專(zhuān)利名稱(chēng)：新的黃烷衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從中藥材猴耳環(huán)(Pithecellibium Clypearia Benth)植物提取分離得到的新的化合物，該化合物屬于黃烷類(lèi)衍生物，具體的是涉及7-氧-沒(méi)食子酰基-5，3’，4’，5’-四羥基黃烷及其衍生物。
背景技術(shù)：
中藥材猴耳環(huán)(Pithecellibium Clypearia Benth)為豆科含羞草亞科涎樹(shù)屬植物，廣泛分布于我國(guó)南方各省，現(xiàn)已有猴耳環(huán)消炎片和膠囊的產(chǎn)品用于治療上呼吸道感染、急性咽喉炎、急性扁桃體炎、急性胃腸炎，并載入《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中成藥》第六冊(cè)。猴耳環(huán)消炎片和膠囊是用猴耳環(huán)植物的水提取液、濃縮成浸膏后制成的，產(chǎn)品含量測(cè)定沒(méi)食子酸，而沒(méi)食子酸己早為人知，它廣泛存在于許多植物，是鞣質(zhì)的代表成分之一，雖具有一定的收斂、抗菌、止瀉作用，但一直未被確認(rèn)為藥物，只有時(shí)用作中藥指標(biāo)成分。故該產(chǎn)品目前無(wú)法以有效成分含量來(lái)確定其療效和質(zhì)量。同時(shí)，從有藥用基礎(chǔ)的植物藥中分離有效成分，也是研究新藥的有效方法之一。
所以有必要從猴耳環(huán)植物中研究有醫(yī)療作用的有效成分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是研究猴耳環(huán)植物中有醫(yī)療作用的有效成分。
本發(fā)明從猴耳環(huán)植物中分離得到的有效成分是一種新的黃烷衍生物，命名為猴耳環(huán)酚，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
其中R可以為H或沒(méi)食子酰基 或其它?；?dāng)R為H時(shí)命名為猴耳環(huán)酚I，外觀呈淺粉色無(wú)定形粉末，分子式為C22H18O10，化學(xué)名為7-氧-沒(méi)食子?；?5，3’，4’，5’-四羥基黃烷，英文名為7-O-galloyltricetifavan。
結(jié)構(gòu)式為 結(jié)構(gòu)鑒定依據(jù)(圖譜代號(hào)Dxm3-2)猴耳環(huán)酚I的結(jié)構(gòu)，通過(guò)分析紅外光譜、核磁共振氫譜(1HNMR)、碳譜(13CNMR)、二維譜(H-HCOSY，C-HCOSY，HMBC)和質(zhì)譜(FAB-MS，HRFAB-MS)推測(cè)得到。
用正離子質(zhì)譜FAB-MSm/z＝443[M+H]+，顯示分子量為442。
用高分辨質(zhì)譜HRFAB-MSm/z測(cè)定分子量為441.0812[M-H]理論值441.0827)，顯示分子式為C22H18O10。
用紅外光譜法測(cè)定結(jié)果數(shù)據(jù)顯示存在羥基3,411cm-1(br)；共軛的酯鍵1,616cm-1和苯環(huán)1,540，1,448，851，804cm-1。
核磁共振氫譜(1HNMR)的數(shù)據(jù)及歸屬，見(jiàn)表1。
表1猴耳環(huán)酚I和猴耳環(huán)酚II的1HNMR信號(hào)歸屬(CD3OD)

數(shù)據(jù)顯示δH1.94(1H，m)，2.14(1H，m)，2.70(2H，m)and 4.79(1H，dd，2.4，9.8)的吸收峰數(shù)碼有兩個(gè)亞甲基和一個(gè)連氧的次甲基存在；δH6.15(1H，d，2.4)，6.18(1H，d，2.4)的吸收峰說(shuō)明存在鄰位取代的芳香H；δH6.40(2H，s)和7.15(2H，s)，說(shuō)明存在對(duì)稱(chēng)性的芳香結(jié)構(gòu)。
根據(jù)核磁共振氫譜(13CNMR)的數(shù)據(jù)及歸屬，見(jiàn)表2。
