專利名稱：托拉塞米的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及托拉塞米中間體(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的新制備方法。本發(fā)明涉及托拉塞米的新制備方法。
背景技術：
商標為DEMADEX的、具有以下化學結(jié)構(gòu)的1-異丙基-3-[(4-間甲苯氨基-3-吡啶基)磺?；鵠脲 已被美國食品與藥品管理局認可用于治療與充血性心力衰竭、腎病或肝病相關的高血壓和浮腫。美國食品與藥品管理局已認可該化合物的屬名為托拉塞米(torsemide)，不過該化合物在現(xiàn)有技術中也被稱為“torasemide”。已發(fā)現(xiàn)是托拉塞米一種對于治療與慢性腎衰竭有關的浮腫特別有效的強效利尿藥。
托拉塞米、托拉塞米中間體和托拉塞米衍生物的合成闡述在以下參考文獻中Delarge，Ann.Pharm.Fr.31，467-474(1973)；Delarge，Mem.Acad R.Med.Belg.47(3)，131-210(1974)；E.Koenigs等人，Chem.Ber.57，2080-2082(1924)；L.Thunus，Ann.Pharm.Fr.33，487-494(1975)；Kondo等人，Iyakuhin Kenkyu，25(9)，734-50(1994)；EP 618209；和US 2516025；6674794；4244950和Re.30633；此處參考引用所有這些文獻。
托拉塞米中間體(3-氨磺酰-4-氯)吡啶、3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶和托拉塞米的制備方法闡述在下流程1中。
流程1 4-羥基-3-吡啶磺酸 (3-磺酰氯-4-氯)吡啶 (3-氨磺酰-4-氯)吡啶SAHPY SCCPY SAMCPYI II III (3-氨磺酰-4-氯)吡啶 3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基) 托拉塞米氨基吡啶III IV V在用(3-磺酰氯-4-氯)吡啶制備(3-氨磺酰-4-氯)吡啶(SCCPY→SAMCPY)的已知方法中，反應在諸如丙酮或二噁烷的極性溶劑中進行，或在大大過量的氫氧化銨存在下在作為溶劑的熔融試劑中進行。通過這些已知的方法，將(3-磺酰氯-4-氯)吡啶(SCCPY)滴加到氫氧化銨水溶液中。將(3-磺酰氯-4-氯)吡啶滴加到過量氫氧化銨中的方法是為了使(3-磺酰氯-4-氯)吡啶與新形成的所需產(chǎn)物(3-氨磺酰-4-氯)吡啶(SAMCPY)之間的縮合降至最少。這種苛刻的反應條件迫使付出很大的努力來提純所得產(chǎn)物，并產(chǎn)生與中和并處置大量濃縮的堿性溶液相關的環(huán)境廢棄物處理問題。高堿性條件使得該方法需使用大量非常昂貴的堿。因此在這種條件下，(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的產(chǎn)率低，約為50％，并被高百分比的雜質(zhì)隔離，從而需要額外的提純步驟。理想的是有一種方法來制備(3-氨磺酰-4-氯)吡啶，而不使(3-磺酰氯-4-氯)吡啶與(3-氨磺酰-4-氯)吡啶縮合。同樣理想的是有一種方法來制備(3-氨磺酰-4-氯)吡啶，該方法能得到高產(chǎn)率和高純度，適用于大規(guī)模的制造過程。
在由3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶制備托拉塞米的已知方法中，反應可在三乙胺和異丙基-異氰酸酯的存在下在二噁烷或二氯甲烷中進行。在這種條件下，托拉塞米的產(chǎn)率低，并被高百分比的雜質(zhì)隔離，從而需要額外的提純步驟。這些方法的產(chǎn)率低，可變性高，不適于大規(guī)模制造過程。因此理想的是有這樣一種制備托拉塞米的方法，該方法能得到高產(chǎn)率和高純度，且使用適用于大規(guī)模生產(chǎn)的溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及下式化合物的制備方法 包括以下步驟(a)將通式 的化合物加入到有機溶劑中；(b)加入約1.75～約2.25摩爾當量的氫氧化銨；和(c)分離出通式 的化合物，其中X1和X2獨立的是氯、氟或溴。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，X1和X2都是氯。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案中，有機溶劑選自叔丁基甲醚、甲苯、乙腈、甲基異丁酮、乙基甲基酮、丙酮、苯、二甲苯、乙醇和異丙醇。
在本發(fā)明另一個實施方案中，有機溶劑是叔丁基甲醚。
在本發(fā)明另一個實施方案中，氨是一種水溶液。
在本發(fā)明另一個實施方案中，將氨加入到步驟(a)的溶液中。
在本發(fā)明另一個實施方案中，以約1.75～約2.25摩爾當量的量加入氨。
