專利名稱：阿卡波糖腸溶片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及阿卡波糖腸溶片及制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病的治療通常采用可以刺激細(xì)胞分泌的磺(酰)脲類作為型糖尿病的一線藥物。然而近年來在飲食治療的基礎(chǔ)上又出現(xiàn)了一類全新作用機(jī)制的治療藥物α-葡糖苷酶抑制劑。阿卡波糖為α-葡糖苷酶抑制劑第一個上市品種，對小腸中的胰淀粉酶和α-葡糖苷水解酶具有高親和力和可競爭性，能夠可逆地抑制胰淀粉酶和α-葡糖苷水解酶，從而干擾食物中雙糖、多糖類的水解，使其在十二指腸和空腸上部的吸收變少，從而延遲到小腸中下部緩慢吸收，最終延緩和減少了葡萄糖和其它單糖的吸收。
阿卡波糖是由放線菌發(fā)酵而產(chǎn)生的一種復(fù)合低聚糖，僅作用于消化道，全身的生物利用度很低，口服后僅有2％可被吸收。阿卡波糖僅在消化道進(jìn)行代謝，主要被腸道細(xì)菌分解，部分被消化酶水解，代謝產(chǎn)物的一部分吸收后通過尿排泄。
臨床實驗表明阿卡波糖可以顯著降低餐后患者的血糖值，同時對高胰島素血癥和血脂紊亂等也有一定的改善。此外，與磺脲類藥物聯(lián)合使用療效優(yōu)于單服阿卡波糖和磺脲類，且可以顯著降低磺脲類的服用劑量，但大劑量的阿卡波糖易引起轉(zhuǎn)氨酶升高，腸道脹氣，腹瀉等腸道副作用。目前已經(jīng)上市的阿卡波糖制劑品種僅有普通片和膠囊兩種。
由于阿卡波糖通過競爭性抑制α-葡糖苷水解酶，因此其主要藥效作用部位是上述酶系富集的十二指腸和空腸上端。當(dāng)阿卡波糖片進(jìn)入胃部后，先崩解，阿卡波糖溶解在胃液中，再通過幽門進(jìn)入十二指腸和空腸上端，發(fā)揮作用。然而此時其濃度已為胃內(nèi)容液稀釋，且部分可被中間過程的消化酶所破壞。腸溶制劑可以控制藥物在腸道內(nèi)定位釋放，還可以避免藥物在胃中的降解或者毒副作用。因此若將阿卡波糖制備成為能在十二指腸和空腸上端定點釋放的腸溶制劑，則能選擇性的在α-葡糖苷水解酶酶系富集區(qū)聚集高濃度的阿卡波糖，同時避免藥物的代謝失活。這樣既提高了療效，又降低了使用劑量，減輕了毒副作用的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于結(jié)合阿卡波糖藥物作用的特點和腸溶制劑技術(shù)，研制一種能在小腸內(nèi)定點釋放的阿卡波糖腸溶制劑，從而降低劑量和毒副作用，提高療效。
本發(fā)明公開的阿卡波糖腸溶制劑是由含阿卡波糖和藥用輔料的片芯以及包裹在片芯外部的腸溶衣層組成的片劑。
本發(fā)明所述片芯中的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。片芯各組份優(yōu)選的重量比組成為阿卡波糖∶填充劑∶崩解劑∶潤滑劑∶助流劑＝26～78∶20～60∶1～10∶0.5～3∶0.5～1。
其中所述的填充劑可選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉或上述輔料的一種或多種混合物；崩解劑可選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)PVP、羧甲基淀粉鈉或上述輔料的一種或或多種混合物；潤滑劑和助流劑可選自微粉硅膠、硬脂酸鎂或兩者的混合物。
本發(fā)明所述的腸溶衣層由腸溶材料、增塑劑、抗粘劑組成，制備時加入適當(dāng)分散介質(zhì)。腸溶衣層各組份優(yōu)選的重量比組成為腸溶材料∶增塑劑∶抗粘劑∶分散介質(zhì)＝200～500∶5～30∶18～37∶433～777。
其中所述的腸溶材料可選自丙烯酸樹脂Eudragit L、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯或上述材料的的一種或多種混合物；增塑劑可選自鄰苯二甲酸酯、PEG6000、檸檬酸三乙酯或上述材料的一種或多種混合物；抗粘劑為滑石粉；分散介質(zhì)為水。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于公開上述阿卡波糖腸溶制劑的制備方法。
所述方法包括1、片芯制備工藝按處方將阿卡波糖、填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑各自粉碎過100篩，充分混合，直接粉末壓片；2、腸溶包衣(1)按處方取腸溶材料、增塑劑和抗粘劑溶解或分散于分散介質(zhì)中，勻質(zhì)機(jī)中勻質(zhì)45分鐘；(2)包衣鍋中加入片芯，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度80℃，片床溫度30-35℃，霧化壓力1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速15-23rph，進(jìn)樣流速4-6g/min，待包衣液進(jìn)料完畢，即得，增重12％。
由于阿卡波糖遇水后在儲存中色澤易變黃，影響外觀和質(zhì)量，因此本發(fā)明中采用直接粉末壓片制備片芯。其中微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉三種輔料主要起分散稀釋藥物和促進(jìn)片芯成型的作用。上述三種輔料流動性和可壓性好，同時具有干燥粘和的作用，尤其適合直接粉末壓片。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)PVP、羧甲基淀粉鈉是三種高分子材料，其遇水劇烈膨脹，對于片芯有優(yōu)良的崩解作用。微粉硅膠和硬脂酸鎂可以促進(jìn)粉料的流動和壓片時壓力的均勻分布，從而保證了裝量的均一性和片劑的外觀。
