專(zhuān)利名稱:含有托拉塞米和基質(zhì)成型聚合物的緩釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及含有托拉塞米作為活性成分的緩釋利尿組合物。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明
圖1顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實(shí)施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑的體外釋放率(積累值)比較曲線。
圖2顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實(shí)施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑的體外釋放率的比較曲線。
圖3顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實(shí)施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑給藥后的人體內(nèi)血漿濃度比較曲線。
圖4顯示了即釋(IR)托拉塞米片劑和實(shí)施例8所述的緩釋(PR)托拉塞米片劑給藥后人體內(nèi)產(chǎn)生尿急次數(shù)相對(duì)于時(shí)間的比較曲線。
背景技術(shù):
托拉塞米(US 4018929)是一種具有廣泛臨床應(yīng)用的有效利尿劑。托拉塞米主要通過(guò)在Henle’s循環(huán)上升段抑制鈉的再吸收來(lái)發(fā)揮作用(Puschett JB和Jordan LL,托拉塞米在人體內(nèi)的作用方式,藥物學(xué)和臨床藥物學(xué)進(jìn)展,1990;8(1)7-13)。托拉塞米干擾腔細(xì)胞膜上的Na+2Cl-K+泵,并阻礙基側(cè)氯化物的傳導(dǎo)(Greger R,托拉塞米時(shí)厚層Henle循環(huán)上升段活性NaCl再吸收的抑制作用,Arzneim Forsch./Drug Res.1988;38(1)151-155)。
口服后托拉塞米的生物利用度達(dá)到80-90%,其動(dòng)力學(xué)特征為線形,以及消亡半衰期為3-4小時(shí)。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)圖譜的特征是最大血漿濃度(Cmax)在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)(tmax約1小時(shí))達(dá)到峰值并快速消亡(t1/2約3-4小時(shí))(Neugebauer G,Besenfelder E和Mllendorf E.托拉塞米在人體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和代謝,Arzneim Forsch./Drug Res.1988;38(1)164-166)。托拉塞米在劑量2.5-20毫克范圍內(nèi)顯示了與尿量間的線性響應(yīng)關(guān)系。鈉的排泄物對(duì)鉀的作用影響很小。(scheen AJ.托拉塞米在健康志愿者體內(nèi)的響應(yīng)曲線,Arzneim Forsch./Drug Res.1988;38(1)156-159;Barr WH等人,藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的托拉塞米劑量比例,藥物學(xué)與臨床藥物學(xué)進(jìn)展,1990;8(1)29-37)。口服后約2小時(shí)能觀察到托拉塞米對(duì)尿及電解質(zhì)排泄物的最大影響(Lesne M.托拉塞米和呋塞米在健康志愿者體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效的比較,Arzneim Forsch./Drug Res.1988;38(1)160-163)。所有這些影響在臨床上明顯表現(xiàn)為急性多尿,間歇性尿急和恥骨弓不適(Lambe R,KennedyO,Kenny M和Darragh A.托拉塞米的口服或靜脈給藥在健康志愿者體內(nèi)的耐受和利尿特性的研究.Eur J Clin Pharmacol 1986;31(Suppl)9-14)。
因此,托拉塞米組合物的應(yīng)用,其可避免由常規(guī)的即釋組合物引起的令人苦惱的尿急,因此引起很大的興趣。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是制備利尿組合物,其可以提供更穩(wěn)定血漿水平的托拉塞米以避免初始的峰值。這提供了具有更少波動(dòng)和更穩(wěn)定水平的動(dòng)力學(xué)圖譜。因此,尿急的頻率降低了,這使得需要使用托拉塞米進(jìn)行治療的患者更加舒適。
