專利名稱：一種合成高對(duì)映體純(2s，3s)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物，尤其是含六節(jié)環(huán)，不與其它環(huán)稠合，帶一個(gè)氮原子作為唯一的環(huán)雜原子的雜環(huán)化合物的合成方法。
(2)背景技術(shù)病理學(xué)研究表明，神經(jīng)激肽P物質(zhì)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘等疾病的致病有關(guān)。發(fā)展高效、低毒的P物質(zhì)拮抗劑成為人們研究的熱點(diǎn)，其中發(fā)展非肽P物質(zhì)拮抗劑，主要為2-苯基哌啶類，例如L-733060，已成為人們感興趣的領(lǐng)域。美國(guó)Merk公司用了10余年時(shí)間致力于這類藥物的研究和開發(fā)。歐洲專利EP 0528495 A1在1993年首先公開了由Merk sharpand Dohme研究實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)的由苯甲醛與4-硝基丁酸甲酯制備3-羥基-2-苯基哌啶，進(jìn)而制備P物質(zhì)拮抗劑L-733060的方法，其主要步驟是苯甲醛與4-硝基丁酸甲酯縮合得5-硝基-2-氧代哌啶，后者經(jīng)臭氧化、氫化鋁鋰還原得外消旋化的3-羥基-2-苯基哌啶順、反異構(gòu)體為3∶1的混合物。再與對(duì)一甲基苯磺酸形成鹽，通過重結(jié)晶分離出順式異構(gòu)體，最后用(-)-氿石酸二苯酯拆分，便可獲得重要中間體(2S，3S)-3-羥基-2-苯基哌啶(2S，3S)-1。該中間體，再經(jīng)三步便可制得L-733060(Bioorg.Med.Chem.Lett.，4，2545-2550，1994)。其合成路線如下
此法得到的順式雖占主導(dǎo)，但仍是外消旋體，必須經(jīng)拆分才能得到旋光純的中間體(2S，3S)-1。
1999年，H.Stadler等用5-疊氮-1-苯戊酮為原料經(jīng)sharpless AD反應(yīng)也可制得順、反異物體為4∶1的3-羥基-2-苯基哌啶(Heterocycles，51，1067-1071，1999)，此法雖可得到光學(xué)活性的中間體，但ee值偏低(83％ee)。
同年，O.Calvez等用赤型(2S)-1-芐基-2-羥苯基吡咯烷為原料，經(jīng)擴(kuò)環(huán)等反應(yīng)可制得對(duì)映體純的中間體(2S，3S)-2(TL，40，7099-7100，1999)。該方法有一步需用Swern氧化，然后L-selectride還原得到(2S，3S)-2，因氧化生成的酮(2S)-3，在該反應(yīng)條件下(堿性條件)易發(fā)生外消旋化，所以操作不易控制。有關(guān)步驟如下 最近，J.Lee報(bào)道了用苯乙炔和1-氯-3-溴丙烷為原料經(jīng)多步合成對(duì)映體純中間體(2S，3S)-2的方法(TL，42，6223-6225，2001)。
(3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種以廉價(jià)、易得的天然化合物L(fēng)-谷氨酸為原料，高立體選擇性合成對(duì)映體純的(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法。
本發(fā)明的具體合成路線如下，在下面的敘述及隨后的實(shí)施例中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號(hào)，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示。R或S表示化合物的絕對(duì)構(gòu)型，Ph表示苯基，PMB表示對(duì)一甲氧基芐基，t-Bu表示叔丁基，TBDPS表示叔丁基二苯基硅基，BOC表示叔丁氧基羰基。
步驟1常溫下，L-谷氨酸與稀硫酸和亞硝酸鈉溶液反應(yīng)10～20h，得化合物4。
步驟2在35～70℃下，化合物4與一種酰鹵反應(yīng)1～8h后減壓蒸去過量的酰鹵，然后，以二氯甲烷為溶劑，與一種伯胺在-78～25℃反應(yīng)2～6h，經(jīng)重結(jié)晶得到化合物5。這里指的酰鹵，主要指氯化亞砜、氯化乙酰，伯胺指的是脂肪胺、芳香胺，特別是甲胺、芐胺、對(duì)一甲氧基芐胺。
步驟3化合物5在一種醚中，在-78～0℃下，與一種堿反應(yīng)1～15h，經(jīng)減壓濃縮和重結(jié)晶后得到化合物6。所說的醚為C2～C4的脂肪醚，脂環(huán)醚，特別是指乙醚和四氫呋喃，所說的堿是指有機(jī)鋰試劑、金屬氫化物、醇的鈉鹽和鉀鹽。特別是二異丙基胺基鋰、氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀。
步驟4化合物6在一種鹵代烴或醚類溶劑中，在0～30℃下，與叔丁基二苯基氯硅烷及一種堿反應(yīng)10～20h，經(jīng)二氯甲烷萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物7。所說的鹵代烴是指C1～C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷、三氯甲烷；所說的醚是指C2～C4的脂肪醚、脂環(huán)醚，特別是指乙醚和四氫呋喃；所說的堿是叔胺，特別是吡啶和三乙胺。
