專利名稱：延長的三階段避孕法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)期女性的延長的周期口服避孕方案。更具體的，本發(fā)明涉及包含孕激素和雌激素的延長的多階段口服避孕法。
背景技術(shù)：
組合孕激素和雌激素的多階段口服避孕方案在本領(lǐng)域已知。典型地，給予這些組合型產(chǎn)品以在月經(jīng)周期期間增加或降低一種或兩種組分的劑量。具體的三階段、或三期、組合型口服避孕方案由Ortho-McNeil Pharmaceuticals，Inc.在商標(biāo)ORTHO TRI-CYCLEN LO下供應(yīng)市場。在該方案的第一階段，含25μg乙炔雌二醇(EE)和0.180mg炔諾肟酯(NGM)的片劑被給予7天。隨后是第二階段，其中含25μg乙炔雌二醇(EE)和0.215mg炔諾肟酯的片劑被給予7天。在該方案的第三階段，含25μg乙炔雌二醇(EE)和0.250mg炔諾肟酯的片劑被給予7天。所述三階段完成以后，給予安慰劑7天允許撤退出血。因此，該方案在標(biāo)準(zhǔn)28天周期中被施用，以模擬自然月經(jīng)周期，預(yù)期月經(jīng)在每個連續(xù)21天的激素施用期間之后發(fā)生。
延長的避孕激素施用(本文也稱為“連續(xù)施用”)，其中在傳統(tǒng)21天激素施用周期之后沒有無激素間隔期，這在希望推遲或阻止撤退出血的女性中間是常見實踐。這經(jīng)常是為了方便，例如，在度假期間或運(yùn)動員參賽期間阻止撤退出血。除了推遲撤退出血的方便以外，跳過周期性施用的無激素或安慰劑間隔期，減少很多月經(jīng)相關(guān)癥狀，與周期中其它時間比較，這些癥狀更經(jīng)常在無激素間隔期間發(fā)生。這些癥狀包括頭痛、骨盆痛、乳腺觸痛、水腫(bloating)和腫脹(swelling)。
延長的施用口服避孕激素的方案已經(jīng)證明既具有良好耐受性也可有效防止懷孕和減少給定的延長激素施用過程中經(jīng)歷的撤退出血周期數(shù)。延長使用口服避孕藥的多數(shù)研究已經(jīng)檢查了單階段方案，然而對尋求三階段口服避孕藥作為延長方案缺少關(guān)注。本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)合理推測，升高和降低三階段模型中使用的孕激素水平將導(dǎo)致不期望的出血，這將使該模型不能被使用口服避孕藥的女性接受。與迄今為止指導(dǎo)現(xiàn)有技術(shù)的該推理相反，本發(fā)明提供安全和有效的延長的三階段口服避孕方案，該方案將實現(xiàn)可接受的周期控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供延長的三階段口服避孕方案，其中包括向育齡雌性施用雌激素和孕激素的組合至少42個連續(xù)天。隨后是4-8天的無激素期以允許撤退出血。一旦無激素期完成，重新啟動延長的激素施用。避孕有效的日劑量的雌激素和孕激素被施用順序的至少21天的至少兩個周期，總計至少42個連續(xù)施用激素天。雌激素劑量在每個周期保持保持恒定；然而，孕激素劑量在每個周期的三個階段或期間中增加。
優(yōu)選地，在每個周期，雌激素以相當(dāng)于23-28μg乙炔雌二醇(EE)的日劑量被施用。因此，例如，如果施用順序的兩個21天周期以便總計連續(xù)42天施用激素，在整個42天期間每日施用相當(dāng)于23-28μg乙炔雌二醇的量。已經(jīng)提到，在每個周期的三個階段中孕激素的劑量增加。第一階段中，施用相當(dāng)于0.03-0.25mg炔諾肟酯(NGM)的孕激素日劑量。隨后是第二階段，其中施用0.1-0.35mg炔諾肟酯的孕激素日劑量。第三階段中，施用相當(dāng)于0.15-0.50mg炔諾肟酯的孕激素日劑量。因此，在順序的兩個21天周期總計施用42天激素的情況下，提供兩個這種三階段孕激素劑量方案。
每個周期中孕激素施用的三個階段可以是相同或不同的長度。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，在5-8天的第一階段中施用相當(dāng)于0.03-0.25mg炔諾肟酯(NGM)的孕激素日劑量。隨后是7-11天的第二階段，其中施用0.1-0.35mg炔諾肟酯的孕激素日劑量。在3-7天的第三階段中施用相當(dāng)于0.15-0.50mg炔諾肟酯的孕激素日劑量。因此，在順序的兩個21天周期總計施用42天激素的情況下，提供兩個這種三階段孕激素劑量方案。
