專利名稱：泰妥拉唑的對映體及其在治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及泰妥拉唑(Tenatoprazole)，更具體地講，涉及泰妥拉唑的對映體、其制備方法及其在人或動物治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
泰妥拉唑，或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶，在專利NO.EP 254,588中有所描述。其屬于抑制胃酸分泌并用于胃及十二指腸潰瘍治療的質(zhì)子泵抑制劑類藥物。如法國專利NO.FR 02.13113中所述，因為其具有相對長的消除半衰期，其還可用于治療胃-食管反流、消化性出血和消化不良。
第一個已知的這類質(zhì)子泵抑制劑衍生物為專利NO.EP 001,529中所述的奧美拉唑(omeprazole)，其具有抑制胃酸分泌的性質(zhì)并作為抗?jié)兯帍V泛用于人的治療。
除了奧美拉唑之外，其它質(zhì)子泵抑制劑也是公知的，具體包括雷貝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)和蘭索拉唑(Lansoprazole)，其都具有結(jié)構(gòu)相似性并屬于吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蝾悺＿@些化合物是在硫原子水平上以不對稱形式存在的亞砜，因此通常作為兩種對映體的外消旋混合物的形式存在。
與奧美拉唑和其它具有類似結(jié)構(gòu)的亞砜一樣，泰妥拉唑具有不對稱結(jié)構(gòu)，并因此可以以其外消旋混合物或其對映體的形式存在。因此，泰妥拉唑可以分別以其R和S構(gòu)型、或(+)或(-)的兩種對映體形式存在。
最近的研究表明，與所有的其它質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑不同，也是出人意料地發(fā)現(xiàn)，泰妥拉唑具有顯著較長的持續(xù)作用時間，原因是其血漿半衰期約長出七倍。因此，收集的臨床數(shù)據(jù)表明，泰妥拉唑能夠緩解癥狀并治療胃損害，其程度優(yōu)于其它同屬于質(zhì)子泵抑制劑治療類別的藥物，從而使其可有效用于如上所述的具有非典型和與食管有關(guān)的癥狀的胃食管反流、消化性出血和消化不良的治療。
本申請進行的研究能夠表明兩種對映體對泰妥拉唑的性質(zhì)貢獻不同，并且(+)和(-)兩種對映體表現(xiàn)出顯著不同的藥物動力學(xué)性質(zhì)。因此，有可能通過分離對映體制備具有特殊活性的藥品，并且這些對映體本身表現(xiàn)出與已知的外消旋混合物不同的藥物動力學(xué)曲線。然后，有可能在明確的適應(yīng)癥中更有效地使用這些對映體中的每一種，用于完全確診病癥的治療。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的如下1.化合物(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種。
2.制備(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種的方法，其包括對外消旋混合物進行柱色譜分離。
3.上述2的方法，其中所述柱色譜分離為手性色譜分離或HPLC色譜分離。
4.上述2或3的方法，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在包含堿金屬或堿土金屬平衡離子的堿性無機試劑的作用下成鹽。
5.一種藥物組合物，其包括；(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種，以及一種或多種可藥用的賦形劑或物質(zhì)。
6.上述5的藥物組合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶為其堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式。
7.上述5的藥物組合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶為其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽的形式。
8.上述5到7中任一項所述的藥物組合物，其包括含約10mg到約80mg活性成分的單劑。
9.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶在治療消化性病狀中的應(yīng)用。
10.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在其中必須強烈和長時間地抑制酸分泌的治療消化性病狀中的應(yīng)用。
11.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治療巴雷特綜合癥、具有非典型癥狀和與食管有關(guān)的癥狀的胃食管反流和其它質(zhì)子泵抑制劑難治的消化性出血中的應(yīng)用。
12.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶的應(yīng)用，其用于對接受多種藥物治療的患者的消化性病狀、胃食管反流和消化性出血進行治療。