本發(fā)明的組合物包括作為活性成分的托拉塞米,以及選自基質(zhì)成型聚合物的賦形劑,例如,丙烯酸、纖維素、甘油山崳酸鹽、瓜爾膠、黃原膠、殼聚糖、明膠、聚乙烯醇等的聚合物。在每一個(gè)組合物中可以僅使用一種聚合物或它們的混合物。構(gòu)成本發(fā)明組合物的其它成分是藥物學(xué)技術(shù)中常規(guī)的賦形劑,包括稀釋劑,例如乳糖、纖維素、甘露醇、磷酸鈣等,以及它們的混合物;粘合劑和崩解劑,例如Aerosil200、淀粉等,以及它們的混合物;潤(rùn)滑劑,例如硬脂酸鎂、滑石粉等,以及它們的混合物。通常地,本發(fā)明的組合物中活性成分的含量為0.5-20%,以及基質(zhì)成型聚合物的含量為1-40%。
本發(fā)明的組合物是進(jìn)行口服給藥的片劑。
本發(fā)明的組合物能維持利原作用達(dá)最長(zhǎng)24小時(shí),優(yōu)選為前12小時(shí)的范圍;因此,避免了可能的夜遺尿的打攪。由于給藥后獲得的血漿水平Cmax很小,防止了由即釋組合物引起的令人苦惱的尿急。
發(fā)明詳述本發(fā)明的片劑含有活性成分托拉塞米,含量為0.5-20mg。實(shí)踐中,優(yōu)選每片的劑量是5、10和20mg?;|(zhì)成型聚合物選自下述的組1)丙烯酸聚合物,例如Carbopol(卡波姆一丙烯酸聚合體的聚合物),Kollicoat(甲基丙烯酸共聚物),及其它們的類(lèi)似物和衍生物;2)纖維素聚合物,例如,Methocel(羥丙基甲基纖維素),甲基纖維素,羧甲基纖維素鈉,Natrosol(羥乙基纖維素),及其它們的類(lèi)似物或衍生物;3)Compritol(甘油山崳酸鹽);4)Meyprogat(瓜爾膠)及其類(lèi)似物和衍生物;5)黃原膠;6)殼聚糖;7)明膠;和8)聚乙烯醇及其衍生物。
本發(fā)明的組合物含有比例為0.5-20%的活性成分托拉塞米和比例為1-40%的基質(zhì)成型聚合物。發(fā)現(xiàn)最方便的基質(zhì)成型聚合物是瓜爾膠,優(yōu)選的含量是4%。然而,其它的基質(zhì)成型聚合物也可以用在組合物中;其含量可以在一個(gè)相對(duì)寬的范圍內(nèi)改變。因此,所述的Carbopol的濃度是1-20%,優(yōu)選10%,Methocel甲基纖維素的濃度是1-50%,優(yōu)選40%,Natrosol和Compritol的濃度是1-40%,優(yōu)選20%,Kollicoat的濃度是1-40%,優(yōu)選15%,和Meyprogat的濃度是1-40%,優(yōu)選4%。
本發(fā)明的片劑按照制藥技術(shù)中的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行直接壓縮或濕粒化,在這種方法中得到的干顆粒的水分含量小于10%。
使用2/葉片攪拌裝置(根據(jù)美國(guó)藥典)在50rpm對(duì)本發(fā)明的片劑進(jìn)行體外溶出測(cè)試。
為了獲得完全模擬生理環(huán)境的溶出圖譜,在最初的2小內(nèi)檢測(cè)在pH值為1時(shí)進(jìn)行,隨后pH值變?yōu)?.8。得到的結(jié)果顯示在圖1和2中。圖1顯示了托拉塞米的釋放(積累值),以及圖2顯示了托拉塞米的釋放。
本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明,但不局限于此。
實(shí)施例15mg托拉塞米片劑和Carbopol,總重量為85mg托拉塞米 5.0mgCarbopol 94010.0mg乳糖 48.0mg硬脂酸鎂 0.3mgAerosil200 0.5mg余量為甘露醇 85mg實(shí)施例25mg托拉塞米片劑和methocel,總重量為100mg托拉塞米 5.0mgmethocel K 15M40.0mg
乳糖 18.0mg玉米淀粉 36.2mg預(yù)膠凝淀粉 0.3mgAerosil2000.5mg實(shí)施例35mg托拉塞米片劑和Natrosal,總重量為85mg托拉塞米 5.0mgNatrosal HX20.0mg硬脂酸鎂 0.3mgAerosil2000.5mg余量為微晶纖維素 85mg實(shí)施例45mg托拉塞米片劑和Compritol,總重量為100mg托拉塞米 5.0mgCompritol 88820.0mg乳糖 38.0mg玉米淀粉 36.2mg硬脂酸鎂 0.3mg滑石粉 0.5mg實(shí)施例510mg托拉塞米片劑和Kollicoat,總重量為85mg托拉塞米 10.0mgKollicoatSR 30D 30.0mg硬脂酸鎂 0.6mg滑石粉 1.0mg余量為磷酸鈣 85mg實(shí)施例65mg托拉塞米片劑和Meyprogat,總重量為100mg托拉塞米 5.0mgMeyprogat90 4.0mg