本發(fā)明還涉及(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的制備方法，包括以下步驟(a)向有機溶劑中加入(3-磺酰氯-4-氯)吡啶；(b)加入氨；并分離出(3-氨磺酰-4-氯)吡啶。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，有機溶劑選自叔丁基甲醚、甲苯、乙腈、甲基異丁酮、乙基甲基酮、丙酮、苯、二甲苯、乙醇和異丙醇。在本發(fā)明另一個實施方案中，有機溶劑是叔丁基甲醚。在本發(fā)明另一個實施方案中，氨以水溶液的形式加入。在本發(fā)明另一個實施方案中，將氨加入步驟(a)的溶液中。在本發(fā)明另一個實施方案中，以約1.75～約2.25摩爾當量的量加入氨。
本發(fā)明還涉及托拉塞米的制備方法，包括以下步驟在選自乙腈、甲苯、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯、及其混合物的溶劑中，在三乙胺存在下，使3-磺?；０?4(3’-甲基苯基)-氨基吡啶與異丙基異氰酸酯反應。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，溶劑是丙酮。在本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案中，溶劑是乙腈。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及托拉塞米中間體(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的新制備方法。本發(fā)明的方法提供了比以前報導的方法有更高產(chǎn)率和更高純度的(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的合成方法。中間體(3-磺酰氯-4-氯)吡啶可用現(xiàn)有技術中的已知方法由4-羥基-3-吡啶磺酸制備，包括加拿大專利1051888和J.Med.Chem.，36，3211-3213，1993中公開的方法，此處參考引用這兩篇文獻的內(nèi)容。
按照本發(fā)明的方法，將X1和X2各自獨立地是氯、氟或溴的通式II’的化合物加入到合適的有機溶劑中(流程II)。優(yōu)選地，X1和X2是氯。合適的有機溶劑包括乙腈、諸如叔丁基甲醚(MTBE)的醚、諸如乙醇和異丙醇的醇、諸如甲基-異丁酮(MIBK)、乙基甲基酮和丙酮的酮；和被取代或未被取代的芳族化合物，如苯和二甲苯。優(yōu)選的溶劑是叔丁基甲醚。然后向混合物中加入可使混合物升溫的氨。優(yōu)選地，加入約2摩爾當量的氨。氨可以以氣態(tài)氨或氫氧化銨的形式加入，更優(yōu)選以氫氧化銨水溶液的形式加入。優(yōu)選地，氫氧化銨以25％水溶液的形式加入。將溶液冷卻到室溫并攪拌，直到反應基本完成，如攪拌1到1.5小時，優(yōu)選1小時?？赏ㄟ^監(jiān)測pH值判斷反應是否完成；當pH值停止下降并保持穩(wěn)定時表示反應完成。通過加入氫氧化銨將溶液的pH值調(diào)節(jié)到約8±0.1，以誘發(fā)通式III’化合物的晶體沉淀。通過過濾該溶液然后干燥來分離出X1為氯、氟或溴的通式III’的化合物(流程II)。X1優(yōu)選地是氯。
流程II III′ III′在本發(fā)明的實施方案中，將通式II的化合物(3-磺酰氯-4-氯)吡啶加入到有機溶劑中。合適的有機溶劑包括乙腈、諸如叔丁基甲醚(MTBE)的醚、諸如乙醇和異丙醇的醇、諸如甲基-異丁酮(MIBK)、乙基甲基酮和丙酮的酮；和被取代或未被取代的芳族化合物，如苯和二甲苯。優(yōu)選的溶劑是叔丁基甲醚。然后向溶液中加入約1.75～約2.25摩爾當量的氨。優(yōu)選地，加入約2.15摩爾當量的氨。氨可以氣態(tài)氨或氫氧化銨的形式加入更優(yōu)選地以氫氧化銨水溶液的形式加入。優(yōu)選地以25％水溶液的形式加入氫氧化銨。加入氨可引起溶液溫度上升。將溶液冷卻到室溫并攪拌，直到反應基本完成，如攪拌1到1.5小時，優(yōu)選1小時?？赏ㄟ^監(jiān)測pH值判斷反應是否完成，當pH值停止下降并保持穩(wěn)定時表示反應完成。通過加入氫氧化銨將溶液的pH值調(diào)節(jié)到約8±1，以誘發(fā)通式III的化合物(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的晶體沉淀。通過過濾該溶液然后干燥來分離出通式III的化合物(3-氨磺酰-4-氯)吡啶。(3-氨磺酰-4-氯)吡啶以大約74％的高產(chǎn)率被分離出來。通過本發(fā)明的方法，(3-氨磺酰-4-氯)吡啶以意想不到的約93～約97％的高純度被分離出來。
這樣，該方法出乎意料地提供了一種用高濃度的(3-磺酰氯-4-氯)吡啶原料制備高純度的(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的方法。與已知方法比較，該方法出乎意料地產(chǎn)生了基本不含副產(chǎn)物的(3-氨磺酰-4-氯)吡啶，該副產(chǎn)物由原料與產(chǎn)物、即(3-磺酰氯-4-氯)吡啶與(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的縮合反應產(chǎn)生，這在已知方法中可以觀察到。
流程III (3-磺酰氯-4-氯)吡啶(3-氨磺酰-4-氯)吡啶SCCPY SAMCPYII III因此該方法提供了適用于大規(guī)模反應的高產(chǎn)率和高純度的新方法。高純度還減少了對額外提純步驟的需要。