13.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶與一種或多種抗生素的組合在生產(chǎn)用于治療由幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染引起的十二指腸潰瘍的藥品中的應(yīng)用。
14.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在生產(chǎn)表現(xiàn)出改善的藥物動力學(xué)性質(zhì)的藥品中的應(yīng)用。
15.化合物(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種。
16.制備(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種的方法，其包括使用氯仿作為溶劑并使5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并-[4，5-b]吡啶進行不對稱氧化。
17.上述16的方法，其中使用光學(xué)活性的聯(lián)萘酚、四異丙氧基鈦、水和叔丁基過氧化氫。
18.一種藥物組合物，其包括(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種，以及一種或多種可藥用的賦形劑或物質(zhì)。
19.上述18的藥物組合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶為其堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式。
20.上述18的藥物組合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶為其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽的形式。
21.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種在治療消化性病狀中的應(yīng)用。
22.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治療巴雷特綜合癥、具有非典型癥狀和與食管有關(guān)的癥狀的胃食管反流和其它質(zhì)子泵抑制劑難治的消化性出血中的應(yīng)用。
23.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶的應(yīng)用，其用于對接受多種藥物治療的患者的消化性病狀、胃食管反流和消化性出血進行治療。
具體實施例方式
泰妥拉唑的(-)對映體可以以鹽的形式使用，包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如以鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽的形式使用。這些鹽可根據(jù)成鹽技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)方法如在含有堿金屬或堿土金屬平衡離子的堿性無機試劑的作用下通過使事先分離的泰妥拉唑的(-)對映體成鹽得到。
可以使用任何適當(dāng)?shù)姆蛛x方法簡單地從外消旋混合物得到純的光學(xué)形式的本發(fā)明的(-)對映體，更具體地說，所述分離方法包括通過制備柱色譜分離，例如手性色譜分離或HPLC色譜分離?！凹兊墓鈱W(xué)形式”是指(-)對映體基本上不含(+)對映體，或只包含痕量的(+)對映體。如果有關(guān)的話，然后在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M行與堿的成鹽作用以形成鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽。
手性色譜分離方法的原理基于在(+)和(-)對映體與作為固定相的手性選擇劑之間存在的親合力不同。該方法能夠以令人滿意的收率分離對映體。
泰妥拉唑的(-)對映體對應(yīng)于(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶或(-)泰妥拉唑。這種形式可通過旋光度測量法使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測定。
例如，有可能制備濃度為0.25％的所需對映體的二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈溶液(每20ml溶劑溶解50mg樣品)，并使用通常使用類型(Jobin Yvon)的旋光計測量。因此，(-)泰妥拉唑在二甲基甲酰胺和乙腈中的旋光角為左旋的，并且其熔點為130℃(分解)。
可通過已知工藝(例如根據(jù)專利No.EP 254,588中所述的方法)得到用作起始材料的外消旋混合物。因此，可使用氧化劑例如過苯甲酸處理由硫醇與吡啶縮合得到的相應(yīng)硫化物而制備，該制備過程優(yōu)選在堿如氫氧化鉀的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾?、在加熱條件下進行。
通過高效液相色譜(HPLC)從外消旋混合物分離對映體的方法有可能分離出高純度的(-)對映體(手性純度最低為98.8％表面積)。
出人意料的是，對如上制備的對映體進行的研究表明其具有與標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)子泵抑制劑和外消旋泰妥拉唑根本不同的藥物動力學(xué)性質(zhì)，因此暗示其可用于特殊的適應(yīng)癥。
