專(zhuān)利名稱(chēng)：用于醫(yī)療和診斷程序的對(duì)比介質(zhì)及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有低濃度對(duì)比劑(contrast agent)和/或低亨氏值(Hounsfield value)的制劑，該制劑用于醫(yī)療或診斷程序(例如成像或手術(shù))或用于治療用途。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的制劑對(duì)解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行擴(kuò)張或成像的方法。在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑特別適用于診斷成像程序，所述程序包括但不限于磁共振成像(MR)、計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)(CT)、超聲波(US)、正電子發(fā)射斷層照相術(shù)(PET)和組合方式(例如CT-PET)，以及適用于其它醫(yī)療和治療用途。
背景技術(shù)：
對(duì)比劑可用于診斷成像，這是因?yàn)樗鼈兪箿y(cè)定位于周?chē)M織環(huán)境中的身體的器官或其它結(jié)構(gòu)的定位、大小和特征成為可能。在早先的放射照相對(duì)比的發(fā)展中，研究人員認(rèn)識(shí)到元素的密度作為對(duì)比劑的價(jià)值。基于鋇的化合物尤其是BaSO4，由于其高原子量和低生產(chǎn)成本而很快變?yōu)閮?yōu)選的對(duì)比劑。另外，其安全特性加強(qiáng)了這種發(fā)展方向。
并且，熒光檢查成像能夠使放射學(xué)家們?cè)趯?duì)比劑通過(guò)GI道時(shí)對(duì)它們進(jìn)行監(jiān)測(cè)。這種發(fā)展需要在GI道各區(qū)段使用單獨(dú)的BaSO4懸浮液。根據(jù)所成像的GI道部分，開(kāi)發(fā)出了包含硫酸鋇的各種對(duì)比介質(zhì)。對(duì)于食道，使用濃稠的糊狀物來(lái)顯示食道的運(yùn)動(dòng)性并概要地描述胸部的心肌(心臟)和大脈管(大動(dòng)脈)。這些糊狀物的硫酸鋇的濃度高(100％w/v(重量/體積))。為了研究胃部，使用硫酸鋇濃度為40％(w/v)～80％(w/v)的介質(zhì)。在小腸中，濃度通常稍低于胃部所使用的濃度或與該濃度相同。結(jié)腸的單對(duì)比研究是通過(guò)直腸施用而進(jìn)行。此處使用濃度為15％w/v～18％w/v的硫酸鹽來(lái)填充和擴(kuò)張結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸。在二十世紀(jì)六七十年代，在GI的上部和下部進(jìn)行了雙重對(duì)比或空氣對(duì)比研究。在這些研究中，用于GI的上部和下部的硫酸鋇濃度分別為250％w/v和100％w/v。
在計(jì)算機(jī)軸向斷層攝影(“CAT”或“CT”)的發(fā)展中，放射學(xué)家們使用口服的硫酸鋇或稀釋的碘溶液來(lái)區(qū)分腸和周?chē)渌M織。由于CT的靈敏性，可以使用較低濃度的BaSO4(2.1％w/v)以及稀釋的碘溶液。
多檢測(cè)器螺旋掃描儀的引入提供了改善的質(zhì)量和圖片分辨率。利用螺旋掃描儀，可以使用目前的濃度為2.1％的硫酸鋇來(lái)區(qū)別GI道和周?chē)M織，但不能清楚地區(qū)別腸壁和腸管腔。當(dāng)使用常規(guī)的腸標(biāo)記時(shí)，在圖像獲取相中會(huì)丟失鄰近的軟組織。這是由被稱(chēng)為體積均化(volumeaveraging)的現(xiàn)象所致。當(dāng)腸管腔中存在常規(guī)使用的不透射線(xiàn)的對(duì)比材料時(shí)，圖像再現(xiàn)中就會(huì)丟失腸壁的軟組織。
當(dāng)在CT和MR中將對(duì)比介質(zhì)濃度較低的本發(fā)明制劑例如與盤(pán)旋的、螺旋的并且是多檢測(cè)器螺旋掃描儀(MSMD)一起使用時(shí)，可以使器官和其它結(jié)構(gòu)的管腔擴(kuò)張并清楚可視，例如在CT中，較新的成像技術(shù)可以改善圖像的質(zhì)量并獲得所要評(píng)價(jià)的微小的HV差異的圖像細(xì)節(jié)。常規(guī)的口服腸標(biāo)記使成像儀不能利用腸標(biāo)記和鄰近軟組織成像的優(yōu)點(diǎn)。利用常規(guī)CT所使用的較舊/較高濃度，不能使腸壁可視化。與標(biāo)記腸管腔的濃對(duì)比劑相鄰的軟組織會(huì)導(dǎo)致鄰近(軟組織)腸壁的成像能力喪失。這非常類(lèi)似于當(dāng)光通過(guò)空間分散并包括鄰近空間時(shí)的半影。CT中高密度的再現(xiàn)在鄰近的低密度軟組織結(jié)構(gòu)上投射陰影，稱(chēng)為“體積均化”，這一概念可以在包含像素的CT圖像方面進(jìn)行類(lèi)推。每一像素具有基于其所代表的解剖學(xué)位置的值，如果該像素是亮的則其較致密并且HV高。當(dāng)你按行排列像素時(shí)，就象我們?cè)诿總€(gè)CT圖像所得到的那樣，存在致密像素和較為不致密的像素。當(dāng)這些鄰近的像素的HV具有高度差異時(shí)，就像我們使用常規(guī)CT對(duì)比劑(250HV～450HV)在GI道腸壁(45HV)和管腔中所預(yù)計(jì)見(jiàn)到的，存在均化效應(yīng)。腸壁的較低密度值的像素上升，而較高密度像素的腸管腔對(duì)比則稍有下降。凈效應(yīng)是圖像中腸壁的損失。
因此，需要具有較低亨氏值和/或較低濃度對(duì)比劑的對(duì)比介質(zhì)，以在醫(yī)療或診斷程序中對(duì)器官或其它結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量成像或用于治療用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于醫(yī)療或診斷程序或用于治療用途的具有低濃度對(duì)比劑和/或低亨氏值的對(duì)比介質(zhì)制劑。在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，所述對(duì)比介質(zhì)包含對(duì)比劑，所述對(duì)比劑單獨(dú)存在或與穩(wěn)定劑或滲透劑進(jìn)行組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及亨氏值小于250、優(yōu)選小于100的對(duì)比介質(zhì)。在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述對(duì)比介質(zhì)包含例如基于鋇的化合物等對(duì)比劑。在另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及用于對(duì)個(gè)體的解剖學(xué)腸區(qū)段進(jìn)行腸標(biāo)記、腸擴(kuò)張和成像的制劑和方法。另外，本發(fā)明的制劑特別適合與診斷成像程序一起使用，所述程序包括但不限于熒光檢查(X-射線(xiàn))、磁共振成像(MR)、計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)(CT)、CT-PET(正電子發(fā)射斷層照相術(shù))和超聲(US)；本發(fā)明的制劑還可用于其它醫(yī)療和治療用途。


圖1顯示施用本發(fā)明的個(gè)體的腹部的CT圖像。
圖2顯示施用本發(fā)明的個(gè)體的腹部的CT圖像。
圖3顯示施用本發(fā)明的個(gè)體的腹部的CT圖像。
圖4顯示施用本發(fā)明的個(gè)體的腹部的MR圖像。
圖5顯示HDPE容器中本發(fā)明介質(zhì)的CT圖像。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及適用于醫(yī)療或診斷程序(例如診斷成像)的對(duì)比介質(zhì)。適用于本文的診斷成像技術(shù)包括但不限于X-射線(xiàn)成像、MR、CT、US、光學(xué)成像、SPECT、PET、平板成像、以及使用剛性?xún)?nèi)窺鏡、柔性?xún)?nèi)窺鏡或膠囊內(nèi)窺鏡的檢查。CT和PET成像的組合即CT-PET也適合與本發(fā)明一起使用。優(yōu)選地，本文使用的診斷成像技術(shù)為MR、CT、CT-PET或US。
本發(fā)明的對(duì)比制劑可用于身體的任何解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的診斷成像。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明特別適用于解剖學(xué)區(qū)段的診斷成像，所述解剖學(xué)區(qū)段包括但不限于食道、胃部、GI道(包括十二指腸、小腸(空腸、回腸、闌尾和盲腸)和大腸(上行腸、肝曲、橫結(jié)腸、脾曲、下行結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸))。另外，本發(fā)明特別適合于諸如胰臟、膽囊、脾臟、肝臟、淋巴結(jié)、脈管系統(tǒng)以及病態(tài)體(例如膿腫)等組織和器官的成像。