表2猴耳環(huán)酚I和猴耳環(huán)酚II的13CNMR信號(hào)歸屬


1.這些數(shù)據(jù)測(cè)定時(shí)，用CD3OD(δC49.0ppm)。
2.這些數(shù)據(jù)測(cè)定時(shí)，用CD3OH(δC49.0ppm)。C-3的信號(hào)在CD3OHδC為20.38ppm或C-4的信號(hào)在CD3OHδC為30.41ppm，其他信號(hào)相應(yīng)位移。
3.Δδ＝δ(CD3OH)-δ(CD3OH)的絕對(duì)值。
數(shù)據(jù)顯示有12個(gè)季C信號(hào)δC157.3(s)，151.5(s)，157.8(s)，108.6(s)，133.7(s)，146.7(2C，s)，134.0(s)，120.8(s)，146.9(2C，s)and 140.4(s)說(shuō)明存在3個(gè)苯環(huán)，另一個(gè)季碳信號(hào)[δC167.1(s)]說(shuō)明酯鍵的存在。
二維核磁共振氫譜的數(shù)據(jù)及結(jié)合關(guān)系見(jiàn)表3。
表3猴耳環(huán)酚I的二維核磁共振相關(guān)信號(hào)


1.1H-1H COSY為二維H-H相關(guān)譜。
2.13C-1H COSY為二維C-H相關(guān)譜。
3.HMBC為C-H遠(yuǎn)程相關(guān)譜。
由次可推導(dǎo)出該化合物的結(jié)構(gòu)。
用旋光儀測(cè)該化合物的旋光度，得出[D]D20＝-5.3(MeOH；c 0.8)。因此該化合物的手性碳原子(2位)上的芳香基團(tuán)(黃烷的B環(huán))為α型取代。
含量分析方法采用薄層掃描法，用正相硅膠板，以氯仿-甲醇-甲酸的體積比為8∶2∶0.5的溶液系統(tǒng)為展開(kāi)劑，展開(kāi)、取出、晾干、在265nm波長(zhǎng)進(jìn)行掃描，得出猴耳環(huán)酚I的純度為95.00％以上。
當(dāng)R為沒(méi)食子酰基時(shí)命名為猴耳環(huán)酚II，外觀呈淺棕色無(wú)定形粉末，分子式為C29H22O14，化學(xué)名為7，4’-二氧-沒(méi)食子?；?5，3’，5’-三羥基黃烷，英文名為7，4’-di-O-galloyltricetifavan。
結(jié)構(gòu)式為

結(jié)構(gòu)鑒定依據(jù)(圖譜代號(hào)Dxm5-1)猴耳環(huán)酚II的結(jié)構(gòu)通過(guò)分析紅外光譜、核磁共振氫譜(1HNMR)、碳譜(13CNMR)、二維核磁共振譜見(jiàn)表4和質(zhì)譜(FAB-MS，HRFAB-MS)推測(cè)得到。
表4猴耳環(huán)酚II的二維核磁共振相關(guān)信號(hào)


1.1H-1H COSY為二維H-H相關(guān)譜。
2.13C-1H COSY為二維C-H相關(guān)譜。
3.HMBC為C-H遠(yuǎn)程相關(guān)譜。
用正離子質(zhì)譜FAB-MSm/z＝595[M+H]+，顯示分子量為594。
高分辨質(zhì)譜HRFAB-MSm/z＝593.0971[M-H]-(理論值593.0937)，顯示分子式為C29H22O14。
紅外光譜數(shù)據(jù)顯示存在羥基3,399cm-1(br)；共軛的酯鍵1,612cm-1和苯環(huán)1,533，1,447，864，806cm-1。
用核磁共振光譜法測(cè)定猴耳環(huán)酚II的1HNMR譜和猴耳環(huán)酚I的相似，(見(jiàn)表1)，但多出在δH7.22ppm的吸收峰，說(shuō)明多一個(gè)沒(méi)食子酰基的存在。
在13CNMR譜中(見(jiàn)表2)，比猴耳環(huán)酚I多7個(gè)吸收峰，其中5個(gè)δC120.7，146.7(2C)，141.3，166.8ppm為季碳(一個(gè)季碳為酯鍵)，另外兩個(gè)[δC110.9(2C)]為苯環(huán)上CH的碳信號(hào)。由此推導(dǎo)出猴耳環(huán)酚II的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
