專利名稱：格列本脲固體分散體、口服組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種格列本脲(Glibenclamide)固體分散體，同時涉及該分散體的口服藥用組合物，以及該分散體的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
格列本脲是第二代磺酰脲類口服抗糖尿病藥物，也稱為優(yōu)降糖，化學(xué)名稱為N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，具有劑量小、藥效強等特點，臨床應(yīng)用廣泛。其主要作用為通過劇烈刺激胰腺分泌胰島素來降低血糖，依賴于胰島中的功能性β細胞的作用。
但是格列本脲呈弱酸性，并且在水介質(zhì)中只有極少量溶解(25℃下水中溶解度為0.1mg/ml，按中國藥典的定義是不溶的)，在胃腸道不易被吸收，因此其口服生物利用度很低。
傳統(tǒng)的制劑工藝為了提高格列本脲的溶出度和生物利用度，通常采用加親水性輔料的措施，如微晶纖維素或羧甲淀粉鈉和表面活性劑如十二烷基硫酸鈉等。但是該工藝的制備過程實質(zhì)是將原料與輔料進行物理混合，格列本脲仍以其初始的結(jié)晶態(tài)存在于混合物中，其溶出度的提高主要依賴表面活性劑。[復(fù)方格列本脲片的試制深圳市制藥廠 中國新藥雜志 2002；11(6)464-466]。文獻“微粉化及包合技術(shù)對格列本脲溶出度的影響 羅昕，平其能等.中國藥學(xué)雜志.2003，38(3)193-196”中報道了格列本脲微粉化和用β-環(huán)糊精包合對其溶出度的提高作用。然而微粉化的粒徑過小，例如1-5μm，如果不嚴格控制溶出速度，過高的溶出速度將使格列本脲在血清中快速達到過高的血藥濃度，而過高的濃度使患者易患低血糖。微粉化過程往往需要消耗大量能量，不僅成本高，而且藥物粒度減小后，其表面積也相應(yīng)增大，表面能也隨之增大，在劑型加工時微粒往往容易再集結(jié)導(dǎo)致溶出度下降。此外穩(wěn)定性不好，放置一段時間后微粉化物會吸潮結(jié)成團塊。β-環(huán)糊精包合法產(chǎn)率較低，僅86％的包合率，材料損失較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
檢索發(fā)現(xiàn)，申請?zhí)枮?1803639的中國發(fā)明專利申請公開了一種具有特定顆粒尺寸分布的格列本脲及其組合物。該組合物所合格列本脲不同于市售微粉化格列本脲，為了增強格列本脲的溶解速度，獲得可再現(xiàn)的體內(nèi)生物利用率，該申請定義了制劑中所需格列本脲顆粒尺寸參數(shù)的范圍為25％篩出物的值介于3-11微米，50％篩出物的值介于6-23微米以及75％篩出物的值介于15-46微米。然而這樣尺寸顆粒的制備一般包括空氣噴射研磨，需要昂貴的設(shè)備、特定的制備區(qū)域和充分的人員培訓(xùn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述水不溶性抗糖尿病藥物格列本脲的溶出度問題，提出一種具有高穩(wěn)定性和生物利用度的格列本脲固體分散體，進而在此基礎(chǔ)上提出格列本脲固體分散體的口服組合物，同時給出便于實現(xiàn)格列本脲固體分散體工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
為了達到以上目的，本發(fā)明的格列本脲固體分散物的組分和質(zhì)量百分比為格列本脲2％～60％分散介質(zhì)40％～98％且格列本脲以無定型或分子形式分散于非晶態(tài)的分散介質(zhì)，形成共熔體。
本發(fā)明固體分散體所用的格列本脲包括任何外形的格列本脲，例如結(jié)晶型、市售微粉化粉末或其他藥學(xué)上可接受的外形。
本發(fā)明所用的分散介質(zhì)代表性示例包括(1)纖維素類(2)聚維酮類(3)聚乙二醇類(4)表面活性劑類(5)糖類與醇類(6)水解明膠上述分散介質(zhì)中，優(yōu)選為纖維素類、聚乙二醇類，更優(yōu)選為微晶纖維素和聚乙二醇6000。