步驟5化合物7在一種含鹵代烴的醇中，在-30～0℃下，與硼氫化鈉反應(yīng)5～60min，經(jīng)二氯甲烷萃取、干燥、濃縮、重結(jié)晶得到化合物8。所說的鹵代烴是指C1～C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷、三氯甲烷；所說的醇是指C1～C4的脂肪醇，特別是甲醇、乙醇。
步驟6化合物8在一種鹵代烴類或醚類溶劑中，在0～45℃下，與一種路易斯酸反應(yīng)24～96h，經(jīng)飽和碳酸氫鈉中和、二氯甲烷萃取、干燥、濃縮、重結(jié)晶得到化合物9。所說的鹵代烴是指C1～C4的鹵代烴，特別是二氯甲烷、三氯甲烷；所說的醚是指C2～C4的脂肪醚、脂環(huán)醚，特別是指乙醚和四氫呋喃；所說的路易斯酸是指含硼或鋁的化合物，特別是指三氟化硼乙醚溶液。
步驟7化合物9在乙醚或四氫呋喃中，在0～60℃下與四氫鋁鋰或硼烷合二甲硫醚還原1～15h，最好是在四氫呋喃中、50℃下反應(yīng)1h。依次加氫氧化鈉水溶液和水后，過濾、濃縮和硅膠柱層析后得化合物10。
步驟8化合物10在一種醇中，經(jīng)一種鈀催化劑催化，在1～3atm的氫氣氛和15～35℃下與(BOC)2O反應(yīng)24～96h。過濾，濃縮和硅膠柱層析后得到(2S，3S)-2。所說的鈀催化劑主要是指鈀一碳、氫氧化鈀一碳。
本發(fā)明以價(jià)廉、易得到的天然化合物L(fēng)-谷氨酸為原料，高對(duì)映選擇性地合成了化合物9，從而制得了合成L-733060的重要中間體化合物(2S，3S)-2，化合物(2S，3S)-2再經(jīng)已知的方法便可制得P物質(zhì)拮抗劑L-733060。本發(fā)明各步操作分離簡(jiǎn)單，各步產(chǎn)率較高，所用試劑均為常見試劑。從本方法合成的化合物(2S，3S)-2再經(jīng)三步合成得到L-733060的光學(xué)純度可高達(dá)97％ee。
(4)具體實(shí)施方式
下面以實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1步驟1合成(S)-2，3，4，5-四氫代-5-氧代-2-呋喃甲酸4往盛有L-谷氨酸(22.406g，0.15mol)的三頸圓底燒瓶中加入蒸餾水(150mL)，在35℃下同時(shí)滴加1M H2SO4(91.5mL，0.092moL)和2M NaNO2(91.5mL，0.19moL)，常溫?cái)嚢柽^液。濃縮，并用丙酮(5×100mL)回流提取。合并丙酮提取液，濃縮，得化合物4，為淡黃色粘稠狀液體?；衔?不經(jīng)進(jìn)一步提純，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
步驟2合成(S)-N-(4-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺5取化合物4(6.263g，0.048mol)與二氯亞砜(10.6mL，0.15mmoL)一起于40℃攪拌8h后，減壓蒸去過量的二氯亞砜。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入無水二氯甲烷(40mL)、三乙胺(10mL，0.072moL)。在-30℃下，慢慢滴加含對(duì)一甲氧基芐胺(6.3mL，0.048moL)的二氯甲烷(8mL)溶液，繼續(xù)恒溫?cái)嚢?h。加水(20mL)，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得棕色固體用活性炭脫色，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，母液用硅膠柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，得化合物5，8.38g，無色針狀晶體，產(chǎn)率70％，m.p.92～93℃。
步驟3合成(S)-3-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮6氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于-78℃下，將新制備的二異丙基胺基鋰(27.09mmol)四氫呋喃(10mL)溶液慢慢滴入化合物5(7.100g，28.51mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中，-78℃攪拌1.5h后，加飽和氯化胺(10mL)，水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得白色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，母液用硅膠柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得化合物6，3.763g無色針狀晶體，產(chǎn)率53％，m.p.98～99℃。
步驟4合成(S)-3-叔丁基二苯基硅氧基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮7氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往化合物6(4.100g，16.47mmol)和咪唑(2.23g，32.93mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，慢慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(4.7mL，18.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。室溫?cái)嚢?2h后，加水(20mL)，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得化合物7，7.538g，無色粘稠液體，產(chǎn)率94％。