A.制劑更具體地，本發(fā)明涉及具有包括正亨氏值或負(fù)亨氏值在內(nèi)的低亨氏值(HV)的對(duì)比介質(zhì)制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于診斷成像的對(duì)比介質(zhì)，該對(duì)比介質(zhì)包含低濃度的對(duì)比劑，所述對(duì)比劑單獨(dú)存在或與穩(wěn)定劑或滲透劑進(jìn)行組合。
1.對(duì)比劑本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)包含下述的任意組合物，其施用至個(gè)體后能夠影響管腔或組織(例如填充、擴(kuò)張、標(biāo)注和/或標(biāo)記)從而在例如醫(yī)療活動(dòng)中使感興趣的區(qū)域可以與周?chē)M織區(qū)別開(kāi)來(lái)。所述醫(yī)療活動(dòng)包括但不限于診斷、手術(shù)或治療程序。
本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)可以包含一種或多種對(duì)比劑，所述對(duì)比劑包括但不限于基于鋇的化合物(例如硫酸鋇)、離子型或非離子型的有機(jī)結(jié)合的基于碘的化合物或上述化合物的組合。其它試劑可以包括基于釓的化合物(或MR成像所使用的任何其它金屬元素，包括但不限于Fe、Dy、Mn)、穩(wěn)定劑、基于膨潤(rùn)土的化合物或任何其它適當(dāng)?shù)亩栊曰虿蝗苄曰衔?，包括但不限于金屬氧化?硅酸鹽/硫酸鹽/氫氧化物例如氧化鎂乳劑、基于脂肪的化合物、脂質(zhì)或甘油三酸脂或上述化合物的任意組合。
在本發(fā)明中，對(duì)比劑的給藥可以通過(guò)很多不同劑型來(lái)施用。對(duì)比介質(zhì)可以采用很多的形式，所述形式包括但不限于液體、懸浮液、糊狀物、粉末、濃縮物、用以混和為適當(dāng)濃度的顆?；勰┗蚬腆w形式。例如對(duì)比介質(zhì)可以以飲料服用，還可以通過(guò)其它方式口服施用或直腸施用。除了口服或直腸途徑以外，對(duì)比介質(zhì)可以經(jīng)皮施用或通過(guò)插管法施用。同時(shí)，對(duì)比介質(zhì)可以作為懸浮液服用或作為片劑、膠囊或膠囊形片劑吞咽。
在另外選擇性的實(shí)施方式中，在醫(yī)療活動(dòng)之前或活動(dòng)過(guò)程中對(duì)個(gè)體施用的對(duì)比劑(活性成分)的總量可以為至少約0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.5g、1g、5g、10g、20g、30g、50g、70g、100g、120g、150g、180g、200g、300g、350g、400g、450g、500g、550g或600g或更多。優(yōu)選范圍為約1g～約3g，更優(yōu)選為約2g～約2.5g。
對(duì)比劑可以提供在以下體積的對(duì)比介質(zhì)中約10ml～約10L、或約100ml～約5L、或約200ml、250ml、300ml、350ml、400ml、450ml、500ml、550ml、600ml、650ml、700ml、750ml、800ml、850ml、900ml、1L、1.5L、2L、2.5L、3L、3.5L、4L或4.5L。
對(duì)比介質(zhì)可以以單劑量施用或可以分成多劑量施用。例如，如果對(duì)比介質(zhì)為2L，那么患者可以在程序前約2小時(shí)服用1L，在程序前約1小時(shí)服用剩下的1L。另一個(gè)方法是讓患者每5分鐘服用150ml，直到服用特定程序所需的總量。
2.對(duì)比劑的濃度在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)可以包含任意適當(dāng)量的對(duì)比劑，只要包含單獨(dú)對(duì)比劑或包含對(duì)比劑和其它賦形劑的對(duì)比介質(zhì)的HV值小于250。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)可以包含小于1重量％的基于鋇的化合物。在另外的替代實(shí)施方式中，本發(fā)明可以包含約0.001％～約0.8％的基于鋇的化合物，優(yōu)選為約0.01％～約0.5％，更優(yōu)選為約0.1％或約0.5％?？蛇m合于本發(fā)明的基于鋇的化合物的其它濃度包括0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.11重量％、0.15重量％、0.02重量％、0.25重量％、0.30重量％、0.35重量％、0.40重量％、0.45重量％、0.50重量％、0.55重量％、0.60重量％、0.65重量％、0.70重量％、0.75重量％、0.80重量％、0.90重量％或0.95重量％。優(yōu)選的基于鋇的化合物為硫酸鋇。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)可以包含小于1重量％的對(duì)比劑。在另一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明可以包含約0.001％～約0.8％的基于碘的化合物，優(yōu)選約0.01％～約0.5％，更優(yōu)選為約0.1％或約0.05％，最優(yōu)選為約0.1％的基于碘的化合物?？蛇m合于本發(fā)明的基于碘的化合物的其它濃度包括0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.11重量％、0.15重量％、0.02重量％、0.25重量％、0.30重量％、0.35重量％、0.40重量％、0.45重量％、0.50重量％、0.55重量％、0.60重量％、0.65重量％、0.70重量％、0.75重量％、0.80重量％、0.90重量％或0.95重量％。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)可以包含小于1重量％的對(duì)比劑。在另一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明可以包含約0.001％～約0.8％的基于釓的化合物，優(yōu)選為約0.01％～約0.5％，更優(yōu)選為約0.1％或約0.05％，最優(yōu)選為約0.1％的基于釓的化合物?？蛇m合于本發(fā)明的基于釓的化合物的其它濃度包括0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.11重量％、0.15重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.30重量％、0.35重量％、0.40重量％、0.45重量％、0.50重量％、0.55重量％、0.60重量％、0.65重量％、0.70重量％、0.75重量％、0.80重量％、0.90重量％或0.95重量％。
3.對(duì)比介質(zhì)的亨氏值對(duì)比介質(zhì)的HV可以采用本領(lǐng)域公知的程序通過(guò)CT進(jìn)行測(cè)定。如本文所使用的，亨氏單位(Hounsfield unit)或亨氏值(“HV”)是CT掃描中所使用的X-射線(xiàn)衰減的單位。在刻度尺上賦予各像素一個(gè)HV值，其中空氣＝-1000、水＝0、密質(zhì)骨＝1000。在本發(fā)明中，對(duì)比介質(zhì)(包括賦形劑，如果有)的HV可以通過(guò)將其置于HDPE容器中并將該容器置于CT掃描儀(例如，西門(mén)子4通道掃描儀)中來(lái)測(cè)定以測(cè)定所述制劑的HV。所述容器可以包括在醫(yī)療工業(yè)中所使用的用于包裝CT中所用的非放射性口服對(duì)比劑的任意已知的HDPE。
適合于實(shí)施本發(fā)明的裝置的例子包括但不限于具有多檢測(cè)器/多層面性能的盤(pán)旋/螺旋CT掃描儀。其它裝置包括但不限于GECT光速系列(LightSpeed Series)和高速(HiSpeed)MRSigna Excite系列CT/PETDiscovery系列PhilipsCTMx8000系列MRIntera系列CT/PETGeminiSiemensCTSomatom MRTMagnetom CT/PETbiograph ToshibaCT；Aquilion Steion Multi MRUltra，Excelart和平板(其允許同時(shí)在大范圍內(nèi)獲得大量的數(shù)據(jù))。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)包含HV值為約-500～約250的對(duì)比劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，HV值可以為約-100～約100，優(yōu)選為約15～35，更優(yōu)選為約20～30。在另一個(gè)實(shí)施方式中，HV值可以為-500～0HV，更優(yōu)選為小于0。當(dāng)用本發(fā)明來(lái)擴(kuò)張GI道時(shí)，HV值在較低范圍內(nèi)則可以區(qū)分GI管腔和周?chē)鞴佟?br> 其它適當(dāng)?shù)腍V范圍包括約-500～400、-400～-300、-300～200、-200～100、-100～0、0～5、5～10、10～15、15～20、20～25、25～30、30～35、35～40、40～45、45～50、55～60、60～65、65～70、75～80、80～85、85～90、90～95、95～100、100～110、110～120、130～140、140～150、150～160、160～170、170～180、180～190、190～200、210～220、220～230、240～250。