本發(fā)明固體分散體包括質(zhì)量百分比2％-60％、優(yōu)選5％-45％的活性成分格列本脲和40％-98％、優(yōu)選55％-95％的分散介質(zhì)。
本發(fā)明固體分散體可經(jīng)口服給藥。因此本發(fā)明藥用組合物包括與藥用載體或稱第二藥物組合的格列本脲固體分散體。藥用組合物可采用常規(guī)方法制成各種口服給藥劑型，如片劑、硬膠囊、散劑和顆粒劑。例如片劑，可向本發(fā)明格列本脲固體分散體中加入適宜的添加劑制成混合物，然后壓片制得；硬膠囊，可向本發(fā)明格列本脲固體分散體中加入藥用輔料，加工成粉末或顆粒混合后裝入硬明膠膠囊殼中制成。
由于不同類型的抗糖尿病的藥物作用方式不同，通?？梢詫⒆饔梅绞交ハ嘌a充的不同類型的抗糖尿病藥物同時應(yīng)用于糖尿病人。例如格列本脲和二甲雙胍。因此本發(fā)明格列本脲固體分散體還可用于與其他用于治療II型糖尿病的藥物混合的配方。非限制性的例子包括阿卡波糖或其它糖苷酶抑制劑、羅格列酮、吡格列酮或其它噻唑烷二酮、瑞格列奈、雙胍如二甲雙胍富馬酸鹽。本發(fā)明固體分散體尤其適合與高劑量和高溶解度的藥物共同復(fù)配。用于治療II型糖尿病的所述藥物的例子是雙胍(如二甲雙胍，包括其富馬酸鹽和鹽酸鹽)。
本發(fā)明固體分散體可以采用以下方法制備(A)、將格列本脲和分散介質(zhì)以適宜的質(zhì)量百分比(例如25％∶75％)研磨混合，研磨時間通常為20-40分鐘，控制在30分鐘左右較好；(B)、將分散介質(zhì)加熱熔融，然后加入格列本脲，邊加熱邊攪拌，待格列本脲完全溶解后，立即傾入于溫度控制在-30℃--5℃的低溫容器中驟然冷卻，冷凍維持10-40分鐘后取出，放置于干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過篩60-100目，得格列本脲固體分散物。
(C)、a.將格列本脲和分散介質(zhì)以適宜的質(zhì)量百分比(例如8％∶92％)溶于有機溶劑中，所述溶劑可以是醇(例如甲醇和乙醇)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮或其混合物；b.將上述溶液噴霧干燥，即得。
對所獲得的格列本脲固體分散體進行體外溶出度試驗、穩(wěn)定性加速試驗、理化分析，結(jié)果表明，與常規(guī)的物理混合相比，通過以上研磨、熔融法或噴霧干燥法制得的格列本脲固體由于以無定型或分子形式分散于非晶態(tài)的分散介質(zhì)中，因此可以達到很高的分散狀態(tài)，大大提高了難溶性藥物格列本脲的體外溶出度，從而提高了其生物利用度。另外，即使在潮濕條件(相對濕度RH75％)和較高溫度(40℃)下，本發(fā)明固體分散體中的格列本脲也具有理想的熱力學(xué)穩(wěn)定性，且通過控制分散介質(zhì)的比例，可以有效抑制格列本脲過高的溶出速度，從而避免因此而導(dǎo)致的低血糖。同時，由于本發(fā)明制備方法的工藝過程不改變格列本脲的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所使用的輔料無毒、無污染，操作簡便，制劑穩(wěn)定，因此便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步的說明。
圖1為對實施例2制備的固體分散體進行對比試驗的X-射線衍射分析圖譜。
圖2、3為對實施例2制備的固體分散體進行差示掃描熱分析的DSC測試結(jié)果圖。
圖4為對實施例4所制備的固體分散體進行對比試驗的溶出度曲線圖。
圖5、6分別為20名男性健康受試者口服實施例8所得膠囊和參比片(格列本脲2.5mg×1片)以及參比片(鹽酸二甲雙胍500mg×1片)后的平均血漿藥-時曲線圖。
具體實施例方式
實施例1將格列本脲10g，微晶纖維素20g，研磨混合20分鐘，即得本發(fā)明的格列本脲固體分散體。