本發(fā)明還涉及從3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶制備托拉塞米的新方法。3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶可用現(xiàn)有技術中的已知方法從(3-氨磺酰-4-氯)吡啶制備，包括US 3904636中公開的方法，此處參照引用該專利的內(nèi)容。
按照本發(fā)明的方法，將通式IV的化合物3-氨磺酰4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶加入到三乙胺(TEA)和有機溶劑中(流程IV)。合適的溶劑是乙腈、甲苯、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯、和它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是乙腈和丙酮。更優(yōu)選的溶劑是乙腈。然后將異丙基異氰酸酯(IPIC)滴加到溶液中，并將溶液加熱到約40℃。然后在約38～約42℃下攪拌所得的混合物直到所有反應物完全溶解，該攪拌約進行45～90分鐘。然后將混合物冷卻到室溫并攪拌適當時間，約1.5到約2.5小時，優(yōu)選約2小時。然后將混合物的pH值調(diào)節(jié)到約4.3±0.3，優(yōu)選調(diào)節(jié)到4.3，并使溫度升到約35℃?？捎名}酸降低pH值。將混合物冷卻到室溫，然后過濾并清洗。對該濕的粗產(chǎn)品進行研磨，然后干燥形成粗托拉塞米。分離出的粗托拉塞米的產(chǎn)率約為81.5％。分離出的粗托拉塞米的純度為約98～約99.9％，這比現(xiàn)有技術的已知方法有了實質(zhì)性的改善。
流程IV
3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基) 托拉塞米氨基吡啶IV V實施例本發(fā)明將在以下實施例中進一步解釋。然而，不應認為本發(fā)明被其所限制。本領域普通技術人員應當了解如何改變所列舉的制備方法以得到所需的結(jié)果實施例1(3-氨磺酰-4-氯)吡啶的合成在一個裝有磁力攪拌器、冷凝器、溫度計和滴液漏斗的100ml三頸燒瓶中，將(3-磺酰氯-4-氯)吡啶(10g，1當量，46.7mmo1)在室溫下懸浮在MTBE(30ml)中。以使溫度上升到約22℃到約26℃的速率，將25％的氫氧化銨溶液(13.5ml，2.13當量)滴入懸浮液中，保持該溫度直到加完所有的氫氧化銨。然后將懸浮液冷卻到室溫并攪拌1小時。通過滴入幾滴25％的氫氧化銨溶液而將懸浮液的pH值調(diào)節(jié)到8±0.1。過濾懸浮液并用水(2×10ml)清洗，在40℃和1mm汞柱真空下干燥該濕產(chǎn)物(～8g)。以74.4％的產(chǎn)率分離出6.7g(3-氨磺酰-4-氯)吡啶。
實施例2托拉塞米的合成向裝有機械攪拌器、溫度計和冷凝器的100ml三頸燒瓶中加入乙腈(15ml)、3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶(5g)和三乙胺(TEA)(5.3ml)。在10分內(nèi)鐘滴加1.87ml異丙基異氰酸酯，在40±2℃下攪拌全部混合物以完全溶解。將混合物冷卻到室溫并再攪拌2小時。將混合物pH值調(diào)節(jié)到4.3同時將溫度升到35℃左右。將混合物再冷卻到室溫，過濾并用乙腈∶水(1∶1)混合物(10ml)沖洗。在60℃、在乙腈∶水混合物(5∶1，13ml)研磨該濕的粗產(chǎn)物半小時，過濾并用乙腈∶水(5∶1)混合物(2×7ml)沖洗。然后在50℃和高真空(3mmHg)下將研磨過的產(chǎn)物干燥6小時，得到5.4g粗托拉塞米(81.5％粗產(chǎn)率)。
盡管此處闡述了本發(fā)明的部分優(yōu)選實施方案，但本領域技術人員應當認識到，可以對所述實施方案進行改變和改進而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明僅被限制在附屬的權利要求和適用的法律規(guī)章所要求的范圍內(nèi)。
權利要求
1.托拉塞米的制備方法，包括以下步驟在選自乙腈、甲苯、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯以及它們的混合物的溶劑中，在三乙胺存在下，使3-磺酰基酰胺-4(3’-甲基苯基)-氨基吡啶與異丙基異氰酸酯反應。
2.權利要求1的方法，其中溶劑是丙酮。
3.權利要求1的方法，其中溶劑是乙腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的合成托拉塞米的方法和新的合成托拉塞米合成用中間體(3－磺酰氯－4－氯)吡啶的方法。
文檔編號A61K31/44GK1623987SQ200410078738
公開日2005年6月8日 申請日期2001年3月20日 優(yōu)先權日2000年3月20日
發(fā)明者M·科爾多瓦 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司