用旋光儀測(cè)該化合物的旋光度，得出[D]D20＝-10(MeOH；c0.4)。因此該化合物的手性碳原子(2位)上的芳香基團(tuán)(黃烷的B環(huán))為α型取代。
含量分析方法采用薄層掃描法，用正相硅膠板，以氯仿-甲醇-甲酸(8∶2∶0.5％)為展開(kāi)劑，展開(kāi)、取出、晾干，在波長(zhǎng)265nm掃描，得出猴耳環(huán)酚II的純度為90.00％以上。
上述新的黃烷衍生物的制備方法，是用豆科含羞草亞科涎樹(shù)屬植物猴耳環(huán)為原料進(jìn)行提取、分離、精制，具體步驟包括一、粗提物的制備取猴耳環(huán)植物用水或乙醇溶液或水提醇沉按制藥工業(yè)常規(guī)的提取方法提取，提取液過(guò)濾、濃縮得到粗提物，通常粗提物以比重是1.05～1.20(65℃)的浸膏為佳；二、活性部位的分離與精制粗提物上聚酰胺柱或大孔樹(shù)脂柱吸附，用0-95％水-乙醇溶液梯度洗脫分離，收集40～95％乙醇溶液的洗脫液，回收溶劑，濃縮得猴耳環(huán)活性部位稠膏A或干燥得干品A；或分別收集40～65％乙醇溶液的洗脫液和65～95％乙醇溶液的洗脫液，回收溶劑、濃縮、干燥，得到猴耳環(huán)的活性部位I、活性部位II的干品；分別取活性部位A、活性部位I、活性部位II的干品，用95％乙醇溶液或丙酮-水溶劑系統(tǒng)，按常規(guī)方法進(jìn)行精制，得到含猴耳環(huán)酚的活性部位；三、兩個(gè)活性成分的分離與精制分別將活性部位I、活性部位II按常規(guī)方法上硅膠柱吸附，采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5～8∶1∶0.3～0.8的體積比的溶劑系統(tǒng)洗脫，收集洗脫液，減壓回收溶劑至干，得猴耳環(huán)酚I、猴耳環(huán)酚II的粗品，再用95％乙醇溶液或丙酮-水溶劑系統(tǒng)，按常規(guī)方法分別進(jìn)行重結(jié)晶，得到猴耳環(huán)酚I、猴耳環(huán)酚II；另外，取活性部位A按同樣的方法上柱、洗脫分離、精制也可以得到猴耳環(huán)酚、猴耳環(huán)酚I、猴耳環(huán)酚II。
為了保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控和適合工業(yè)生產(chǎn)，精制時(shí)的溶劑優(yōu)選用95％乙醇或丙酮-水溶劑系統(tǒng)。
即分別取活性部位干品A或I或II，用95％乙醇溶液或丙酮-水溶劑系統(tǒng)精制。為了保證制備得到較純的猴耳環(huán)酚I和猴耳環(huán)酚II，制備過(guò)程中按需控制中間體的質(zhì)量，從上述的方法得到活性部位A中控制含黃烷衍生物的百分重量以干品計(jì)為20～60％；在活性部位I中控制含有猴耳環(huán)酚I以干品計(jì)的百分重量為10～25％；活性部位II中控制含有猴耳環(huán)酚II的以干品計(jì)百分重量為15～30％。
猴耳環(huán)酚含量分析方法(比色法)在10ml容量瓶中，加入待測(cè)物(如活性部位)的丙酮-水溶液8ml，然后加入Folin-Ciocalteau試劑0.5ml，搖勻，放置1分鐘。再加入的20％硫酸鈉溶液1.5ml，搖勻，放置1小時(shí)。在750nm測(cè)定吸收度。同時(shí)在另一容量瓶中加入丙酮-水，按同上步驟顯色作為空白。
將不同濃度的猴耳環(huán)酚I，按同上方法，在750nm測(cè)定吸收度，作標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。猴耳環(huán)酚含量表示為mg/g(待測(cè)樣品的干品計(jì))。
用本發(fā)明制得的黃烷衍生物包括猴耳環(huán)酚、猴耳環(huán)酚I、猴耳環(huán)酚II的用途，是用于制備抗病毒的藥物。