實施例2將格列本脲15g，乳糖35g，研磨混合25分鐘，即得。
實施例3將格列本脲10g，甘露醇20g，研磨混合25分鐘，即得。
實施例4將聚乙二醇6000 85g在70℃水浴鍋上加熱至完全熔融，，然后加入格列本脲15g(過100目篩)，邊加熱邊攪拌，待格列本脲完全溶解后立即傾入于-20℃低溫鋁鍋器中驟然冷卻，冷凍維持20分鐘后取出，于干燥器內(nèi)放置過夜，粉碎后過60目篩，得格列本脲固體分散物。
實施例5
將聚乙二醇20000 60g在95℃水浴鍋上加熱至完全熔融，，然后加入格列本脲10g(過100目篩)，邊加熱邊攪拌，待格列本脲完全溶解后立即傾入于-20℃低溫鋁鍋器中驟然冷卻，冷凍維持20分鐘后取出，于干燥器內(nèi)放置過夜，粉碎后過60目篩，得格列本脲固體分散物。
實施例6將格列本脲10g，聚乙二醇6000 60g，溶于無水乙醇中，再將溶液用噴霧干燥器噴霧干燥制得格列本脲固體分散體。最后將固體分散體于30-40℃下進一步干燥約2小時，以除去殘留溶劑。
實施例7將格列本脲15g，泊洛沙姆90g，溶于無水乙醇中，再將溶液用噴霧干燥器噴霧干燥制得格列本脲固體分散體。最后將固體分散體于30-40℃下進一步干燥約2小時，以除去殘留溶劑。
實施例8將格列本脲20g和聚維酮K30 100g準確稱重，混勻，用適量無水乙醇溶解，再將溶液用噴霧干燥器噴霧干燥制得格列本脲固體分散體。最后將固體分散體于30-40℃下進一步干燥約2小時，以除去殘留溶劑。
實施例9成分 用量(mg/片)實施例1中所得的固體分散體 7.5(相當(dāng)于格列本脲2.5mg)淀粉 80硬脂酸鎂 1.55％淀粉漿 適量具體地，將實施例1中制得的固體分散體與淀粉混合均勻，再用適量5％淀粉漿制粒，干燥，整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例10成分 用量(mg/片)實施例4中所得的固體分散體 16.7(相當(dāng)于格列本脲2.5mg)淀粉 80硬脂酸鎂 2.05％淀粉漿 適量具體地，將實施例4中制得的固體分散體與淀粉混合均勻，再用適量5％淀粉漿制粒，干燥，整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，然后將混合物填充到硬膠囊。
實施例11成分 用量(mg/包)實施例6中所得的固體分散體 17.5(相當(dāng)于格列本脲2.5mg)硬脂酸鎂 10乳糖 305％淀粉漿 適量具體地，將實施例6中制得的固體分散體與乳糖混合均勻，用適量5％淀粉漿制粒，干燥，整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，顆粒直接分袋包裝，即得。
實施例12成分 用量(mg/粒)鹽酸二甲雙胍 250實施例1中制得的固體分散體3.75(相當(dāng)于格列本脲1.25mg)硬脂酸鎂 2.54
5％淀粉漿適量稱取處方量鹽酸二甲雙胍，與實施例1中制得的固體分散體混合均勻。按實施例10的方法制備膠囊。
實施例13成分 用量(mg/粒)吡格列酮 15實施例1中制得的固體分散體7.5(相當(dāng)于格列本脲2.5mg)淀粉 80硬脂酸鎂 1.55％淀粉漿適量稱取處方量吡格列酮和淀粉，與實施例1中制得的固體分散體混合均勻。按實施例10的方法制備膠囊。
對比試驗(1)樣品中格列本脲含量的測定試驗測得格列本脲標準曲線回歸方程為A＝82496C-8380.6(r＝0.9999)。式中，A為HPLC峰面積，C為格列本脲濃度(μg/ml)。照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-磷酸二氫銨溶液(取磷酸二氫銨1.725g，加水300ml使溶解。用磷酸調(diào)節(jié)pH值3.5±0.05)(70∶30)為流動相；檢測波長為225nm。理論板數(shù)按格列本脲峰計算應(yīng)不低于3000。