步驟5合成(S)-5-叔丁基二苯基硅氧基-6-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-2-哌啶酮8將化合物7(4.300g，8.83mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，在-20℃下，與硼氫化鈉(1.006g，26.47mmol)反應(yīng)50min。再加入冷飽和碳酸氫鈉(10mL)和冷飽和食鹽水(10mL)、冷二氯甲烷(20mL)。分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用少量的飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，母液用硅膠柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得化合物8，3.454g，無色針狀晶體，產(chǎn)率72％，m.p.165～166℃(順式，主要立體異構(gòu)體)174.5～175.5℃(反式)。該反應(yīng)區(qū)域選擇性為9.5∶1，立體選擇性為82∶18。
步驟6合成(5S，6S)-1-(4-甲氧基芐基)-5-羥基-6-苯基-2-哌啶酮9氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物8(1.000g，2.05mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在40℃下，與三氟化硼合乙醚(2.5mL，20.25mmol)反應(yīng)24h。冰水浴下，慢慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)。分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有機(jī)相，室溫繼續(xù)攪拌24h。加水(10mL)，用10％氫氧化鈉水溶液中和。分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚＝3∶1重結(jié)晶，母液用硅膠柱層析分離(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得化合物9，0.515g，無色針狀晶體，產(chǎn)率81％。m.p.172.5～173.5℃。
步驟7合成(2S，3S)-1-(4-甲氧基芐基)-3-羥基-2-苯基哌啶氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶有化合物9(460mg，1.48mmol)的無水四氫呋喃(4mL)溶液滴入四氫鋁鋰(281mg，7.40mmol)和無水四氫呋喃(6mL)的混合液中。加熱至50℃，攪拌1h。冷至0℃，依次滴加10％的氫氧化鈉溶液(0.6mL)和水(0.2mL)。硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌，干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得化合物10，355mg，淡黃色液體，產(chǎn)率81％。該液體久置成淡黃色固體，用丙酮重結(jié)晶得淡黃色針狀晶體，m.p.106～107℃。
步驟8合成(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶(2S，3S)-2化合物10(136mg，0.46mmol)溶于無水甲醇(4mL)中，加入(BOC)2O(0.32mL，1.40mmol)。室溫下，在氫氣氛中與20％氫氧化鈀一碳(110mg)催化反應(yīng)48h。用濾紙濾去氫氧化鈀一碳，二氯甲烷洗滌，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)，得化合物(2S，3S)-2，112mg，無色油狀液體，產(chǎn)率88％。
實(shí)施例2步驟1合成(S)-N-(4-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺(S)-5化合物4的制備同實(shí)施例1，化合物5按實(shí)施例1由4制備5的方法制得，即化合物4與二氯亞砜于65℃攪拌4h。減壓蒸去過量的二氯亞砜。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入無水二氯甲烷，三乙胺和對(duì)一甲氧基芐胺。0℃下攪拌4h，得化合物5，產(chǎn)率65％。
步驟2合成(S)-3-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮(S)-6氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物5，(7.100g，28.51mmol)和叔丁醇鉀(1.600g，14.29mmol)的混合物在-40℃下加入無水四氫呋喃(60mL)，該溫度下，攪拌3h。加入氯化銨飽和溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有機(jī)相，少量飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，重結(jié)晶，母液硅膠柱層析后得化合物6，產(chǎn)率90％。