4.穩(wěn)定劑在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)包含穩(wěn)定劑。所述試劑可以包括調(diào)節(jié)物質(zhì)粘度的任意化合物(例如懸浮劑)，所述物質(zhì)包括任意流體、半流體或固體。本文所用的適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑可以包括但不限于纖維素、明膠、天然水膠體、膨潤(rùn)土、刺槐豆膠或可適當(dāng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的粘度以利于成像過(guò)程的任意化合物。
適合于本發(fā)明制劑的水膠體包括但不限于(1)天然海藻提取物，例如角叉膠、藻酸鹽、瓊脂、瓊脂糖、fucellan和黃原膠；(2)天然籽膠，例如瓜爾膠、刺槐豆膠、刺云實(shí)膠、羅望子膠和亞麻籽膠(psillium gum)；(3)天然植物滲出物，阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠、刺梧桐樹(shù)膠和哥地膠；(4)天然水果提取物，例如低甲氧基果膠和高甲氧基果膠；(5)天然的和純化的粘土，例如膨潤(rùn)土和維格姆(veegum)，以改變粘度和降低信噪比，從而改善MR成像的性能。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，穩(wěn)定劑是天然籽膠，以及更優(yōu)選為刺槐豆膠。刺槐豆膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)為 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在水性溶液中包含約0.001重量％～約70重量％的穩(wěn)定劑，或約0.05重量％～約25重量％的穩(wěn)定劑，或約0.1％～約10％的穩(wěn)定劑的制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在水性溶液中包含約0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％或1重量％的穩(wěn)定劑的制劑。優(yōu)選地，對(duì)比劑為包含約0.01重量％～約1.0重量％的制劑。
5.滲透劑在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)包含滲透劑，適合于本文使用的所述試劑包括有助于流體從機(jī)體轉(zhuǎn)移到解剖學(xué)區(qū)段并至少基本抑制解剖學(xué)區(qū)段中的流體被身體重新吸收的任何化合物。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)組合使用時(shí)，穩(wěn)定劑和滲透劑協(xié)同作用，形成用于醫(yī)療診斷程序(例如診斷成像)的改善的制劑。據(jù)信滲透劑有助于適量流體轉(zhuǎn)移到感興趣的解剖學(xué)區(qū)段中，而穩(wěn)定劑和滲透劑使足量的流體保留在感興趣的解剖學(xué)感興趣區(qū)段中。因此，解剖學(xué)區(qū)段充分地?cái)U(kuò)展或擴(kuò)張以進(jìn)行診斷成像，從而當(dāng)對(duì)解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行成像時(shí)，在所得的診斷圖像上其得以充分的顯示。
適用于本發(fā)明的滲透劑包括但不限于基于糖的化合物。本文使用的基于糖的化合物包括但不限于單糖、二糖和多糖，其包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔羅糖、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、非離子籽多糖、在每個(gè)甘露糖上以一個(gè)半乳糖單元進(jìn)行支化而集聚的直鏈甘露聚糖、β-D-man、α-D-gal、D-glcA、D-gal A、L-gul、β-D-man、α-D-gal(4∶1)、D-葡萄糖醛酸、D-半乳糖醛酸和L-葡萄糖醛酸。適當(dāng)?shù)亩嗵堑幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
優(yōu)選地，滲透劑是山梨糖醇。據(jù)信山梨糖醇的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)防止流體的腸內(nèi)吸收。因此，例如，山梨糖醇的固有滲透特導(dǎo)致解剖學(xué)區(qū)段(例如GI道)的擴(kuò)張加強(qiáng)。
本發(fā)明的制劑可以包含約0.005重量％～約70重量％的滲透劑，或約0.1重量％～約45重量％的滲透劑，或約1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的滲透劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑包含約1重量％～約4重量％的滲透劑，優(yōu)選為多糖，或更優(yōu)選在水溶液中為約2％的山梨糖醇。
B.本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)的示例性應(yīng)用在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑適于制備醫(yī)療活動(dòng)的單獨(dú)制劑或與所述醫(yī)療活動(dòng)同時(shí)應(yīng)用。另外，本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)在醫(yī)療活動(dòng)中提供改善的標(biāo)記和器官區(qū)分。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，圖像具有足夠的清晰度使得計(jì)算機(jī)可以定義出用本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)進(jìn)行了擴(kuò)張的腸壁、軟組織和腸管腔之間的差異。另外，本對(duì)比介質(zhì)具有足夠的標(biāo)記性能使其能夠同時(shí)對(duì)脈管系統(tǒng)進(jìn)行成像。
在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)將本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)施用于個(gè)體時(shí)，其能夠區(qū)別出用低濃度對(duì)比劑進(jìn)行擴(kuò)張的軟組織和腸管腔。本對(duì)比介質(zhì)可以如其前輩在以往的CT技術(shù)中那樣對(duì)管腔進(jìn)行標(biāo)記，不僅如此，其還能夠?qū)缒c標(biāo)記、囊狀損傷、淋巴結(jié)和腸管腔進(jìn)行區(qū)分，或者對(duì)具有不同HV值的任何其它解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行區(qū)分。參見(jiàn)表1。
表1