乳糖 54.0mg玉米淀粉 36.2mg硬脂酸鎂 0.3mgAerosil200 0.5mg實(shí)施例75mg托拉塞米片劑和Meyprogat,總重量為85mg托拉塞米 5.0mgMeyprogat903.4mg玉米淀粉 30.77mgAerosil200 0.42mg硬脂酸鎂 0.25mg乳糖 45.16mg實(shí)施例810mg托拉塞米片劑和Meyprogat,總重量為170mg托拉塞米 10.0mgMeyprogat906.8mg玉米淀粉 61.54mgAerosil200 0.85mg硬脂酸鎂 0.51mg乳糖 90.30mg實(shí)施例920mg托拉塞米片劑和Meyprogat,總重量為340mg托拉塞米 20.0mgMeyprogat9013.6mg玉米淀粉 123.08mgAerosil200 1.70mg硬脂酸鎂 1.02mg乳糖 180.6mg實(shí)施例10托拉塞米在人體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)十名健康志愿者的組進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn),讓其交叉服用10毫克緩釋托拉塞米片劑和10毫克市售的即釋托拉塞米片劑(Sutril,Novag,Spain)。每種片劑的服用間隔時(shí)間為1周。緩釋托拉塞米組合物表現(xiàn)出更低的血漿水平峰值(Cmax),短期(tmax)得到具有更平穩(wěn)的水平和更少的波動(dòng)(圖3)。緩釋組合物比即釋組合物產(chǎn)生了更低頻率的急性多尿情況(圖4)。
這些數(shù)據(jù)顯示,本發(fā)明的托拉塞米組合物比即釋組合物產(chǎn)生了更低的血漿水平峰值和更少的波動(dòng)。此外,在緩釋托拉塞米組合物后具有次數(shù)更少的尿急情況。
權(quán)利要求
1.含有托拉塞米作為活性成分并含有基質(zhì)成型聚合物的緩釋組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋組合物,其中這些組合物是進(jìn)行口服給藥的片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋組合物,其中基質(zhì)成型聚合物選自的聚合物的組包括丙烯酸、纖維素、甘油山崳酸鹽、瓜爾膠、黃原膠、殼聚糖、明膠、聚乙烯醇等,及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋組合物,其中丙烯酸基質(zhì)成型聚合物選自的組包括丙烯酸聚合物等,和其衍生物及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋組合物,其中纖維素基質(zhì)成型聚合物選自的組包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等,和其藥物學(xué)上可接受的鹽及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋組合物,其中基質(zhì)成型聚合物是瓜爾膠。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的緩釋組合物,其中托拉塞米的含量為0.5-20%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的緩釋組合物,其中托拉塞米的含量為4-10%。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的緩釋組合物,其中基質(zhì)成型聚合物的含量為1-50%。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋組合物,其中基質(zhì)成型聚合物的含量為2-40%。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的緩釋組合物,另外包括一種或多種賦形劑,其選自的組包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物,其中稀釋劑選自的組包括乳糖、纖維素、甘露醇、磷酸鈣等,和其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物,其中粘合劑選自的組包括Aerosil200、淀粉等,和其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物,其中崩解劑選自的組包括Aerosil200、淀粉等,和其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的緩釋組合物,其中潤(rùn)滑劑選自的組包括硬脂酸鎂、滑石粉等,和其混合物。
全文摘要
含有托拉塞米作為活性成分的緩釋利尿組合物。本發(fā)明的組合物可用于避免由常規(guī)的即釋組合物引起的令人苦惱的尿急。
文檔編號(hào)A61K31/64GK1946379SQ200580009389
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者A·羅梅羅, M·格雷羅, A·古列蒂 申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司