明的制劑一般以每單位劑量0.05mg~40mg阿樸嗎啡(作為游離堿或鹽)遞送。在成分(a)和(b)中，典型成分和它們相對的量的實例如下粉末狀態(tài)的成分(a)阿樸嗎啡泊洛沙姆十二烷基硫酸鈉a-生育酚微生物防腐劑聚乙烯醇矯味劑人造甜味劑天然甜味劑適量木糖醇填充混合:適量乳糖填充混合適量甘露醇填充混合:每單4立劑量0.05mg~40mg0.0~5%w/w(增溶劑)0.0~5%w/w(增溶劑)0.0~2.0%w/w(防腐齊寸)0.0~2.0%w/w0.0~5%w/w(增稠劑)0.0—4.00%w/w0.0-4.00%w/w0.0—8.00%w/w填充劑填充劑填充劑溶液或混懸液狀態(tài)的成分(a)阿樸嗎啡適量水磷酸鹽檸檬酸鹽適量NaOH/HCl:矯味劑人造甜味劑天然甜味劑泊洛沙姆十二烷基硫酸鈉其它增溶劑醇a-生育酚(或者替代物)樣么生物學(xué)防腐劑每單位劑量0.05mg~40mg0.1~2ml(載體)0.02~10%w/w(緩沖劑)0.02~10%w/w(緩沖齊'J)使pH至2~70.005~4.00%w/w0.005~4.00o/。w/w0.005~8.00%w/w0.05~5%w/w(i曽;;容劑)0.05~5%w/w(增溶劑)0.05~5%w/w0~15%w/v(共;;容劑)0.02~2.0%w/w(防腐劑)0.02~2.0%w/w(防腐劑)ii聚乙烯醇瓊脂膠(或者替代物):0.05~5%w/w(增禾周劑)0.05-10.0%w/w(懸浮劑)成分(b)適量水磷酸鹽適量NaOH/HCl:矯味劑人造甜味劑天然甜味劑泊洛沙姆十二烷基硫酸鈉其它增溶劑醇a-生育酚(或者替代物):微生物學(xué)防腐劑聚乙烯醇0.1~2ml(載體)0.02—10%w/w(緩沖劑)使pH至5~100.005~4.00%w/w0.005—4.00%w/w0.005—8.00%w/w0.05~5%w/w(增〉容劑)0.05—5%w/w(i曾;容劑)0.05-5%w/w0~15%w/v(共〉容劑)0.02~2.0%w/w(防腐劑)0.02—2.0%w/w(P方腐劑)0.05-5%w/w(增稠劑)在使用時，將上述成分(a)盒(b)混合成制劑，調(diào)整所述制劑的pH范圍為弱酸性到堿性且其適合用于口腔給藥。因此，藥物組合物可通過下述方法制備，所述方法包括將阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽與含有稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液混合，調(diào)節(jié)所得制劑的pH范圍為弱酸性到^成性且適合口腔給藥。本方法的一個實施方案中，溶液為水性溶液，稀釋劑為水，且pH調(diào)節(jié)劑為緩沖劑。因此，本發(fā)明還提供了用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽與包含水和緩沖劑的水性溶液混合，使得所得制劑被緩沖到pH范圍為弱酸性到堿性且適合口腔給藥。上述的成分(a)和(b)可用于制備藥物，所述藥物的pH范圍調(diào)節(jié)為弱酸性到堿性，且將其配制用于向患者口腔遞送。而且，本發(fā)明提供了阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和包含稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液在制備藥物中的用途，所述藥物的pH范圍調(diào)節(jié)為弱酸性到堿性，且將所述藥物進行配制用于向患者口腔遞送。該用途的一個實施方案中，所述溶液為水性溶液，稀釋劑為水且pH調(diào)節(jié)劑為緩沖劑。因此，本發(fā)明還提供了阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和包含水和緩沖劑的水性溶液在制備藥物中的用途，所述藥物的pH范圍調(diào)節(jié)為弱酸性到堿性，且將所述藥物進行配制用于向患者口腔遞送。上述成分(a)和(b)還可用于制備藥物，所述藥物的pH范圍調(diào)節(jié)為弱酸性到堿性，且將所述藥物進行配制用于向患者口腔遞送，所述藥物用于治療帕金森氏病或用于提高性功能、治療性功能障礙、增強性欲或減少性無能。因此，本發(fā)明提供了阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和包含稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液在制備藥物中的用途，所述藥物的pH范圍調(diào)節(jié)為弱酸性到堿性，且將所述藥物進行配制用于向受試者口腔遞送，該藥物用于治療帕金森氏病或用于提高性功能、治療性功能障礙、增強性欲或減少性無能。該用途的一個實施方案中，所述溶液為水性溶液，稀釋劑為水且pH調(diào)節(jié)劑為緩沖劑。因此，本發(fā)明還提供了阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和包含水和緩沖劑的水性溶液在制備藥物中的用途，所述藥物被緩沖到pH范圍為弱酸性到44性，且將所述藥物進行配制用于向受試者口腔遞送，該藥物用于治療帕金森氏病或用于提高性功能、治療性功能障礙、增強性欲或減少性無能。本發(fā)明將以下述實施例進一步描述實施例1:制備本發(fā)明的制劑采用市售可得的可注射的pH為3.5的阿樸嗎啡的鹽酸溶液(商品名為"APO-go",由BritanniaPharmaceuticals才是供)作為成分(a)。采用氫氧化鈉溶液作為成分(b)。將預(yù)先計算好量的氫氧化鈉加入到APO-go溶液中，使溶液的pH達到6。將所得混合物放入渦漩混合器中。然后，將混合的混合物吸入到注射器中，準(zhǔn)備用于噴射到患者的舌頭上。實施例2:藥物代謝動力學(xué)研究本研究的目的為研究通過口服途徑向12個健康志愿者給藥下述制劑后鹽酸阿樸嗎啡的生物利用度，所述制劑通過使用本發(fā)明二室試劑盒制備。依次對每個志愿者各自使用根據(jù)實施例1制備的制劑1。由于阿樸嗎啡的催吐性質(zhì)，受試者預(yù)先用抗催吐的多潘立酮治療。用多潘立酮預(yù)先治療2天后，依次為每個志愿者制備如實施例1中所述的制劑1。