當(dāng)進(jìn)行脈管研究時(shí)，還認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的另外的價(jià)值。因此，在本發(fā)明的一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使用本文所述的對(duì)比介質(zhì)對(duì)個(gè)體進(jìn)行脈管研究的方法。所述方法包含通過(guò)將本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)施用于個(gè)體而擴(kuò)張?jiān)搨€(gè)體的腸的步驟。所述方法還包含通過(guò)靜脈內(nèi)(IV)施用本發(fā)明來(lái)增強(qiáng)脈管系統(tǒng)的步驟。通過(guò)使腸擴(kuò)張并相對(duì)于例如其它腹部結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，可以用盤(pán)旋/螺旋或多檢測(cè)器CT掃描儀對(duì)腹部進(jìn)行掃描，產(chǎn)生下述的數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集將構(gòu)建所掃描的區(qū)域的完整量呈遞的數(shù)據(jù)集。在一個(gè)實(shí)施方式中，采用本發(fā)明的制劑可以對(duì)所有器官和脈管獨(dú)立地或一起作為完整數(shù)據(jù)集進(jìn)行觀察。采用這些制劑可以在觀察靜脈增強(qiáng)脈管系統(tǒng)的同時(shí)區(qū)別管腔與腸壁。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及采用本發(fā)明的制劑進(jìn)行CTA的方法。目前在CT血管造影(CTA)過(guò)程中，常規(guī)口服對(duì)比劑影響圖像的構(gòu)建。CTA過(guò)程通過(guò)將水溶性碘化對(duì)比劑注射到脈管系統(tǒng)中來(lái)進(jìn)行。所述對(duì)比加強(qiáng)了腹部的脈管結(jié)構(gòu)。該過(guò)程提高了動(dòng)脈和靜脈結(jié)構(gòu)的HV。通過(guò)選擇對(duì)比劑注射的時(shí)機(jī)以及腹部掃描的時(shí)機(jī)可以捕獲動(dòng)脈相或靜脈相中的IV對(duì)比。在這些過(guò)程中，常規(guī)口服對(duì)比劑會(huì)干擾成像。
常規(guī)口服對(duì)比劑的HV將與IV對(duì)比進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)而產(chǎn)生使脈管結(jié)構(gòu)模糊的圖像，并使得所構(gòu)建的脈管結(jié)構(gòu)圖像不完整，或掩蓋了腸壁脈管或鄰近的脈管結(jié)構(gòu)。當(dāng)采用最大強(qiáng)度像素(MIP)時(shí)這種情況就會(huì)發(fā)生。目前，專(zhuān)門(mén)的軟件將從腹部數(shù)據(jù)集之中移出和重建所有的MIP像素。如果使用IV對(duì)比，腹部的脈管變強(qiáng)，這些結(jié)構(gòu)在圖像中變成高密像素。這些像素可以為腹部脈管結(jié)構(gòu)提供完整的3D圖像。如果還使用常規(guī)的口服對(duì)比，GI道管腔的像素強(qiáng)度會(huì)與脈管像素競(jìng)爭(zhēng)。由于管腔中的一些像素有可能強(qiáng)于一些更小的脈管和像素強(qiáng)度較低的脈管，因此這會(huì)導(dǎo)致一些脈管結(jié)構(gòu)的丟失。采用本發(fā)明則可允許進(jìn)行MIP研究以及其它的顯示技術(shù)，從而可在同一測(cè)試中顯示出脈管系統(tǒng)并對(duì)腸進(jìn)行標(biāo)記。因此，由于具有可見(jiàn)到所有腹部和脈管結(jié)構(gòu)的能力，因而可以有助于對(duì)腹部和骨盆的疾病進(jìn)行全面了解。
在另一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及產(chǎn)生低于未增強(qiáng)腸壁但高于水的范圍的HV值。放射學(xué)家們過(guò)去使用含有水和脂肪的產(chǎn)品來(lái)獲得負(fù)的HV值。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)將本發(fā)明的制劑停留在HV的正側(cè)而提供不同的手段。采用本發(fā)明制劑可以如硫酸鋇和碘始終進(jìn)行的那樣對(duì)腸的管腔進(jìn)行標(biāo)記。但是，采用本制劑，標(biāo)記停留在未增強(qiáng)腸壁的HV以下。因此低亨氏值的本發(fā)明在需要采用IV對(duì)比對(duì)解剖學(xué)區(qū)段(例如腸壁)進(jìn)行增強(qiáng)的任何測(cè)試過(guò)程中會(huì)變得有利。當(dāng)采用IV對(duì)比時(shí)，由于常規(guī)腸標(biāo)記(例如鋇或碘)的密度與IV對(duì)比劑過(guò)于類(lèi)似，因而在一起使用時(shí)(即IV對(duì)比劑同時(shí)口服鋇或碘)會(huì)掩蓋解剖學(xué)構(gòu)造或產(chǎn)生假象，因此不能使用常規(guī)腸標(biāo)記。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)施用于個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施方式中，本制劑的HV值將降到用IV對(duì)比劑增強(qiáng)的腸壁的范圍以下，使其在以IV對(duì)比劑增強(qiáng)之前和之后都對(duì)GI道進(jìn)行標(biāo)記。在一個(gè)實(shí)施方式中，利用IV對(duì)比劑對(duì)腸壁進(jìn)行增強(qiáng)，使其HV提高到60～90或更高。當(dāng)本制劑存在于管腔中時(shí)，管腔的強(qiáng)度(22HV)和經(jīng)增強(qiáng)的腸壁的強(qiáng)度(90+HV)之間的差異將是明顯的。未增強(qiáng)的腸壁處于45HV的范圍，而采用IV對(duì)比增強(qiáng)的腸壁可以超過(guò)100HV。同時(shí)，為了同時(shí)診斷GI道、其它器官和脈管系統(tǒng)，可以對(duì)腸進(jìn)行標(biāo)記。這在以前采用正對(duì)比介質(zhì)的情況下還未曾在GI道中實(shí)現(xiàn)過(guò)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明對(duì)比介質(zhì)對(duì)腸進(jìn)行標(biāo)記的方法，通過(guò)該標(biāo)記可以將腸和周?chē)Y(jié)構(gòu)進(jìn)行區(qū)別，并可同時(shí)獲得另外的診斷評(píng)價(jià)，該診斷評(píng)價(jià)是在采用或不采用IV對(duì)比劑對(duì)其它解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行增強(qiáng)的情況下進(jìn)行的。在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，可以使用盤(pán)旋/螺旋或MSMD CT掃描儀實(shí)施上述程序。
在另一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本對(duì)比介質(zhì)在對(duì)比劑(例如鋇顆粒)上可以具有經(jīng)修飾的(modified)電荷，以將它們吸引到腸壁上，導(dǎo)致用管腔中的較低濃度的對(duì)比劑對(duì)管腔進(jìn)行擴(kuò)張。將含有較高濃度的活性成分的稍高的涂膜留在粘膜表面，這可以提高圖像的質(zhì)量。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及降低MR中信噪比的方法。該方法包含在MR程序之前或在MR過(guò)程中將本對(duì)比介質(zhì)施用于個(gè)體的步驟。在一個(gè)實(shí)施方式中，例如在添加或不添加諸如膨潤(rùn)土等所述添加劑的情況下，本對(duì)比介質(zhì)將形成較黑(即，空的，沒(méi)有信號(hào)或低信號(hào))的圖像。管腔和未增強(qiáng)的腸壁之間的這一附加的對(duì)比差異使得可以在以IV對(duì)比進(jìn)行增強(qiáng)之前或之后來(lái)標(biāo)記GI道。腸壁將采用可提高信噪比的IV對(duì)比來(lái)進(jìn)行增強(qiáng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該增強(qiáng)使腸壁變得明亮。當(dāng)采用MR并在管腔(例如)中使用添加或未添加膨潤(rùn)土的本發(fā)明制劑時(shí)，來(lái)自管腔(較黑，空的，無(wú)信號(hào)或低信號(hào))和增強(qiáng)的腸壁(其表現(xiàn)為較亮、白色，信噪比上升)之間的對(duì)比差異是明顯的。而且，可以為同時(shí)診斷GI道、其它器官和脈管系統(tǒng)目的而對(duì)腸進(jìn)行標(biāo)記。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑可以在對(duì)GI道或任何鄰近器官例如肝臟、脾臟、胰臟、腎臟、淋巴結(jié)等進(jìn)行成像指導(dǎo)的活檢之前施用于個(gè)體。腸壁和管腔的清晰可視化的額外作用是可以更精確地了解腸的位置，從而可使活檢針更精確地進(jìn)行定位。從而當(dāng)對(duì)位于腹部或骨盆的組織進(jìn)行活檢時(shí)，可以避免刺到腸環(huán)，而腸環(huán)在其它情況下將不容易可視化。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑可以用來(lái)穩(wěn)定個(gè)體的GI道，以便獲得脈管構(gòu)造系統(tǒng)或淋巴結(jié)或其他的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的診斷圖像。除此之外，在PET或CT-PET過(guò)程中減少GI道運(yùn)動(dòng)的能力可以使得CT和PET數(shù)據(jù)集的共同記錄得到改善。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及例如在手術(shù)或診斷程序過(guò)程中穩(wěn)定個(gè)體的GI道的方法。所述方法包括以下步驟(1)在診斷或醫(yī)療程序之前或程序中對(duì)個(gè)體施用本對(duì)比介質(zhì)，以穩(wěn)定個(gè)體的GI道；和(2)進(jìn)行診斷或醫(yī)療程序。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于在診斷圖像上勾勒GI道的解剖學(xué)區(qū)段的管腔或壁的制劑。該診斷圖像為例如解剖學(xué)區(qū)段的二維或三維或立體或表面呈遞的圖像。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及勾勒個(gè)體的GI道的解剖學(xué)區(qū)段的管腔或壁的方法。所述方法包括以下步驟(1)在診斷程序之前或過(guò)程中對(duì)個(gè)體施用本對(duì)比介質(zhì)；(2)進(jìn)行診斷程序；和(3)生成勾勒出解剖學(xué)區(qū)段的管腔或壁的圖像。