步驟3合成(S)-3-叔丁基二苯基硅氧基-1-(4-甲氧基芐基)-2，6-哌啶二酮(S)-7按實(shí)施例1由化合物6制化合物7的方法，以四氫呋喃作溶劑，室溫?cái)嚢?h，得(S)-7，產(chǎn)率87％。
步驟4合成(S)-5-叔丁基二苯基硅氧基-6-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-2-哌啶酮按實(shí)施例1由化合物7制化合物8的方法，以甲醇∶二氯甲烷＝5∶1的混合液為溶劑，在-20℃下，攪拌30min，得(S)-8，產(chǎn)率80％，區(qū)域選擇性和立體選擇性基本不變。
步驟5合成(5S，6S)-1-(4-甲氧基芐基)-5-羥基-6-苯基-2-哌啶酮(5S，6S)-9按實(shí)施例1由化合物8制化合物9的方法，化合物8與三氟化硼合乙醚溶液在室溫下攪拌48h，制得(5S，6S)-9，產(chǎn)率76％。
步驟6合成(2S，3S)-1-(4-甲氧基芐基)-3-羥基-2-苯基哌啶(2S，3S)-10氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物9(1.100g，3.54mmol)溶于無水四氫呋喃(15mL)中，冰水浴下慢慢滴加硼烷合二甲硫醚溶液(1mL)。室溫?cái)嚢?5h。加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離得化合物10，0.872g，產(chǎn)率83％。
步驟7合成(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶(2S，3S)-2按實(shí)施例1由化合物9制化合物(2S，3S)-2的方法，以無水乙醇為溶劑，室溫下和氫氣氛中，化合物10在氫氧化鈀一碳的催化下，與(BOC)2O反應(yīng)，得(2S，3S)-2，產(chǎn)率85％。
實(shí)施例3步驟1(S)-4→(S)-5化合物4的制備同實(shí)施例1，按實(shí)施例1由(S)-4制(S)-5的方法，化合物4與乙酰氯在40℃下攪拌8h，其余操作相同，制得(S)-5，產(chǎn)率50％。
步驟2(S)-5→(S)-6氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶有化合物5(347mg，1.40mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液，加入到氫化鈉(53mg，60％)與四氫呋喃(10mL)的混合液中。在0℃下攪拌15h。向反應(yīng)混合物中依次加飽和氯化銨溶液(2mL)，水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，重結(jié)晶，母液過柱得138mg化合物6，產(chǎn)率40％。
步驟3(S)-6→(S)-7化合物7按實(shí)施例1的方法制得步驟4(S)-7→(S)-8化合物8按實(shí)施例1的方法制得。
步驟5(S)-8→(S)-9化合物9按實(shí)施例1的方法制得。
步驟6(5S，6S)-9→(2S，3S)-10化合物10按實(shí)施例1的方法，用無水乙醚作溶劑，40℃下反應(yīng)3h制得化合物10。
步驟7(2S，3S)-10→(2S，3S)-2化合物10按實(shí)施例2的方法，用鈀一碳作催化劑，常溫反應(yīng)72h，制得化合物(2S，3S)-2。
實(shí)施例4步驟1～7與實(shí)施例3的步驟1～7相同。
步驟8氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往盛有氫化鈉(60％NaH在礦物油中，15mg，0.63mmol)的單頸圓底燒瓶中加入DMF(0.5mL)。冰水浴下，慢慢滴加含化合物(2S，3S)-2(60mg，0.22mmol)的DMF(1mL)溶液。室溫下反應(yīng)0.5h后慢慢滴加3，5-雙三氟甲基芐溴(60μL，0.33mmol)的DMF(0.2mL)溶液。室溫?cái)嚢鑳商旌?，在冰水浴下，加?10mL)，用乙醚(3×3mL)萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2mL)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠柱分離(乙醚/石油醚＝1∶8)得化合物11，85mg，為無色油狀液體，產(chǎn)率78％。
步驟9氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在含化合物11(50mg，1.0mmol)的單頸圓底燒瓶中加入無水二氯甲烷(1mL)。冰水浴下，滴加三氟乙酸(80μL，1.04mmol)。室溫?cái)嚢鑳商旌?，混合液減壓濃縮。加水(2mL)，用1M碳酸氫鈉中和至pH＝8，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱分離(CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O＝100/3/1)得化合物L(fēng)-733060，37mg，為無色油狀液體，產(chǎn)率78％。