下面用藥效試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的新化合物的用途；體外抗病毒實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)選用流感病毒(FluA)，細(xì)胞為MDCK細(xì)胞；副流感3型(PIV-3)，細(xì)胞為Hep-2細(xì)胞；腸病毒(Cox B3)，細(xì)胞為Hep-2細(xì)胞。
陽(yáng)性對(duì)照藥為利巴韋林；細(xì)胞生長(zhǎng)在10％小牛血清(FBS)的MEM培養(yǎng)基中；維持液為1％FBS的MEM培養(yǎng)基。
一、用四唑鹽(MTT)比色法測(cè)定化合物的細(xì)胞毒性將Hep-2細(xì)胞或MDCK細(xì)胞培養(yǎng)在96孔培養(yǎng)板中，等單層細(xì)胞長(zhǎng)好后，加入用維持液稀釋好的樣品(濃度從250～8μg/ml)，在37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天。加入10μl MTT溶液(5mg/ml，用PSB配置)，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)。
吸出樣品溶液，加入二甲亞砜，室溫下，將96孔板置于微空孔板振蕩器中振蕩10分鐘。
用酶標(biāo)儀檢測(cè)各孔OD值(λ＝570nm)。每組設(shè)4個(gè)平衡孔，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。計(jì)算結(jié)果，畫(huà)出曲線(xiàn)，求出半數(shù)毒性濃度(CC50)。
二、通過(guò)觀察樣品對(duì)細(xì)胞病變效應(yīng)的抑制程度(cytopathic effect reductionassay)求測(cè)定抗病毒活性。
將Hep-2細(xì)胞或MDCK細(xì)胞培養(yǎng)在96孔培養(yǎng)板中，等單層細(xì)胞長(zhǎng)好后，加入用維持液稀釋好的100TCID50的病毒液，再加入用維持液稀釋好的系列濃度樣品(以最大無(wú)毒性濃度MNCC為稀釋的起始濃度)。在37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)5天。
每天于倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)的程度，并記錄一表示無(wú)CPE；+表示0～25％細(xì)胞有CPE；2+表示25～50％細(xì)胞有CPE；3+表示50～70％細(xì)胞有CPE；4+表示75～100％細(xì)胞有CPE。最后估計(jì)出半數(shù)抑制濃度(IC50)。
治療指數(shù)(TI)＝CC50/IC50。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論(1)猴耳環(huán)酚I對(duì)副流感3型病毒有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)流感A型病毒有一定的抑制作用。
(2)猴耳環(huán)酚II對(duì)副流感3型病毒有一定的抑制作用，對(duì)流感A型病毒和腸病毒未見(jiàn)明顯作用。
(3)活性部位A和I+II對(duì)副流感病毒和腸病毒有一定的抑制作用。
本發(fā)明的有益效果從猴耳環(huán)植物中分離獲得的含猴耳環(huán)酚活性部位及其中化合物猴耳環(huán)酚I和猴耳環(huán)酚II，體外實(shí)驗(yàn)表明有抗病毒作用，與猴耳環(huán)植物藥材具有“清熱解毒”的功能一致，是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下研究中藥的又一成功之舉，它的獲得具有①可將現(xiàn)有產(chǎn)品有目的的進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)“去粗取精”，取得有效部位，富集有效成分，使產(chǎn)品升級(jí)，臨床用藥針對(duì)性強(qiáng)、療效明確、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控；②提取有效成分，為充分應(yīng)用先進(jìn)的制劑技術(shù)，研制生物利用度高、毒副作用低的高科技藥品創(chuàng)造了條件；③新有效化合物的發(fā)明，為其化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)改造，創(chuàng)造系列新有效化合物打開(kāi)新思路，開(kāi)啟新天地；④本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)生產(chǎn)。