在周期中孕激素施用階段是等長的情況下，每個周期延伸至少21天并且是3的倍數(shù)。因此，本發(fā)明包括順序的周期，其中每個周期延伸21天、24天、27天、30天等。周期中每個孕激素施用階段通過將周期總天數(shù)除以3而確定。例如，如果每個周期是42天的長度，在每階段14天的三階段中施用孕激素。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的一個實施方案中，在順序的四個21天周期總計84天的不間斷的激素施用中施用雌激素和孕激素組合。在每個21天周期中施用日劑量25μg的乙炔雌二醇，并因此在全部84天激素施用期間也如此。提供順序的四個三階段孕激素施用的21天周期。每個周期包括每日施用0.180mg炔諾肟酯的包括7天的第一階段，隨后是每日施用0.215mg炔諾肟酯的包括7天的第二階段，隨后是施用0.250mg炔諾肟酯日劑量的包括7天的第三階段。然后在84天中每21天重復(fù)這種服藥時間表。因此，在激素施用的全部連續(xù)84天期間，提供四個三階段炔諾肟酯周期。激素施用的84天時間之后是4-8天的無激素時間，以允許撤退出血，此后重新開始延長的激素施用。


圖1舉例說明實施例1所述研究的延長方案處理階段期間突破出血和/或血斑日的平均數(shù)。
圖2舉例說明實施例1所述研究的第1到140天中具有出血和/或血斑的對象的百分率。
發(fā)明詳述已經(jīng)提到，多階段口服避孕藥還沒有應(yīng)用于延長的激素施用。在三階段口服避孕藥的具體情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)合理推測升高或降低三階段模型中使用的孕激素水平將導(dǎo)致不期望的出血，從而使延長的三階段方案不能被使用口服避孕藥的女性接受。本發(fā)明基于這種推理，其中口服避孕藥的周期控制的關(guān)鍵元素是雌激素的穩(wěn)定劑量，而孕激素通過抑制排卵、使宮頸粘液增稠、和萎縮的子宮內(nèi)膜而提供主要的避孕作用。
孕激素炔諾肟酯已經(jīng)被廣泛研究。它是一種對內(nèi)膜孕酮受體具有高親和力并具有低男化性能的孕激素，這由其相對缺乏雄激素受體結(jié)合性和對血清激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平的最小作用反映。在所屬領(lǐng)域它也被稱為“內(nèi)膜保護(hù)性”孕激素，因為它與其它更致男化性的孕激素比較，在動物模型中內(nèi)膜保持相對較厚和支持。在切除卵巢的大鼠中，炔諾肟酯維持妊娠以及孕酮。
在臨床條件下，單階段和三階段含炔諾肟酯的口服避孕藥之間沒有觀察到內(nèi)膜厚度的差異。與其它口服避孕的孕激素如去氧孕烯和左炔諾孕酮相比，含炔諾肟酯的口服避孕藥顯示具有較少內(nèi)膜抑制。基于這些特性，已經(jīng)推測炔諾肟酯可能有助于女性增強(qiáng)的周期控制。
在組合25μg日劑量的乙炔雌二醇和炔諾肟酯的三階段方案中，與提供35μg的日劑量乙炔雌二醇的單階段法相比，優(yōu)點是兩倍更低的對乙炔雌二醇和炔諾肟酯的總暴露。除了提供周期控制以外，炔諾肟酯的藥理曲線提供作為孕激素的其它益處，即，低致男化性和良好的代謝和凝血曲線。
因此，實施例I描述的單向(single-arm)研究用于測試出血曲線和患者對延長的三階段口服避孕方案的滿意度。研究確認(rèn)這種方案不導(dǎo)致周期控制降低，即突破出血和血斑增加，其中在整個延長的激素施用期間，孕激素劑量被分成階段，而乙炔雌二醇日劑量維持恒定于25μg。
實施例I研究設(shè)計概述這是一項開放標(biāo)記(open-label)研究，用于評價ORTHO TRI-CYCLEN LO(可從Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc，Raritan，NJ獲得)的傳統(tǒng)方案之后，在延長方案中給予ORTHO TRI-CYCLEN LO的出血曲線。約50名女性對象被登記參加。所有對象接受ORTHOTRI-CYCLEN LO的傳統(tǒng)方案兩個28天周期。在傳統(tǒng)方案處理階段之后，所有對象接受ORTHO TRI-CYCLEN LO的延長方案處理階段，它由用ORTHO TRI-CYCLEN LO處理84天組成。