在另一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，相對(duì)于用于擴(kuò)張、勾勒或標(biāo)記GI道的解剖學(xué)區(qū)段或任何其它解剖學(xué)區(qū)段的常規(guī)對(duì)比劑或制劑，本發(fā)明的制劑代表著進(jìn)步。例如，擴(kuò)張小腸的常規(guī)技術(shù)是通過(guò)插管法施用甲基纖維素水溶液，這是一種不舒適的侵入性程序。然而，本發(fā)明制劑可以通過(guò)口服施用。因此，本發(fā)明制劑是非侵入性的，并且作為非侵入性技術(shù)還可以保持診斷成像的完整性。同時(shí)，當(dāng)口服施用時(shí)，本發(fā)明制劑相對(duì)于常規(guī)對(duì)比劑提高了患者的舒服感和順應(yīng)性。
本發(fā)明對(duì)比介質(zhì)的低HV值使其在CT、CT血管造影術(shù)、CT-PET、PET、MR、熒光檢查和US中得到普遍接受。例如，對(duì)比劑的通用性用途使得患者可以從一種成像形式轉(zhuǎn)移到另一個(gè)成像形式而在程序之間卻沒(méi)有延遲。在一個(gè)實(shí)施方式中，該對(duì)比劑的多形式用途使得在GI道中攜帶有本發(fā)明的個(gè)體可以由一種成像形式進(jìn)行成像并可被帶到另一種成像形式以進(jìn)行另外的成像。這里，患者只需準(zhǔn)備一次，并且在成像程序之前或該過(guò)程中，可以通過(guò)將本介質(zhì)施用于個(gè)體而使用不同的成像形式。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及對(duì)個(gè)體的小腸進(jìn)行成像的方法，該方法包括施用本文所公開(kāi)的制劑并使用MR、CT、US、PET或CT-PET以獲得小腸的可視圖像。適用于本文的其它解剖學(xué)區(qū)段包括但不限于食道、胃和GI道(包括十二指腸、空腸、回腸、闌尾、結(jié)腸、大腸、盲腸、上行腸、肝曲、橫結(jié)腸、脾曲、下行結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸、胰臟、膽囊和闌尾)。也可以對(duì)另外的鄰近的正常和病理結(jié)構(gòu)例如脾臟、肝臟、淋巴結(jié)、脈管結(jié)構(gòu)和膿腫等進(jìn)行成像。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在個(gè)體中診斷疾病的方法，該方法包括對(duì)患者施用本發(fā)明制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括獲得解剖學(xué)區(qū)段的圖像，并使用該圖像來(lái)對(duì)所述疾病進(jìn)行診斷。在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在患者中診斷疾病的方法，該方法包括以下步驟(1)對(duì)個(gè)體施用包含本發(fā)明的制劑；(2)采用MR、CT、CT-PET、PET獲得解剖學(xué)區(qū)段的圖像，(3)使用所述圖像來(lái)診斷或幫助診斷疾病，和選擇性地(4)通過(guò)使用正IV劑來(lái)增強(qiáng)腸壁，采用本發(fā)明對(duì)腸進(jìn)行填充、標(biāo)記和擴(kuò)張，用前述所有施用途徑產(chǎn)生雙重對(duì)比效果，從而獲得圖像。
在另外的替代實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及診斷疾病的方法，所述疾病包括但不限于GI道疾病、潰瘍、病變(lesion)、間歇性或固定性狹窄以及GI道或胃部腫瘤、炎癥性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性腸綜合征和癌癥(所述癌癥包括但不限于小腸癌、肛門(mén)癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰臟癌)、以及脾臟、肝臟、淋巴結(jié)和脈管結(jié)構(gòu)的膿腫、潰瘍和失調(diào)。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在介入程序中提高圖像質(zhì)量的方法，所述介入程序?yàn)樵贕I道內(nèi)放置脈管支架或管腔內(nèi)支架的介入程序以及其它常規(guī)的肝膽管、胰臟和腎臟的介入程序。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括以下步驟(1)對(duì)個(gè)體施用本對(duì)比介質(zhì)；(2)進(jìn)行一種或多種需要在GI道內(nèi)放置脈管支架或管腔支架的介入程序；和(3)在所述程序中生成診斷圖像。優(yōu)選地，所述圖像是使用MR、CT或CT-PET數(shù)據(jù)產(chǎn)生的立體或表面呈遞的或這兩者的組合的二維或三維圖像。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在介入、手術(shù)、放射療法、脈管或胃腸道支架安置、腸鏡檢查或腹管腔鏡檢查之前提高對(duì)所要擴(kuò)張的腸的確切位置進(jìn)行分辨的準(zhǔn)確性的方法。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括以下步驟(1)對(duì)個(gè)體施用本對(duì)比介質(zhì)；(2)在一個(gè)或多個(gè)程序之前生成診斷圖像以確定所擴(kuò)張的腸的位置，所述程序包括但不限于介入、手術(shù)、放射療法、脈管或胃腸支架安置、腸鏡檢查或腹管腔鏡；和(3)進(jìn)行所述程序。
在治療處理過(guò)程中或計(jì)劃進(jìn)行所述處理的過(guò)程中，可以將本制劑施用于個(gè)體以對(duì)GI道進(jìn)行標(biāo)記。在這里，GI道的潰瘍、病變或腫瘤、GI道的出血、炎癥性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或過(guò)敏性腸綜合征可以通過(guò)利用本文所討論的一種或多種成像方式進(jìn)行成像。
在進(jìn)行CT結(jié)腸攝影術(shù)時(shí)，可將本發(fā)明用作小腸對(duì)比劑標(biāo)記。其目的是在CT結(jié)腸攝影過(guò)程中通過(guò)采用施用時(shí)能夠防止CO2和室內(nèi)空氣可能倒流入小腸的對(duì)比劑填充所述管腔而形成機(jī)械抗性。這一技術(shù)同時(shí)還可以使人們獲得高質(zhì)量的小腸檢測(cè)，并且在CT或MR結(jié)腸攝影過(guò)程中具有相同的曝光。另外，利用該原理可以防止CO2或室內(nèi)空氣倒流入小腸中，使結(jié)腸的擴(kuò)張優(yōu)化。因此，本發(fā)明涉及在進(jìn)行CT結(jié)腸攝影術(shù)時(shí)對(duì)小腸進(jìn)行標(biāo)記，其包括在CT結(jié)腸攝影術(shù)程序之前或在該過(guò)程中對(duì)個(gè)體施用本對(duì)比介質(zhì)的步驟，然后產(chǎn)生感興趣的解剖學(xué)區(qū)段的圖像。
本發(fā)明的對(duì)比介質(zhì)包含濃度低于那些常規(guī)介質(zhì)的對(duì)比劑。對(duì)比劑中“活性成分”的低濃度提供了多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，最為突出的是，其有效地降低了過(guò)敏反應(yīng)或其它不利反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
實(shí)施例以下所包括的實(shí)施例僅為說(shuō)明目的，而不是為了將本發(fā)明范圍限定于例如任何的具體步驟或成分的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1表2