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例闡述本發(fā)明的技術(shù)方案。


附圖1是本發(fā)明提供的制備黃烷衍生物的工藝流程圖。
實(shí)施例1、按附圖1所示的工藝流程圖操作，將70g干燥的猴耳環(huán)葉在攪拌機(jī)中攪碎，用95％乙醇溶液350ml回流提取二次、過(guò)濾，合并濾液濃縮得比重約為1.05(65℃)粗提液200ml。按常規(guī)方法上大孔樹(shù)脂柱分離，待粗提物全部通過(guò)柱后以0-95％水-醇溶液梯度洗脫，收集40～95％乙醇的洗脫液，回收溶劑，真空濃縮、干燥得有效部位A干品8.2g，采用上述的比色法測(cè)定猴耳環(huán)酚含量為32％。
實(shí)施例2、同實(shí)施例1的方法，按附圖1所示的工藝流程圖操作，取70g干燥的猴耳環(huán)葉，用95％乙醇溶液提取，粗提物上大孔樹(shù)脂柱分離，0-95％水-醇溶液梯度洗脫，收集40～65％乙醇的洗脫液，回收溶劑，真空濃縮、干燥得到活性部位I為5.3g。采用上述的薄層掃描法，測(cè)定猴耳環(huán)酚I的含量為11.7％；收集65～95％乙醇的洗脫液，回收溶劑，真空濃縮、干燥得活性部位II為1.5g。采用上述的薄層掃描法，測(cè)定猴耳環(huán)酚II的含量為17.7％。
取0.7g活性部位I，上硅膠柱(30g)分離，采用氯仿∶甲醇∶甲酸為6∶1∶0.5體積比的溶劑系統(tǒng)洗脫，洗脫液用硅膠薄層板分析、合并，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸干得180mg，用丙酮溶解、加水沉淀方法的丙酮-水溶劑系統(tǒng)精制，取沉淀物干燥得110mg的有效化合物猴耳環(huán)酚I，其純度為95.3％。
猴耳環(huán)酚I經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜分析，結(jié)構(gòu)為7-O-沒(méi)食子酰基-5，3’，4’，5’-四羥基黃烷。
取0.3g活性部位II，上硅膠柱(10g)分離，采用氯仿∶甲醇∶甲酸為6∶1∶0.5(體積比)的溶劑系統(tǒng)洗脫，洗脫液用硅膠薄層板分析、合并，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸干得60mg，用丙酮溶解、加水沉淀方法的丙酮-水溶劑系統(tǒng)精制，干燥后得48mg的有效化合物猴耳環(huán)酚II，其純度為90.5％。
經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜分析，結(jié)構(gòu)為7，4’-二-O-沒(méi)食子?；?5，3’，5’-三羥基黃烷。
實(shí)施例3、
按附圖1所示的工藝流程圖操作，取200g猴耳環(huán)干葉每次加水1800ml煎煮提取兩次，藥液超濾、合并濃縮得比重約為1.05(65°)的取粗提液2020ml，按常規(guī)方法上聚酰胺柱分離，待粗提物全部通過(guò)柱后以0-95％水-醇溶液梯度洗脫，收集40～95％乙醇的洗脫液，回收溶劑，真空濃縮、干燥，得活性部位A的粗品21g。用丙酮-水溶劑系統(tǒng)精制，得活性部位精制品15g。采用比色法測(cè)定含量其猴耳環(huán)酚含量為32.5％。