因此，如以下所述研究所示，泰妥拉唑的外消旋混合物和(-)異構(gòu)體的藥物動力學(xué)性質(zhì)顯著不同。這種特征是必要的，因為這將使得臨床醫(yī)生有可能使用特別適用于有效治療確診病狀的藥品。
更具體地說，由于表現(xiàn)出的不同的藥物動力學(xué)參數(shù)和顯著的AUC0-inf(曲線下面積)和t1/2(消除半衰期)，可對某些個體進行基因型分析，以識別代謝者屬于慢還是快的類型。
同時，進行了手性藥物動力學(xué)研究以評價外消旋的泰妥拉唑的藥物動力學(xué)中(-)異構(gòu)體的藥物動力學(xué)特征的優(yōu)勢。
通常，質(zhì)子泵抑制劑代謝遇到的主要問題在于它們大部分被由第10號染色體控制的細胞色素2C19代謝，因此它們表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，即，其活性隨患者群的類型的變化而變化。這導(dǎo)致了由于被治療的個體的不同，血漿水平和對可能有害的藥物相互作用的敏感性是可變的。
似乎清楚的是，在外顯子5上突變而導(dǎo)致CYP2C19*2/*2基因型的純合子個體其藥物動力學(xué)特征表現(xiàn)出與從標(biāo)準(zhǔn)群體中觀察到的完全不同。這些個體具有非常弱的涉及CYP2C19的代謝活性，其中CYP2C19負責(zé)催化泰妥拉唑的代謝。手性分離之后的血漿分析表明這些個體表現(xiàn)出與(-)異構(gòu)體相比(+)異構(gòu)體極為顯著的增加。這些個體被稱為慢代謝者。
相反地，具有CYP2C19*1/*1基因型特征的個體為快代謝者，表現(xiàn)出(-)異構(gòu)體的濃度比(+)異構(gòu)體更高。
因此，(+)異構(gòu)體通過一種占優(yōu)勢的途徑即CYP2C19代謝，而(-)異構(gòu)體通過兩種途徑即CYP2C19和CYP3A4代謝。
這些觀察結(jié)果產(chǎn)生了將單一異構(gòu)體—(-)異構(gòu)體分離并給藥的方案，其具有以下優(yōu)點—不同個體之間的變化減少，從而可更好地使用藥品并能使所有患者對治療的反應(yīng)更均一；—藥品的滲透的改善，因為消除速率減慢并且體內(nèi)平均滯留時間(MRT)更長；—與可能伴隨的藥物治療之間的藥物相互作用的數(shù)目的減少。實際上，(-)異構(gòu)體通過兩種途徑即細胞色素2C19和3A4代謝，其中細胞色素3A4可補償細胞色素2C19的任何卻失或阻滯；—容易被所有類型的患者使用，無論這些患者為慢型還是快型代謝者。實際上，在慢代謝者中，(-)異構(gòu)體通過CYP3A4代謝，因此無論怎樣的患者、無論這些患者為慢型還是快型代謝者都有可能達到統(tǒng)一的藥物動力學(xué)參數(shù)。
此外，(-)對映體的分離使得有可能確定不同于外消旋混合物的藥物動力學(xué)曲線，值得注意的是20mg到80mg劑量的(-)對映體的平均血漿半衰期為約10到12小時。相比之下，外消旋化合物的平均血漿半衰期在20mg的劑量時為約7小時，在80mg劑量時為約9小時。
除了在外消旋混合物中發(fā)現(xiàn)的、人所共知的藥學(xué)治療類質(zhì)子泵抑制劑的藥理學(xué)性質(zhì)(和值得注意的H+-K+-ATP酶泵對胃液分泌的抑制活性)之外，這些顯著不同的性質(zhì)表明泰妥拉唑的(-)對映體可有利地用于需要強烈和長期抑制胃酸分泌的消化性病狀的治療。在巴雷特綜合癥的情況中就是這樣，該癥引起與胃食管反流關(guān)聯(lián)的癌前損傷，其中患食道腺癌的危險與胃食管反流急性發(fā)作的發(fā)病率、嚴重程度和持續(xù)時間成正比。
泰妥拉唑的(-)對映體還適合于佐-埃綜合征(Zollinger-Ellison syndrome)和其它涉及胃酸分泌過多的綜合癥的治療，具有非典型和與食管有關(guān)癥狀的胃食管反流和其它質(zhì)子泵抑制劑難治的消化性出血的治療，以及在接受多重藥物療法的患者中的這些疾病的治療(特別是接受涉及幾種藥物給藥的治療的那些患者，特別是老年患者，以防止與藥物相互作用有關(guān)的發(fā)病率)。
泰妥拉唑的(-)對映體(優(yōu)選與一種或多種抗生素組合)也可用于治療發(fā)生幽門螺桿菌感染的潰瘍，并顯著地清除幽門螺桿菌以有利于十二指腸潰瘍的治療和預(yù)防任何復(fù)發(fā)。
在上述病狀的治療中，尤其是在巴雷特綜合癥、佐-埃綜合征、胃食管反流和消化性出血的治療中，可以將泰妥拉唑的(-)對映體以標(biāo)準(zhǔn)形式給藥以適合于所選給藥方法，例如通過口服或腸胃外途徑、并優(yōu)選通過口服或靜脈途徑給藥。
例如，有可能使用包含泰妥拉唑的(-)對映體作為活性物質(zhì)的片劑或膠囊劑，或包含例如可選自泰妥拉唑的鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽的口服溶液或乳液或腸胃外給藥用溶液。