制劑A～D的制備如下將粉末形式的黃原膠加入水中。在整個(gè)制造過(guò)程中，該懸浮劑的溫度一直保持在60℃～65℃。其他成分的添加如下西甲硅油-水預(yù)混料；防腐劑山梨酸鉀、苯甲酸鈉和苯甲酸；pH調(diào)節(jié)劑檸檬酸鈉和檸檬酸；硫酸鋇分散體USP；余下成分按以下順序添加70％的山梨糖醇溶液、糖精鈉、調(diào)味劑；用純化水補(bǔ)至100％體積。
各制劑之間的差異包括(1)制造工藝所使用的裝置不同；和(2)成分的濃度不同。例如，制劑A和B為7000ml的實(shí)驗(yàn)室批量。這些批量在玻璃燒杯中制造。該制劑在快速攪拌下制備。手動(dòng)檢測(cè)產(chǎn)物的制造溫度，并利用60℃～65℃的水浴保持該溫度。
制劑C和D在漢密爾頓壺(Hamilton kettle)中制造，所述漢密爾頓壺由不銹鋼制成，并具有200加侖的容量。Quadro Ytron攪拌器、旁?huà)?sidesweep)攪拌器、輔助攪拌器用于攪動(dòng)漢密爾頓壺。各攪拌器的攪拌速度是可變的，可以用速度可調(diào)驅(qū)動(dòng)裝置進(jìn)行控制。通過(guò)控制流入冷卻殼的水/蒸汽流而以手動(dòng)方式將溫度控制在60℃～65℃。制劑C和D的制造工藝自始至終一直使用Quadro渦輪攪拌和旁?huà)邤嚢琛］o助攪拌從硫酸鋇添加開(kāi)始并在第二次添加黃原膠粉末之后結(jié)束。
制劑A～D之間的其他差異是硫酸鋇、黃原膠和山梨糖醇的濃度。制劑A的制造不采用硫酸鋇，而制劑B的批量則采用0.1w/v％的硫酸鋇。制劑C和D的制造采用0.05w/v％的硫酸鋇。
制劑A和C的制造采用在目前香蕉奶昔配方(banana smoothieformula)中的常規(guī)濃度的黃原膠(0.5226w/v％)，而制劑B和D的制造則采用在目前香蕉奶昔配方中的常規(guī)濃度的35％的黃原膠(0.1830w/v％)。不同濃度的黃原膠可以提供約720cps(厘泊)和130cps的高和低粘度的溶液。
制劑A的制造中采用3.7616w/v％的山梨糖醇溶液70％，該濃度與在香蕉奶昔制劑中的濃度相同。制劑B的制造采用2.8571w/v％的山梨糖醇溶液70％。這一濃度代表2w/v％的100％的山梨糖醇。制劑B的制造采用2w/v％的山梨糖醇溶液70％。
實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1所描述的步驟制備具有下列組成的對(duì)比介質(zhì)。
表3

實(shí)施例3使用西門(mén)子(Seimens)4通道掃描儀測(cè)定本對(duì)比介質(zhì)的HV值。所評(píng)價(jià)的制劑為1. 0.05％w/v硫酸鋇，860cps，2％山梨糖醇(制劑C)2. 0.05％w/v硫酸鋇，140cps，2％山梨糖醇(制劑D)
3.沒(méi)有硫酸鋇，719cps，2％山梨糖醇(制劑B)4. 0.1％w/v硫酸鋇，128cps，2％山梨糖醇(制劑A)將對(duì)比介質(zhì)置于500ml的HDPE容器中，然后放在CT掃描儀中進(jìn)行測(cè)量。容器按圖5所示的方式排列。將數(shù)個(gè)螺旋層面穿過(guò)HDPE容器以確定制劑的HV值。結(jié)果如下1.0.05％w/v硫酸鋇，860cps，2％山梨糖醇(制劑C)1.平均/SD(標(biāo)準(zhǔn)差)16.9/7.8HV2.平均/SD 16.0/7.8HV3.平均/SD 17.2/6.5HV2.0.05％w/v硫酸鋇，140cps，2％山梨糖醇(制劑D)1.平均/SD 12.5/6.8HV2.平均/SD 14.8/6.8HV3.平均/SD 14.2/7.9HV3.沒(méi)有硫酸鋇，719cps，2％山梨糖醇(制劑B)1.平均/SD 12.3/8.6HV2.平均/SD 6.9/6.4HV3.平均/SD 7.2/7.5HV4.0.1％w/v硫酸鋇，128cps，2％山梨糖醇(制劑A)1.平均/SD 23.5/6.2HV2.平均/SD 22.2/7.0HV3.平均/SD 26.0/7.1HV5.內(nèi)含鋇(E-Z-EM的香蕉奶昔)的結(jié)腸區(qū)域的ROI平均/SD313.2/13.8HV。
這一測(cè)試證明，由于0.1％w/v硫酸鋇濃度與基質(zhì)和0.5％ BaSO4制劑的HV具有明顯的差異，因此該濃度是優(yōu)選的。對(duì)于低粘度的0.1％制劑，該值約為23.9HV，該值與優(yōu)選目標(biāo)即20HV～30HV的范圍相吻合。
0.1％w/v BaSO4在多檢測(cè)器掃描儀中可對(duì)管腔/腸壁進(jìn)行標(biāo)記，同時(shí)保留了未對(duì)腸管腔進(jìn)行增強(qiáng)時(shí)的對(duì)比分辨率。當(dāng)未采用IV對(duì)比劑而對(duì)腹部、骨盆進(jìn)行研究時(shí)，0.1％w/v BaSO4在對(duì)腸進(jìn)行標(biāo)記的同時(shí)還提供GI道本身的改進(jìn)圖像。IV對(duì)比劑以及該對(duì)比介質(zhì)對(duì)腸壁間的對(duì)比(差異)的增強(qiáng)將進(jìn)一步得到提高。由于增加的IV對(duì)比劑的密度，則底面(board)上帶有對(duì)比劑的腸壁將顯示出更增加的HV值(+100HV)。
實(shí)施例4以下將討論本發(fā)明制劑的臨床評(píng)價(jià)。各對(duì)比介質(zhì)的HV在實(shí)施例3中進(jìn)行描述。各試驗(yàn)顯示出令人滿(mǎn)意的腸管腔擴(kuò)張，均勻的分布和良好的患者接受性。
MR將制劑D施用于健康的志愿者。所述志愿者在45分鐘的腹部檢測(cè)中服用1.35升或三(3)瓶(450ml/劑)的對(duì)比介質(zhì)。該對(duì)比劑包含香蕉調(diào)味品。所述腹部檢測(cè)采用MR作為診斷成像方式。MR圖像由西門(mén)子(Sonata)制造的MR掃描儀生成。
患者沒(méi)有對(duì)所述對(duì)比介質(zhì)的配方、味道、粘度或體積表達(dá)過(guò)抱怨?；颊邲](méi)有發(fā)生副反應(yīng)的事件。當(dāng)對(duì)腹部進(jìn)行掃描時(shí)，患者處于俯臥體位。通過(guò)MR掃描獲得的圖像如圖3和4所示。MR圖像顯示出整個(gè)腹部和骨盆，其中胃和小腸被對(duì)比介質(zhì)擴(kuò)張和/或標(biāo)記。這些圖像證實(shí)對(duì)比介質(zhì)對(duì)GI道進(jìn)行了標(biāo)記，因而可以對(duì)腹部和骨盆中的腸和周?chē)M織進(jìn)行診斷評(píng)價(jià)。在圖3中，腹部的這一圖像證明本介質(zhì)具有標(biāo)記和擴(kuò)張腸的能力。此處的標(biāo)記是黑暗的，而GI道的軟組織是明亮的。在圖4中，腹部的這一圖像證明相對(duì)于腸壁的信號(hào)，標(biāo)記和擴(kuò)張胃和小腸的優(yōu)點(diǎn)。此處的標(biāo)記是明亮的，而腸壁是黑暗的。此外，腸的擴(kuò)張是均勻而充分的，而且其對(duì)比在整個(gè)小腸長(zhǎng)度上是一致的。
另外，觀察到檢測(cè)過(guò)程中有數(shù)百毫升的對(duì)比介質(zhì)保持在胃中。在圖1和2中，信號(hào)強(qiáng)度(信噪比)在所使用的所有系列(sequences)中都是令人滿(mǎn)意的，并且在整個(gè)小腸管腔中都是一致的。
實(shí)施例5
CT在安排進(jìn)行腹部CT之前將制劑C施用于患者?；颊咴?5分鐘之內(nèi)服用了兩劑(450毫升/劑，總體積為900ml)。緊接使患者處于俯臥體位對(duì)患者的腹部進(jìn)行掃描。利用西門(mén)子制造的16層面CT掃描儀(Sensation 16)生成CT圖像。CT圖像(圖1和2)顯示出胃在對(duì)比劑和胃壁之間的填充可被清晰地區(qū)分(圖2，箭頭)。在圖1中，在胃體和近端小腸發(fā)現(xiàn)對(duì)比。還顯示小腸的填充和擴(kuò)張(圖1，箭頭)。另外，圖像(圖2)顯示對(duì)比介質(zhì)使胃得到令人滿(mǎn)意的填充和擴(kuò)張。由于填充有對(duì)比劑的管腔的HV值低，因而可使其明顯區(qū)別于管腔壁軟組織的密度。患者沒(méi)有發(fā)生副反應(yīng)的事件。
在CT檢測(cè)前，患者未對(duì)對(duì)比介質(zhì)的配方、味道、粘度或體積表達(dá)過(guò)抱怨。
在說(shuō)明書(shū)全文中，若本發(fā)明被描述為具有、包括或包含具體組分，或者本發(fā)明方法被描述為具有、包括或包含具體的工藝步驟，其應(yīng)理解為本發(fā)明基本上由所述的組分或加工步驟所組成，或者由所述的組分或加工步驟所組成。另外，應(yīng)該理解，只要可使發(fā)明保持可實(shí)施性，步驟的順序或進(jìn)行特定行為的順序是非實(shí)質(zhì)性因素。而且，只要可使發(fā)明保持可實(shí)施性，兩個(gè)或兩個(gè)以上步驟或行為可以同時(shí)進(jìn)行。同時(shí)，只要可使發(fā)明保持可實(shí)施性，在所預(yù)保護(hù)的發(fā)明中可以省略一個(gè)或多個(gè)步驟或要素，或者本文適當(dāng)描述的發(fā)明可以在缺乏本文實(shí)質(zhì)上沒(méi)有公開(kāi)的任何成份或步驟的情況下實(shí)施。