測定法精密稱取樣品適量(約相當(dāng)于格列本脲1.25mg)，置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理使格列本脲溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取經(jīng)105℃干燥至恒重的格列本脲對照品適量，加流動相制成每1ml中約含12.5μg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
(2)體外溶出度測定方法照中國藥典2000年版二部溶出度測定法(附錄XC第三法)，以0.02％三羥甲基氨基甲烷250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)。精確稱取樣品適量(相當(dāng)于格列本脲1.25mg)，撒入攪拌。分別于0min、5min、10min、15min、30min、45min、60min定位吸取溶液3ml，用上述高效液相色譜法測定。
(3)理化分析分別采用X-射線衍射、差示掃描量熱分析(DSC)對固體分散體進行理化分析。其中，X-射線衍射的工作條件為Cu靶，電壓40kV，電流100mA，掃描速度4度/min，步寬0.02度。DSC工作條件為10℃/min，升溫范圍25-250℃。
(4)格列本脲固體分散物的穩(wěn)定性加速試驗將制備的格列本脲固體分散體置于溫度為40℃、相對濕度為75％的恒溫恒濕箱中保存(6)個月，然后測定其溶出度和含量。
(5)試驗所用儀器ZRS-4智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)，SPD-10A高效液相色譜儀(日本島津)，D/max-rC轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀(日本理學(xué))，DSC-7差示掃描量熱分析儀(美國Perkin-Elmer)。
(6)對比物理混合物的制備將格列本脲、分散介質(zhì)以固體分散體中的比例均勻混合，過80目篩。具體試驗時，將格列本脲10g、微晶纖維素20g均勻物理混合，過80目篩，制得格列本脲微晶纖維素物理混合物。
將實施例1制備的固體分散體、上述物理混合物、格列本脲原料、微晶纖維素分別進行X-射線衍射分析。由圖1的X-射線衍射分析圖譜可以看出行格列本脲微晶纖維素物理混合物，2θ在10.860、11.700、12.220、16.180、18.940、19.440、20.980、27.700、30.300、31.800、36.740存在與格列本脲晶體相同的晶體衍射峰，說明格列本脲微晶纖維素物理混合物中，格列本脲沒有發(fā)生相變；而格列本脲-微晶纖維素固體分散體的衍射譜中，2θ在0-40度之間已無格列本脲晶體特征衍射峰存在或基本被抑制。這說明格列本脲在固體分散體中，以無定型或分子形式分散于非晶態(tài)的載體微晶纖維素中，達到很高的分散狀態(tài)。
對格列本脲晶體、格列本脲微晶纖維素固體分散體進行差示掃描熱分析，由圖2、3可以看出，格列本脲固體分散體在25-250℃范圍內(nèi)僅在161.266-177.366℃出現(xiàn)一個極小的吸熱峰(Onset＝167.311℃)，這與格列本脲晶體熔點峰(172.744℃度)完全不同。結(jié)合X-射線衍射圖譜中也未出現(xiàn)格列本脲晶體特征衍射峰，可以推測固體分散體中格列本脲與微晶纖維素已形成共熔體，格列本脲與微晶纖維素已經(jīng)形成某種復(fù)合物或者發(fā)生相變，以分子態(tài)或者以無定型態(tài)分散于載體微晶纖維素中。
按上述體外溶出度測定法操作，分別測定實施例12中所制備的固體分散體和未經(jīng)處理格列本脲及市售Glucovance的體外溶出度。溶出度曲線見圖4。由圖可見，與市售Glucovance和未經(jīng)處理格列本脲相比，所制備的固體分散體提高了格列本脲的溶出度，且初始溶出速度更快，后期更均勻。
將實施例1、12制備的固體分散體置于40℃和75％相對濕度條件下，時間0個月、1個月、2個月、3個月和6個月。同時按上文所述方法測定它們的溶出度和含量，結(jié)果見表1表1