例如，對于包含20mg泰妥拉唑的(-)異構(gòu)體并結(jié)合了可藥用的基質(zhì)和賦形劑的片劑而言，適當(dāng)?shù)闹苿┤缦滤?-)泰妥拉唑 30.0mg乳糖40.0mg氫氧化鋁17.5mg羥丙基纖維素8.0mg滑石4.5mg二氧化鈦5.0mg硬脂酸鎂20.mg適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)賦形劑160.0mg對于包含40mg泰妥拉唑的(-)異構(gòu)體的2號腸溶衣膠囊(膠囊殼由乙?；彵蕉姿狨?acetophtalate)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和丙烯酸樹脂制成)而言，制劑的例子如下所示(-)-泰妥拉唑40mg乳糖200.0mg硬脂酸鎂10.0mg由執(zhí)業(yè)醫(yī)生根據(jù)患者狀態(tài)和疾病狀況的嚴重程度來決定劑量。其通常為每天10mg到120mg的泰妥拉唑的(-)-對映體，優(yōu)選為每天20mg到40mg。例如，在最初或維持治療的情況下，可以以每天一次攝取1或2個單位劑量(如片劑)，每個單位劑量含10mg到80mg活性物質(zhì)，優(yōu)選含20mg到40mg活性物質(zhì)，可持續(xù)治療4到12周的時間。在適合用于年幼的兒童的兒科用劑型情況中，例如口服溶液的劑型中，單位劑量可更低，例如2mg或5mg。在嚴重病癥的情況中，首先通過靜脈內(nèi)途徑施用藥品，隨后通過口服途徑給藥，這樣可能是有效的。本發(fā)明的優(yōu)點還在于允許進行每周施用包含40mg或80mg的單個片劑的有效的、順序的治療。
本發(fā)明的一個優(yōu)點在于，與需要每天兩次給藥的包括標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)子泵抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)藥物不同，其允許針對上述病癥以每天單劑藥物的劑量進行治療(包括在由幽門螺桿菌感染引起的十二指腸潰瘍的治療)。
本發(fā)明的目的也在于泰妥拉唑的(+)構(gòu)型的對映體及其在人或動物治療中的應(yīng)用。
例如，可以使用工業(yè)上可接受的溶劑氯仿根據(jù)如下所述的上村等人提出的方法(J.Org.Chem.1993，58，4592)得到泰妥拉唑的(+)構(gòu)型對映體

本發(fā)明提供的不對稱氧化的選擇性為約80％ee，而通過上村等人的方法，使用四氯化碳作為溶劑光學(xué)活性物質(zhì)的純度較低(參見以下表1)。


本發(fā)明中所述的方法能夠通過使用聯(lián)萘酚(R)形成(+)泰妥拉唑，而通過使用聯(lián)萘酚(S)形成(-)泰妥拉唑。
本發(fā)明的泰妥拉唑的(+)對映體或結(jié)構(gòu)式所示的(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的堿金屬鹽包含無機化合物如鈉和鉀的化合物。用于本發(fā)明中的堿金屬鹽為藥物級的。
因為具有上述結(jié)構(gòu)的化合物及其堿金屬鹽可能以水合物或溶劑化物的形式存在，因此這些水合物和溶劑化物也被包括在本發(fā)明的活性成分中。
泰妥拉唑的(+)對映體給藥和配制的方式可以與如上所述的泰妥拉唑的(-)對映體的相同。
為說明本發(fā)明，以下描述制備泰妥拉唑的(-)和(+)對映體的實施例。
實施例實施例1(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶舉例來說，制備色譜法的條件如下柱265×110mm ChiralPakAmylose tris型[(S)-a氨基甲酸甲基芐酯]為手性固定相選擇劑流速570ml/min檢測UV 240nm溫度環(huán)境溫度在液相制備色譜裝置上實施這些條件。
如果泰妥拉唑表現(xiàn)出高于99.5％的純度，則引入約2g的外消旋混合物。通過測量旋光角鑒別(-)對映體，所述旋光角必須為左旋的。可直接在柱上進行測量。產(chǎn)物溶于溶劑(乙腈)中。
實施例2(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶將(R)-(+)-聯(lián)萘酚85g(0.311mol，0.2當(dāng)量)、異丙基正鈦酸42g(0.148mol，0.1當(dāng)量)、水55g(3.06mol)和氯仿7.5L在室溫下攪拌1小時。向所得混合物中加入0.5kg的5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}咪唑并[4，5-b]吡啶(MPI)并在室溫下攪拌0.5小時。將如此制備的混合物冷卻到5℃，然后加入叔丁基過氧化氫的70％水溶液0.4L(約3.0摩爾，2.0當(dāng)量)并在如上同樣的溫度下攪拌72小時。在通過HPLC證實反應(yīng)達到終點之后，向其中加入氫氧化鈉水溶液，分離水層，從而除去雜質(zhì)。然后，濃縮生成物。向濃縮的殘余物中加入乙酸乙酯，然后加熱并擱置。將如此制備的粗結(jié)晶物溶于水并用冰冷卻后的稀硫酸溶液中和到pH 6.8。過濾出沉淀的晶體、干燥并通過加入乙醇重結(jié)晶，以得到(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶{(+)-TU-199}收率77％光學(xué)純度96.6％ee化學(xué)純度94.5％熔點135℃旋光度+184°(條件C＝1.0，N，N-二甲基甲酰胺溶液)紫外吸收光譜(10μg/mL)，λmax(nm)316、273、206當(dāng)測量泰妥拉唑的(+)、(-)形式和消旋形式(±)在水中的溶解度時，發(fā)現(xiàn)溶解的(+)形式幾乎是溶解的消旋體的3倍，溶解的(-)形式是溶解的消旋體的2倍，表現(xiàn)出在制備藥物中有利的物理性質(zhì)(參見以下表2)。


權(quán)利要求
1.化合物(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種。