另外，本發(fā)明可以在沒(méi)有脫離其精神或主要特征的情況下以其它的具體方式實(shí)施。因此上文中的實(shí)施方式應(yīng)視為說(shuō)明性的，而不是對(duì)本文所描述的發(fā)明進(jìn)行限定。在此特別通過(guò)參考的方式引入本文所提及的各專(zhuān)利和非專(zhuān)利文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種用于對(duì)個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行成像的對(duì)比介質(zhì)，該對(duì)比介質(zhì)包含對(duì)比劑，所述對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約250。
2.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述亨氏值為約1～約200。
3.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述亨氏值為約5～約45。
4.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述亨氏值為約15～約35。
5.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述亨氏值為約20～約30。
6.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑的濃度為小于2重量％。
7.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.8％，所述百分比為重量與體積的百分比。
8.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.5％，所述百分比為重量與體積的百分比。
9.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.1％～約0.5％，所述百分比為重量與體積的百分比。
10.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.2％，所述百分比為重量與體積的百分比。
11.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑包含基于鋇的化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述基于鋇的化合物是硫酸鋇。
13.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑包含基于碘的化合物。
14.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑包含基于釓的化合物。
15.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。
16.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其進(jìn)一步包含滲透劑。
17.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其進(jìn)一步包含約0.005％～約40％的穩(wěn)定劑。
18.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其進(jìn)一步包含約0.05％～約10％的黃原膠。
19.如權(quán)利要求1所述的對(duì)比介質(zhì)，其進(jìn)一步包含約0.005％～約60％的滲透劑。
20.如權(quán)利要求19所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述滲透劑包含基于糖的化合物。
21.如權(quán)利要求20所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述基于糖的化合物包含單糖、二糖或多糖。
22.如權(quán)利要求21所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述多糖包含山梨糖醇。
23.一種用于對(duì)個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行成像的對(duì)比介質(zhì)，其包含小于2重量/體積％的基于鋇的化合物、約0.05％～約15％的穩(wěn)定劑和約1％～約25％的滲透劑。
24.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述穩(wěn)定劑包含黃原膠，并且所述滲透劑是山梨糖醇。
25.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其包含約0.001％～約0.5％的基于鋇的化合物、約0.05％～約1％的黃原膠和約0.05％～約5％的山梨糖醇。
26.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比介質(zhì)被提供在水性懸浮液中。
27.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其包含約0.01％～約30％的穩(wěn)定劑。
28.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述對(duì)比劑包含基于釓的化合物。
29.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其包含約0.05％～約60％的滲透劑。
30.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述滲透劑是基于糖的化合物。
31.如權(quán)利要求30所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述基于糖的化合物是單糖、二糖或多糖。
32.如權(quán)利要求31所述的對(duì)比介質(zhì)，其中所述多糖是山梨糖醇。
33.如權(quán)利要求23所述的對(duì)比介質(zhì)，其包含約0.001％～約5％的基于鋇的化合物、約0.01％～約5％的黃原膠和約1％～約15％的山梨糖醇。
34.一種進(jìn)行診斷程序的方法，該方法包括(a)向個(gè)體施用對(duì)比介質(zhì)，該對(duì)比介質(zhì)包含對(duì)比劑，所述對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約250；和(b)在向個(gè)體施用所述對(duì)比介質(zhì)的過(guò)程中或施用之后，對(duì)所述個(gè)體進(jìn)行醫(yī)療或診斷程序。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約100。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述亨氏值為約1～約200。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述亨氏值為約5～約45。
38.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述亨氏值為約15～約35。
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述亨氏值為約20～約30。
40.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為小于2重量％。
41.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.8％，所述百分比為重量與體積的百分比。
42.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.5％，所述百分比為重量與體積的百分比。
43.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.1％～約0.5％，所述百分比為重量與體積的百分比。
44.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.2％，所述百分比為重量與體積的百分比。
45.一種對(duì)個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行成像的方法，該方法包括以下步驟(a)施用包含對(duì)比劑的對(duì)比介質(zhì)，該對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約250；(b)在向個(gè)體施用所述對(duì)比介質(zhì)的過(guò)程中或施用之后進(jìn)行成像程序，以獲得所述個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段的圖像；和(c)生成所述解剖學(xué)區(qū)段的圖像。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中至少對(duì)胃腸道的一部分進(jìn)行成像。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)小腸進(jìn)行成像。