受試者通過舌下途徑給藥制劑1而接受2.5mg劑量阿樸嗎啡在每個病例中，如實施例1所述配制所述溶液并吸入到注射器中，然后噴射到志愿者的舌頭上。在給藥前及在給藥各阿樸嗎啡劑量后間隔6小時，采取用于藥物代謝動力學(xué)分析的血液樣品。使用藥物代謝動力學(xué)參數(shù)C隱和AUC(阿樸嗎啡血漿濃度一時間曲線下的面積)評價阿樸嗎啡的生物利用度。此研究與WO97/06786和W099/66916中描述的相似，在WO97/06786中描述了多巴胺激動劑的口腔(oml)快速溶解組合物，且在W099/66916中描述了用于改善男性勃起功能障礙的含阿樸嗎啡的劑型。應(yīng)當(dāng)注意的是，WO97/06786中所用的制劑的pH調(diào)節(jié)為3.0(而在制劑1中，溶液的pH調(diào)節(jié)為6.0),在W099/66916中的制劑沒有調(diào)節(jié)pH,但使藥物緩慢釋放。通過口腔途徑給予的阿樸嗎啡制劑的生物利用度，或者引自WO97/06786和W099/66916，或通過其中含有的數(shù)據(jù)(斜體表示)進行評價，并與制劑1中2.5mg劑量的阿樸嗎啡比較(見表I和圖1)得到。校正給藥劑量后，給予作為制劑1的2.5mg的阿樸嗎啡導(dǎo)致不成比例的高生物利用度(表II)。此結(jié)果與吸收的藥物的即時利用度(immediateavailability)—致(歸因于給藥阿樸嗎啡溶液；與W099/66916中描述的制劑的緩慢釋放相反)，且說明較高pH的制劑導(dǎo)致較高的生物利用度(通過W097/06786中描述pH3.0的制劑與pH調(diào)節(jié)為6.0的制劑1直接比較證明)。表I:經(jīng)口腔給藥的阿樸嗎啡的生物利用度(平均值)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表II:經(jīng)口腔給藥的阿樸嗎啡的校正劑量的生物利用度(平均值)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求1.試劑盒，在容器的隔開的室中包括下述成分(a)和(b)(a)阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的組合；和(b)溶液，包括稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑；提供所述成分，以便在使用時可以將該成分混合成制劑，調(diào)節(jié)所述制劑的pH范圍在弱酸性到堿性，且適合于口腔給藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中所述稀釋劑為水。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的試劑盒，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為緩沖劑，且將所述制劑緩沖到pH范圍為弱酸性到石咸性。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項的試劑盒，其中所述成分(a)以微粒形式存在。5.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項的試劑盒，其中所述成分(a)以混懸液或液體形式存在。6.根據(jù)上述任一項權(quán)利要求的試劑盒，其中所述成分(b)還包括一種或多種其它的藥學(xué)可接受的試劑，其選自增溶劑、粘合劑、抗氧化劑、矯味劑和甜味劑。7.制備藥物組合物的方法，該方法包括將阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽與包含稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液混合，以便使所得制劑的pH范圍調(diào)節(jié)至弱酸性到堿性且適合口腔給藥。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述稀釋劑為水。9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的方法，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為緩沖劑，將所述制劑緩沖到pH范圍為弱酸性到堿性。10.阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和包括稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑的溶液，在制備藥物中的用途，調(diào)節(jié)所述藥物的pH范圍為弱酸性到堿性，且將所述藥物配制成用于向患者口腔遞送。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述稀釋劑為水。12.根據(jù)權(quán)利要求IO或權(quán)利要求11的用途，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為緩沖劑，且將藥物緩沖到pH范圍為弱酸性到堿性。13.根據(jù)權(quán)利要求10~12中任一項的用途，其中所述藥物用于治療帕金才,氏病。14.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項的用途，其中所述藥物用于提高性功能、治療性功能障礙、提高性欲或降低性無能。全文摘要本發(fā)明提供了試劑盒，在容器的隔開的室中包括下述成分(a)和(b)(a)阿樸嗎啡或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體；和(b)溶劑，包括稀釋劑和pH調(diào)節(jié)劑；提供所述成分，以便在使用時可以將該成分混合成制劑，調(diào)節(jié)所述制劑的pH范圍在弱酸性到堿性，且適合于口腔給藥。所述制劑可以用于治療帕金森氏病和提高性功能。文檔編號A61K9/00GK101217936SQ200680024710公開日2008年7月9日申請日期2006年5月8日優(yōu)先權(quán)日2005年5月6日發(fā)明者安東尼·克拉克申請人:阿馬林醫(yī)藥愛爾蘭有限公司