腸溶包衣材料中丙烯酸樹脂Eudragit L、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯為三種腸溶材料，僅在PH5-7的溶液中才能溶解，保證了腸溶片通過胃液時的完整性和腸道內(nèi)的可溶性。鄰苯二甲酸酯、PEG6000、檸檬酸三乙酯為包衣增塑劑，可以增加衣膜延展性和柔韌性?；壑饕乐蛊瑒┡c包衣鍋以及片劑之間的粘連的發(fā)生。
依據(jù)上述處方和制備工藝所得到的阿卡波糖腸溶片外觀為白色片劑，片重140mg，硬度5kg。在PH＝1.5鹽酸溶液中檢查2小時，無軟化、崩解、裂縫現(xiàn)象發(fā)生。然后再于PH＝6.8磷酸緩沖液中檢查，1小時內(nèi)完全崩解，45分鐘內(nèi)溶出90％以上。
具體實施例方式實施例1片芯處方阿卡波糖50g
微晶纖維素 60g乳糖 24g羧甲基淀粉鈉 1.4g硬脂酸鎂 0.6g微粉硅膠 4.2g包衣液丙烯酸樹脂Eudragit L 200gPEG6000 10g滑石粉 18g水 772g共制1000片制備方法1、取處方量阿卡波糖、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠各自粉碎過100篩。將硬脂酸鎂、微粉硅膠按等量倍增法與阿卡波糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和乳糖充分混合，過100目篩三次。上述輔料直接粉末壓片。
2、取丙烯酸樹脂Eudragit L加水約200g，攪勻。在剩余水中加入PEG6000和滑石粉，勻質(zhì)機(jī)中勻質(zhì)45分鐘。將滑石粉混懸液緩緩倒入丙烯酸樹脂Eudragit L水分散體中，慢速攪拌30分鐘。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾。包衣鍋中加入片芯500g，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度80℃，片床溫度30-35℃，霧化壓力1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速15-23rph，進(jìn)樣流速4-6g/min，待包衣液進(jìn)料完畢，即得，增重12％。
實施例2片芯處方阿卡波糖 92.4g微晶纖維素 18g預(yù)膠化淀粉 10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 14g硬脂酸鎂 1.4g微粉硅膠 4.2g包衣液 醋酸纖維素酞酸酯 500g檸檬酸三乙酯 5g
滑石粉 37g水 458g共制1000片制備方法1、取處方量阿卡波糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠各自粉碎過100篩。將硬脂酸鎂、微粉硅膠按等量倍增法與阿卡波糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉充分混合，過100目篩三次。上述輔料直接粉末壓片。
2、取醋酸纖維素酞酸酯加水約200g，攪勻。在剩余水中加入檸檬酸三乙酯和滑石粉，勻質(zhì)機(jī)中勻質(zhì)45分鐘。將滑石粉混懸液緩緩倒入醋酸纖維素酞酸酯水分散體中，慢速攪拌30分鐘。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾。包衣鍋中加入片芯500g，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度80℃，片床溫度30-35℃，霧化壓力1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速15-23rph，進(jìn)樣流速4-6g/min，待包衣液進(jìn)料完畢，即得，增重12％。
實施例3片芯處方阿卡波糖36g預(yù)膠化淀粉 55g乳糖29g交聯(lián)PVP 15g硬脂酸鎂0.6g微粉硅膠4.2g包衣液 羥丙甲纖維素酞酸酯 400g鄰苯二甲酸酯30g滑石粉 37g水 533g共制1000片制備方法1、取處方量阿卡波糖、預(yù)膠化淀粉、乳糖、交聯(lián)PVP、硬脂酸鎂、微粉硅膠各自粉碎過100篩。將硬脂酸鎂、微粉硅膠按等量倍增法與阿卡波糖、交聯(lián)PVP、預(yù)膠化淀粉和乳糖充分混合，過100目篩三次。上述輔料直接粉末壓片。
2、取羥丙甲纖維素酞酸酯加水約200g，攪勻。在剩余水中加入鄰苯二甲酸酯和滑石粉，勻質(zhì)機(jī)中勻質(zhì)45分鐘。將滑石粉混懸液緩緩倒入羥丙甲纖維素酞酸酯水分散體中，慢速攪拌30分鐘。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾。包衣鍋中加入片芯500g，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度80℃，片床溫度30-35℃，霧化壓力1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速15-23rph，進(jìn)樣流速4-6g/min，待包衣液進(jìn)料完畢，即得，增重12％。