從表1可以看出，本發(fā)明的固體分散體在加速試驗貯存條件下，無論是溶出度和含量的變化都很小，這證明本發(fā)明固體分散體具有很好的穩(wěn)定性。
將實施例12得到的膠囊分別以天津太平洋制藥有限公司生產(chǎn)的格列本脲片(2.5mg/片×1片)和中美上海施貴寶有限公司生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片(500mg/片×1片)為參比，進行生物利用度臨床試驗，受試者血漿藥-時曲線分別見圖5和圖6。
以天津太平洋制藥有限公司生產(chǎn)的格列本脲片(2.5mg/片×1片)為參比，以格列本脲血漿樣品濃度為指標，按AUC0-24估算，測得實施例12所得膠囊中格列本脲的平均相對生物利用度為105.0±16.9％。按AUC0-∞估算，平均相對生物利用度為105.0％±17.8％(見表2)。
以中美上海施貴寶有限公司生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片(500mg/片×1片)為參比，以鹽酸二甲雙胍血漿樣品濃度為指標，按AUC0-24估算，測得實施例12中所得膠囊中鹽酸二甲雙胍的平均相對生物利用度為94.1±18.3％。按AUC0-∞估算，平均相對生物利用度為94.8％±18.1％(見表2)。
表2 20名受試者單劑量口服實施例12中得到的膠囊(鹽酸二甲雙胍250mg+格列本脲1.25mg/粒×2粒)和參比片(格列本脲2.5mg/片×1片，鹽酸二甲雙胍500mg/片×1片)后相對生物利用度結(jié)果

20名男性健康受試者分兩組同時進行單劑量二交叉試驗，測定本發(fā)明實施例12中得到的膠囊相對于中美上海施貴寶有限公司生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片和天津太平洋制藥有限公司生產(chǎn)的格列本脲片的生物利用度。單劑量口服復(fù)方鹽酸二甲雙胍試驗?zāi)z囊(鹽酸二甲雙胍250mg+格列本脲1.25mg/粒×2粒)和鹽酸二甲雙胍參比片(500mg/片×1片)及格列本脲參比片(2.5mg/片×1片)后，測定鹽酸二甲雙胍和格列本脲的血藥濃度經(jīng)時過程，并計算得受試及參比制劑中兩種藥物主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下格列本脲Cmax分別為124.99±30.67ng/mL和126.49±27.62ng/mL，Tmax分別為2.5±0.7h和2.9±0.8h，t1/2(Kel)分別為3.44±1.58h和3.17±1.69h，MRT分別為5.15±1.58h和4.88±1.18h，AUC0-24分別為530.80±134.49ng·h/mL和520.94±137.20ng·h/mL，AUC0-∞分別為548.17±139.53ng·h/mL和532.56±140.00ng·h/mL；鹽酸二甲雙胍Cmax分別為1.55±0.31μg/mL和1.70±0.37μg/mL，Tmax分別為2.1±0.5h和2.1±0.9h，t1/2(Kel)分別為2.75±0.69h和2.47±0.76h，MRT分別為4.62±0.5h和4.37±0.46h，AUC0-24分別為8.09±1.86μg·h/mL和8.66±1.50μg·h/mL，AUC0-∞分別8.31±1.87μg·h/mL和8.84±1.55μg·h/mL。試驗?zāi)z囊和參比片的主要藥動學(xué)參數(shù)按AUC0-24計算，試驗?zāi)z囊中格列本脲的相對生物利用度為105.0±16.9％，鹽酸二甲雙胍的相對生物利用度為94.1±18.3％。AUC和Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析檢驗，Tmax經(jīng)Wilcoxon符號秩檢驗，表明均無顯著性差異。AUC和Cmax對數(shù)轉(zhuǎn)換后經(jīng)雙單側(cè)t-檢驗表明，試驗?zāi)z囊的兩種藥物成分和兩種參比片分別生物等效。