實(shí)施例4、按附圖1所示的工藝流程圖操作，取150g猴耳環(huán)干葉每次加水1500ml煎煮提取二次，藥液過(guò)濾、濃縮至比重為1.15(65)℃測(cè)，在攪拌下加入95％乙醇至乙醇含量80％，靜置24小時(shí)，濾取上清液，回收乙醇，得粗提物15g，粗提物按常規(guī)方法上聚酰胺柱分離，待粗提物全部通過(guò)柱后以0-95％水-醇溶液梯度洗脫，收集40～95％乙醇的洗脫液，回收溶劑，真空濃縮、干燥、得活性部位A粗品10.8g。用95％精制，得活性部位精制品6.5g。采用比色法測(cè)定猴耳環(huán)酚含量為30.3％。
權(quán)利要求
1.一種黃烷衍生物，其特征在于化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述黃烷衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)中R為H或沒(méi)食子酰基
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述黃烷衍生物的制備方法，其特征在于該方法是用含羞草科涎樹(shù)屬植物猴耳環(huán)為原料進(jìn)行提取、分離、精制，分別得到新黃烷衍生物和其中兩個(gè)新化合物——猴耳環(huán)酚I、猴耳環(huán)酚II，具體步驟一、粗提物的制備取猴耳環(huán)植物用水或乙醇溶液或水提醇沉按制藥工業(yè)常規(guī)的提取方法提取，提取液過(guò)濾、濃縮得到粗提物；二、活性部位的分離與精制粗提物上聚酰胺柱或大孔樹(shù)脂柱吸附，用0-95％水-乙醇溶液梯度洗脫分離，收集40～95％乙醇溶液的洗脫液，回收溶劑，濃縮得猴耳環(huán)活性部位A的稠膏或進(jìn)一步干燥得活性部位A的干品；或分別收集40～65％乙醇溶液的洗脫液和65～95％乙醇溶液的洗脫液，回收溶劑、濃縮、干燥，得到猴耳環(huán)的活性部位I和活性部位II的干品；分別取活性部位A、活性部位I或活性部位II的干品，用95％乙醇溶液或丙酮-水溶劑系統(tǒng)，按常規(guī)方法進(jìn)行精制，得到含猴耳環(huán)酚的活性部位；三、兩個(gè)活性成分的分離與精制分別將活性部位I或活性部位II按常規(guī)方法上硅膠柱吸附，采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5～8∶1∶0.3～0.8的體積比溶劑系統(tǒng)洗脫，收集洗脫液，減壓回收溶劑至干，得猴耳環(huán)酚I和猴耳環(huán)酚II的粗品，再用95％乙醇溶液或丙酮-水溶劑系統(tǒng)，按常規(guī)方法分別進(jìn)行重結(jié)晶，得到猴耳環(huán)酚I、猴耳環(huán)酚II。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備黃烷衍生物的方法，其特征在于所述的活性部位A中控制含猴耳環(huán)酚的百分重量以干品計(jì)為20～60％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備黃烷衍生物的方法，其特征在于所述的活性部位I中控制含有猴耳環(huán)酚I以干品計(jì)的百分重量為10～25％，活性部位II中控制含有猴耳環(huán)酚II的以干品計(jì)百分重量為15～30％。
6.權(quán)利要求1和2所述化合物的用途，其特征在于用于制備抗病毒的藥物。
全文摘要
新的黃烷衍生物及其制備方法和用途，涉及從中藥材猴耳環(huán)(Pithecellibium Clypearia Benth)植物提取分離得到的新的化合物，該化合物屬于黃烷類(lèi)衍生物。化學(xué)結(jié)構(gòu)式為右式，R為H或沒(méi)食子?；Ｋ怯煤卟菘葡褬?shù)屬植物猴耳環(huán)為原料進(jìn)行提取、分離、精制制得，用于制備抗病毒的藥物。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1765894SQ200410051988
公開(kāi)日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者藥鳳荷, 李藥蘭, 黃榮春, 黃詹秀美 申請(qǐng)人:廣州萊泰制藥有限公司