由兩個周期的ORTHO TRI-CYCLEN LO組成的傳統(tǒng)方案處理階段如下施用每日施用180μg NGM/25μg EE持續(xù)一周(7天)，隨后是每日施用215μg NGM/25μg EE持續(xù)一周(7天)，隨后是每日施用250μg NGM/25μg EE持續(xù)一周(7天)，隨后是每日施用安慰劑持續(xù)一周(7天)。
傳統(tǒng)方案處理階段之后，研究對象接受按延長方案給予的ORTHOTRI-CYCLEN LO，延長方案具有如下定義每日施用180μgNGM/25μg EE持續(xù)一周(7天)，隨后是每日施用215μg NGM/25μg EE持續(xù)一周(7天)，隨后是每日施用250μg NGM/25μg EE持續(xù)一周(7天)。這種順序再重復(fù)三次，共計84天。
延長方案處理階段之后是一周(7天)無藥期。
研究對象是18-45歲的女性，健康狀況良好并且在月經(jīng)初潮之后/絕經(jīng)期之前。研究對象沒有一般接受為類固醇激素治療禁忌癥的疾病病史或存在這種疾病。在給藥前至多28天研究對象參加篩查，進(jìn)行身體檢查、婦科檢查(包括乳腺檢查)、醫(yī)療史、和生命體征檢查。此外，在篩查中進(jìn)行巴氏涂片，除非在之前6個月內(nèi)已做巴氏涂片檢查并沒有顯示發(fā)育異?；驉夯淖C據(jù)。滿足本研究入選標(biāo)準(zhǔn)的對象在第二次訪問時返回，這被安排在她們預(yù)期的下次月經(jīng)之前至多7天(第7天到第1天，施用研究藥物定義為第一天)。在這次訪問時，檢查研究對象的生命體征，進(jìn)行妊娠測試(發(fā)生于施用第一劑藥物之前不超過7天)，記錄不良事件并分發(fā)研究藥物和日記。指導(dǎo)研究對象在她們下次月經(jīng)的第一天開始施用研究藥物。在第2、3、4和5次訪問時對所有研究對象進(jìn)行尿妊娠測試。
研究對象在第50-56天之間返回進(jìn)行第三次訪問。重復(fù)所有第二次訪問的程序。此外，研究對象接受所有四個28天dialpak(除去7個惰性藥片)以及作為替代藥物的備用dialpak。
研究對象在第88-94天之間回來進(jìn)行第四次訪問。重復(fù)所有第三次訪問的程序。(如果必要，研究對象接受另一個備用dialpak。)最后的訪問(第5次訪問)發(fā)生于第141-147天之間。所有對象接受身體檢查、婦科檢查(包括乳腺檢查)并測試生命體征。收集并分析所有未用的研究藥物和研究對象日記。研究對象和負(fù)責(zé)的研究員(Principal Investigator)也完成總體評價。
在第三次訪問和最后訪問時給予研究對象處理滿意度和生活質(zhì)量問卷。
療效評價向研究對象分發(fā)日記以記錄出血數(shù)據(jù)。在她們的日記卡上記錄使用的護(hù)墊、棉條和pantiliner數(shù)。
向研究對象給予SF12和MHI-5生活質(zhì)量(QQL)確認(rèn)問卷。SF12由12項組成，從中得出以下方面的評分身體機(jī)能、身體作用、身體疼痛、一般健康、生命力、社會機(jī)能、情感作用、精神健康。MHI-5由5項組成，從中得出一個方面——精神健康——的得分。也給予研究對象一個確認(rèn)的處理滿意度問卷，其中包括評價激素避孕方法在幾個方面的滿意度。
實施該研究的研究人員和每個研究對象提供對延長方案處理階段的總體評價。研究人員和研究對象的最終評價的得分包括優(yōu)、良、中或差。
療效標(biāo)準(zhǔn)以下定義用于療效標(biāo)準(zhǔn)評價出血陰道出血，需要每天至少一個護(hù)墊或棉條的衛(wèi)生保護(hù)。
血斑陰道出血，不需要衛(wèi)生保護(hù)(使用pantiliner是可接受的)。
出血日記錄出血的日子。
血斑日單獨記錄血斑的日子。如果血斑和出血在同一天發(fā)生，出血是主要事件，該日應(yīng)記錄為出血日。
無出血日出血和血斑都沒有記錄的日子。
出血/血斑期由無出血日約束的一或多個連續(xù)出血或血斑日的任意組。