總而言之，按照本發(fā)明方法制備格列本脲固體分散體不僅輔料無毒、無污染，操作簡便，而且大大提高了格列本脲的溶解性，從而提高了生物利用度，使制劑熱力學(xué)穩(wěn)定性良好，因此本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有顯著的實質(zhì)性特點和突出的進步。
除上述實施例外，本發(fā)明還可以有其他實施方式。凡采用等同替換或等效變換形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種格列本脲固體分散物，其特征在于按組分和質(zhì)量百分比計格列本脲2％～60％，分散介質(zhì)40％～98％，且格列本脲以無定型或分子形式分散于非晶態(tài)的分散介質(zhì)，形成共熔體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述格列本脲固體分散物，其特征在于所述分散介質(zhì)至少為纖維素類、聚維酮類、聚乙二醇類、表面活性劑類、糖類和醇類、水解明膠之一。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述格列本脲固體分散物，其特征在于所述組分和質(zhì)量百分比為5％-45％的活性成分格列本脲和55％-95％的分散介質(zhì)。
4.一種包含權(quán)利要求1所述格列本脲固體分散物的II型糖尿病口服藥物組合物，其特征在于還包含用于治療糖尿病的第二藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述糖尿病口服藥物組合物，其特征在于所述第二藥物為以下藥物之一阿卡波糖、糖苷酶抑制劑、羅格列酮、吡格列酮、噻唑烷二酮、瑞格列奈。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述糖尿病口服藥物組合物，其特征在于所述第二藥物為治療II型糖尿病的以下藥物之一二甲雙胍的富馬酸鹽或鹽酸鹽。
7.一種制備權(quán)利要求1所述格列本脲固體分散物的方法，其特征在于將格列本脲和分散介質(zhì)研磨混合。
8.一種制備權(quán)利要求1所述格列本脲固體分散物的方法，其特征在于將分散介質(zhì)加熱熔融，然后加入格列本脲，邊加熱邊攪拌，待格列本脲完全溶解后，立即于-30℃--5℃低溫驟冷，維持10-40分鐘，干燥，粉碎后過篩60-100目，得格列本脲固體分散物。
9.一種制備權(quán)利要求1所述格列本脲固體分散物的方法，其特征在于包括以下步驟a.將格列本脲和分散介質(zhì)混合溶于有機溶劑中；b.將所得溶液噴霧干燥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備格列本脲固體分散物的方法，其特征在于所述有機溶劑為醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種格列本脲(Glibenclamide)固體分散體，同時涉及該分散體的口服藥用組合物，以及該分散體的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該固體分散物按組分和質(zhì)量百分比計格列本脲2％～60％，分散介質(zhì)98％～40％，且格列本脲以無定型或分子形式分散于非晶態(tài)的分散介質(zhì)，形成共熔體。其制備方法為研磨、熔融法或噴霧干燥法。按照本發(fā)明方法制備格列本脲固體分散體不僅輔料無毒、無污染，操作簡便，而且大大提高了格列本脲的溶解性，從而提高了生物利用度，使制劑熱力學(xué)穩(wěn)定性良好，因此本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有顯著的實質(zhì)性特點和突出的進步。
文檔編號A61P3/10GK1660057SQ20041006599
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者呂伏生, 金皓潔, 鄒衛(wèi)華, 王召 申請人:王召