L-733060鹽酸鹽的制備方法是氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在冰水浴中，往盛有無水甲醇(1mL)的單頸圓底燒瓶中滴加氯化乙酰(0.1mL)。取0.5mL上述液體，慢慢滴入含化合物L(fēng)-733060(37mg，0.092mmol)的甲醇(1mL)溶液中。振蕩片刻，濃縮得L-733060鹽酸鹽，為一白色固體。[α]D28＝+84.490(C＝0.8，MeOH)，m.p.213～215℃。ee值為97％。
權(quán)利要求
1.一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于合成路線如下 其具體合成步驟如下步驟1常溫下，L-谷氨酸與稀硫酸和亞硝酸鈉反應(yīng)10～20h后制得化合物4；步驟2在35～70℃下，化合物4與一種酰鹵反應(yīng)1～8h后減壓蒸去過量的酰鹵，然后，以二氯甲烷為溶劑，與一種伯胺在-70～25℃反應(yīng)2～6h，經(jīng)重結(jié)晶得到化合物5，所說的酰鹵為氯化亞砜、氯化乙酰，所說的伯胺為脂肪胺、芳香胺；步驟3化合物5在一種醚中，在-78～0℃下，與一種堿反應(yīng)1～15h，經(jīng)減壓濃縮和重結(jié)晶后得到化合物6，所說的醚為C2～C4的脂肪醚，脂環(huán)醚，所說的堿為有機(jī)鋰試劑、金屬氫化物、醇的鈉鹽或鉀鹽；步驟4化合物6在一種鹵代烴或醚類溶劑中，在0～30℃下，與叔丁基二苯基氯硅烷及一種堿反應(yīng)10～20h，經(jīng)二氯甲烷萃取、干燥、濃縮、硅膠柱層析后得到化合物7，所說的鹵代烴是指C1～C4的鹵代烴，所說的醚為C2～C4的脂肪醚、脂環(huán)醚，所說的堿為叔胺；步驟5化合物7在一種含鹵代烴的醇中，在-30～0℃下，與硼氫化鈉反應(yīng)5～60min，經(jīng)二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，重結(jié)晶得到化合物8，所說的鹵代烴為C1～C4的鹵代烴，所說的醇為C1～C4的脂肪醇；步驟6化合物8在一種鹵代烴類或醚類溶劑中，在0～45℃下，與一種路易斯酸反應(yīng)24～96h，經(jīng)飽和碳酸氫鈉中和，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，重結(jié)晶得到化合物9，所說的鹵代烴是指C1～C4的鹵代烴，所說的醚是指C2～C4的脂肪醚、脂環(huán)醚，所說的路易斯酸是指含硼或鋁的化合物；步驟7化合物9在乙醚或四氫呋喃中，在0～60℃下與四氫鋁鋰或硼烷合二甲硫醚還原1～15h，依次加氫氧化鈉水溶液和水后，過濾，濃縮和硅膠柱層析后得化合物10；步驟8，化合物10在一種醇中，經(jīng)一種鈀催化劑催化，在1～3atm的氫氣氛和15～35℃下與(BOC)2O反應(yīng)24～96h，過濾，濃縮和硅膠柱層析后得到(2S，3S)-2，所說的醇為C1～C4脂肪醇，所說的鈀催化劑是指鈀一碳或氫氧化鈀一碳。
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于所說的伯胺為甲胺，芐胺或?qū)σ患籽趸S胺。
3.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于所說的醚為乙醚或四氫呋喃。
4.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步驟3中所說的堿為二異丙基胺基鋰，氫化鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀。
5.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步驟3中所說的鹵代烴為二氯甲烷，三氯甲烷。
6.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步驟4中所說的堿為吡啶，三乙胺。
7.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于所說的醇為甲醇，乙醇。
8.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步驟6中所說的路易斯酸為三氟化硼合乙醚溶液。
9.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基-2-苯基哌啶的方法，其特征在于步驟7中化合物9在四氫呋喃中，50℃下反應(yīng)1h。
全文摘要
涉及一種雜環(huán)化合物，尤其是含六節(jié)環(huán)，不與其它環(huán)稠合，帶一個(gè)氮原子作為唯一的環(huán)雜原子的雜環(huán)化合物的合成方法。以價(jià)廉、易得到的天然化合物L(fēng)－谷氨酸為原料，高對(duì)映選擇性地合成了化合物9，從而制得了合成L－733060的重要中間體化合物(2S，3S)－2，化合物(2S，3S)－2再經(jīng)已知的方法便可制得P物質(zhì)拮抗劑L－733060。合成路線中各步操作分離簡(jiǎn)單，所用試劑均為常見試劑，各步產(chǎn)率較高。合成的化合物(2S，3S)－2制備得L－733060的光學(xué)純度可高達(dá)97％ee。
文檔編號(hào)C07D211/00GK1485320SQ0214383
公開日2004年3月31日 申請(qǐng)日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月28日
發(fā)明者黃培強(qiáng), 劉良先 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)