突破出血和/或血斑在施用研究藥物的間隔期間的出血或血斑，既不是與前一周期的無藥物出血或血斑連續(xù)，也不是沒有中斷地持續(xù)到無藥物間隔期。
第1天研究藥物的第一天。
主要療效變量是在延長方案的84天內(nèi)具體時間間隔的出血和/或血斑日數(shù)和出血日數(shù)。具體地說，感興趣的終點是第3周和第4周、第6周和第7周、和第9周和第10周之間的出血/血斑比較。在這些周期間，研究對象將經(jīng)歷孕激素從最高劑量到最低劑量的下降。
安全性評價將在研究期間進(jìn)行以下安全性評價，以測量ORTHO TRI-CYCLEN LO的安全性和耐受性
不良事件(AE)AE由研究對象(或適當(dāng)時由研究對象的法律授權(quán)代表)在研究期間報告。
尿妊娠測試在施用第一劑研究藥物之前不超過7天研究對象進(jìn)行尿妊娠測試。第一次訪問后，在每次訪問時對研究對象進(jìn)行尿妊娠測試。
在研究結(jié)束時持續(xù)的任何臨床顯著的異常繼續(xù)跟蹤直至清楚，或直至達(dá)到臨床穩(wěn)定的終點。
完成如果研究對象完成通過研究的第147天，則認(rèn)為已經(jīng)完成了研究。在完成延長方案處理階段之前因任何原因退出研究的研究對象不被認(rèn)為已經(jīng)完成了研究。
研究結(jié)果圖1舉例說明延長方案處理階段期間在連續(xù)周期之間的過渡時突破出血和/或血斑日的平均數(shù)。正是在這些過渡時發(fā)生孕激素劑量的最大變化，即炔諾肟酯從前一周期第三周的每天250μg降低到下一連續(xù)周期第一周的每天180μg。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解，在連續(xù)周期的過渡時將發(fā)生最顯著量的出血和/或血斑。圖1給出的數(shù)據(jù)意料之外的表明這不是事實。僅在延長方案處理階段中從第一周期向第二周期過渡時發(fā)生突破出血和/或血斑日平均數(shù)的顯著增加。在延長方案處理階段中從第二向第三周期過渡期間、或從第三向第四周期過渡期間沒有發(fā)生突破出血和/或血斑日平均數(shù)的顯著增加。
圖2舉例說明對于研究的第1-140天具有出血和/或血斑的研究對象的百分率。圖2的數(shù)據(jù)表明，發(fā)生于傳統(tǒng)方案處理階段施用的每個周期的第三周的、突破出血和/或血斑的大峰，在延長方案處理階段施用的周期之間過渡期間并不存在。
權(quán)利要求
1.避孕方法，包括以下步驟連續(xù)至少42天向育齡女性施用雌激素和孕激素的組合，隨后是4-8天的無激素期，所述雌激素和孕激素以避孕有效日劑量順序施用至少兩個周期，每個周期至少21天，其中雌激素劑量在每個周期保持恒定，而孕激素劑量在每個日周期的三個階段中增加。
2.權(quán)利要求1的方法，其中對于每個周期，以相當(dāng)于23-28μg乙炔雌二醇的日劑量施用雌激素，在第一階段以相當(dāng)于0.03-0.25mg炔諾肟酯的日劑量施用孕激素，隨后是施用相當(dāng)于0.1-0.35mg炔諾肟酯的日劑量的第二階段，隨后是施用相當(dāng)于0.15-0.50mg炔諾肟酯的日劑量的第三階段。
3.權(quán)利要求1的方法，其中每個階段的長度相等。
4.權(quán)利要求2的方法，其中雌激素和孕激素在順序的四個21天周期中總計施用84天不間斷的雌激素和孕激素。
5.權(quán)利要求4的方法，其中對于每個21天周期，每天施用25μg乙炔雌二醇，和在第一階段的7天中每天施用0.180mg炔諾肟酯，隨后在第二階段的7天中每天施用0.215mg炔諾肟酯，隨后在第三階段的7天中每天施用0.250mg炔諾肟酯。
全文摘要
公開了延長的三階段口服避孕方案。根據(jù)所公開的方案，雌激素和孕激素的組合被連續(xù)施用至少42天，隨后是4－8天的無激素期。避孕有效的日劑量的雌激素和孕激素被施用至少兩個周期，每個周期至少21天，其中雌激素劑量在每個周期保持恒定而孕激素劑量在每個周期的三個階段增加。
文檔編號A61P15/18GK1863537SQ200480028912
公開日2006年11月15日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日
發(fā)明者K·D·拉瓜迪亞 申請人:詹森藥業(yè)有限公司