2.制備(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種的方法，其包括對外消旋混合物進行柱色譜分離。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述柱色譜分離為手性色譜分離或HPLC色譜分離。
4.權(quán)利要求2或3的方法，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶在包含堿金屬或堿土金屬平衡離子的堿性無機試劑的作用下成鹽。
5.一種藥物組合物，其包括；(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種，以及一種或多種可藥用的賦形劑或物質(zhì)。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶為其堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶為其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽的形式。
8.權(quán)利要求5到7中任一項所述的藥物組合物，其包括含約10mg到約80mg活性成分的單劑。
9.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治療消化性病狀中的應(yīng)用。
10.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶在治療消化性病狀中的應(yīng)用，其中必須對酸分泌進行強烈的和長時間的抑制。
11.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶在治療巴雷特綜合癥、具有非典型癥狀和與食管有關(guān)的癥狀的胃食管反流和其它質(zhì)子泵抑制劑難治的消化性出血中的應(yīng)用。
12.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶的應(yīng)用，其用于對接受多種藥物治療的患者的消化性病狀、胃食管反流和消化性出血進行治療。
13.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶與一種或多種抗生素的組合在生產(chǎn)用于治療由幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染引起的十二指腸潰瘍的藥品中的應(yīng)用。
14.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶在生產(chǎn)表現(xiàn)出改善的藥物動力學(xué)性質(zhì)的藥品中的應(yīng)用。
15.化合物(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種。
16.制備(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的-種的方法，其包括使用氯仿作為溶劑并使5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并-[4，5-b]吡啶進行不對稱氧化。
17.權(quán)利要求16的方法，其中使用光學(xué)活性的聯(lián)萘酚、四異丙氧基鈦、水和叔丁基過氧化氫。
18.-種藥物組合物，其包括(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種，以及一種或多種可藥用的賦形劑或物質(zhì)。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶為其堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式。
20.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶為其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽的形式。
21.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其鹽中的一種在治療消化性病狀中的應(yīng)用。
22.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治療巴雷特綜合癥、具有非典型癥狀和與食管有關(guān)的癥狀的胃食管反流和其它質(zhì)子泵抑制劑難治的消化性出血中的應(yīng)用。
23.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶的應(yīng)用，其用于對接受多種藥物治療的患者的消化性病狀、胃食管反流和消化性出血進行治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及泰妥拉唑的光學(xué)活性物質(zhì)，即(+)和(－)－5－甲氧基－2－{[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亞磺?；鶀－1H－咪唑并[4，5－b]吡啶。該化合物及其藥物組合物可用于抗?jié)兯巹?br> 文檔編號A61K31/444GK1753893SQ20048000494
公開日2006年3月29日 申請日期2004年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月24日
發(fā)明者山下節(jié)夫, 海老名健吾 申請人:三菱制藥株式會社