實施例4片芯處方阿卡波糖 100g微晶纖維素 27g乳糖 6.8g羧甲基淀粉鈉 5g硬脂酸鎂 0.6g微粉硅膠 0.6g包衣液 丙烯酸樹脂Eudragit L 357gPEG600022g滑石粉 30g水 591g共制1000片制備方法1、取處方量阿卡波糖、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠各自粉碎過100篩。將硬脂酸鎂、微粉硅膠按等量倍增法與阿卡波糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和乳糖充分混合，過100目篩三次。上述輔料直接粉末壓片。
2、取丙烯酸樹脂Eudragit L加水約200g，攪勻。在剩余水中加入PEG6000和滑石粉，勻質(zhì)機(jī)中勻質(zhì)45分鐘。將滑石粉混懸液緩緩倒入丙烯酸樹脂Eudragit L水分散體中，慢速攪拌30分鐘。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾。包衣鍋中加入片芯500g，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度80℃，片床溫度30-35℃，霧化壓力1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速15-23rph，進(jìn)樣流速4-6g/min，待包衣液進(jìn)料完畢，即得，增重12％。
權(quán)利要求
1.一種阿卡波糖腸溶制劑，其特征在于該制劑是由含阿卡波糖和藥用輔料的片芯以及包裹在片芯外部的腸溶衣層組成的片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿卡波糖腸溶制劑，其特征在于其中所述的片芯中的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿卡波糖腸溶制劑，其特征在于其中所述片芯各組份的重量比組成為阿卡波糖∶填充劑∶崩解劑∶潤滑劑∶助流劑＝26～78∶20～60∶1～10∶0.5～3∶0.5～1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿卡波糖腸溶制劑，其特征在于其中所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉或上述輔料的一種或多種混合物；崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)PVP、羧甲基淀粉鈉或上述輔料的一種或或多種混合物；潤滑劑和助流劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂或兩者的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿卡波糖腸溶制劑，其特征在于其中所述的腸溶衣層由腸溶材料、增塑劑、抗粘劑組成，制備時加入適當(dāng)分散介質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的阿卡波糖腸溶制劑，其特征在于其中所述腸溶衣層各組份的重量比組成為腸溶材料∶增塑劑∶抗粘劑∶分散介質(zhì)＝200～500∶5～30∶18～37∶433～777。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿卡波糖腸溶制劑，其特征在于其中所述的腸溶材料選自丙烯酸樹脂Eudragit L、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯或上述材料的的一種或多種混合物；增塑劑選自鄰苯二甲酸酯、PEG6000、檸檬酸三乙酯或上述材料的一種或多種混合物；抗粘劑為滑石粉；分散介質(zhì)為水。
8 一種制備權(quán)利要求1所述阿卡波糖腸溶制劑的方法，其特征在于所述方法包括1)片芯制備工藝按處方將阿卡波糖、填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑各自粉碎過100篩，充分混合，直接粉末壓片；2)腸溶包衣(1)按處方取腸溶材料、增塑劑和抗粘劑溶解或分散于分散介質(zhì)中，勻質(zhì)機(jī)中勻質(zhì)45分鐘；(2)包衣鍋中加入片芯，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度80℃，片床溫度30-35℃，霧化壓力1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速15-23rph，進(jìn)樣流速4-6g/min，待包衣液進(jìn)料完畢，即得，增重12％。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿卡波糖腸溶片及制備方法。本發(fā)明公開的阿卡波糖腸溶制劑是由含阿卡波糖和藥用輔料的片芯以及包裹在片芯外部的腸溶衣層組成的片劑。該制劑結(jié)合阿卡波糖藥物作用的特點和腸溶制劑技術(shù)，提供了一種能在小腸內(nèi)定點釋放的阿卡波糖腸溶制劑，從而降低劑量和毒副作用，提高了療效。
文檔編號A61P3/00GK1626108SQ20031010924
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者韓慶惠, 李連會 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司