48.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)結(jié)腸進(jìn)行成像。
49.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)胰臟進(jìn)行成像。
50.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)十二指腸進(jìn)行成像。
51.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)盲腸進(jìn)行成像。
52.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)腸進(jìn)行成像。
53.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)大腸進(jìn)行成像。
54.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)空腸進(jìn)行成像。
55.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)回腸進(jìn)行成像。
56.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)闌尾進(jìn)行成像。
57.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)胰臟進(jìn)行成像。
58.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)十二指腸進(jìn)行成像。
59.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)乙狀結(jié)腸進(jìn)行成像。
60.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)直腸進(jìn)行成像。
61.如權(quán)利要求45所述的方法，其中對(duì)胃進(jìn)行成像。
62.一種在個(gè)體中診斷疾病的方法，該方法包括(a)向所述個(gè)體施用包含對(duì)比劑的對(duì)比介質(zhì)，該對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約250；(2)進(jìn)行成像程序以獲得個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段的圖像；(3)生成所述解剖學(xué)區(qū)段的圖像；和(4)對(duì)所述圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)以診斷疾病的存在。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述疾病選自潰瘍、病變和腫瘤。
64.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
65.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述疾病是炎癥性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或過(guò)敏性腸綜合征。
66.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述的疾病是胰臟、脾臟、肝臟或膽囊的疾病。
67.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述的疾病是淋巴結(jié)疾病。
68.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述的疾病是脈管系統(tǒng)疾病。
69.一種為醫(yī)療或診斷程序而勾勒個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段的管腔的方法，該方法包括以下步驟(a)將對(duì)比介質(zhì)提供至個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段的管腔中以有助于勾勒出解剖學(xué)區(qū)段；所述對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約250。
70.一種為醫(yī)療或診斷程序而擴(kuò)張個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段的方法，該方法包括以下步驟(a)將對(duì)比介質(zhì)提供至個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段的管腔中以有助于擴(kuò)張解剖學(xué)區(qū)段；所述對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約250。
71.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的解剖學(xué)區(qū)段為胃腸道。
72.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的解剖學(xué)區(qū)段為小腸。
73.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的解剖學(xué)區(qū)段為大腸。
74.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的解剖學(xué)區(qū)段為結(jié)腸。
75.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的解剖學(xué)區(qū)段為腸。
76.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)比介質(zhì)的亨氏值為約-500～約100。
77.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述亨氏值為約1～約200。
78.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述亨氏值為約5～約45。
79.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述亨氏值為約15～約35。
80.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述亨氏值為約20～約30。
81.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為小于2重量％。
82.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.8％，所述百分比為重量與體積的百分比。
83.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.5％，所述百分比為重量與體積的百分比。
84.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.1％～約0.5％，所述百分比為重量與體積的百分比。
85.如權(quán)利要求69～70任一項(xiàng)所述的方法，其中所述對(duì)比劑的濃度為約0.01％～約0.2％，所述百分比為重量與體積的百分比。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于醫(yī)療或診斷程序或用于治療用途的具有低濃度的對(duì)比劑(活性成分)和/或低亨氏值的對(duì)比介質(zhì)。在一個(gè)選擇性的實(shí)施方式中，所述對(duì)比介質(zhì)包含對(duì)比劑，所述對(duì)比劑單獨(dú)存在或與穩(wěn)定劑或滲透劑進(jìn)行組合。本發(fā)明涉及亨氏值為小于250的對(duì)比介質(zhì)。在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述對(duì)比介質(zhì)包含對(duì)比劑，該對(duì)比劑例如為小于2％w/v的基于鋇的化合物。在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及用于對(duì)個(gè)體的解剖學(xué)區(qū)段進(jìn)行擴(kuò)張和成像的制劑和方法。
文檔編號(hào)A61K49/04GK1863483SQ200480028911
公開(kāi)日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月3日
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