專利名稱：可改進釋放阿莫西林的微囊含水混懸液形式的口服藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物活性成分的改進釋放領域。在本說明書中，表達方式“改進釋放”指的是一旦蓋倫制劑形式與其溶出介質(體內或體外)接觸則活性成分開始釋放，或活性成分不釋放直到預定期限(例如從0.5至數小時)后活性成分才開始釋放。按照本發(fā)明，釋放50％活性成分所需的時間一般為幾小時且可以延長例如從0.5-30小時。
更確切地說，本發(fā)明涉及口服給藥用液體藥物制劑，其具有改進釋放的阿莫西林(β-內酰胺族抗生素)。這些制劑由微囊的混懸液或分散液組成，所述的微囊各自由包括阿莫西林的芯和包敷所述芯的包衣形成。按照本發(fā)明，將構成所述混懸液分散相的微囊設計成使阿莫西林改進釋放。
本發(fā)明進一步涉及用于在治療開始時再溶解的含水混懸液的干藥物制劑。這些再溶解的含水混懸液在整個治療過程中保持穩(wěn)定且使阿莫西林改進釋放。
這些混懸液在下列情況中具有特別的價值-增加兩劑量單位之間的間隔，例如每隔12小時給藥一次而不是每隔8小時給藥一次；-且有利于基于阿莫西林藥物的口服給藥。實際上，大量患者寧愿選擇飲用液體藥物混懸液也不愿吞咽一片或多片片劑。由此改善了依從性。這在不能夠吞咽通常較大片劑的人群，即嬰兒、兒童和老年人中最具有特別的價值；-同時改善混懸液的味道。
本發(fā)明進一步涉及待懸浮于水中的阿莫西林微囊的具體制備方法。
大量干品形式的微囊類型是公知的。在EP-B-0 709 087專利中特別描述了(藥物或食品)蓋倫系統(tǒng)，優(yōu)選片劑形式，有利的是崩解片，或粉末或膠囊形式；其特征在于它包括儲器型微囊，它們含有至少一種尤其選自抗生素的藥物和/或營養(yǎng)活性成分(AP)，且用于口服給藥，其特征在于-它們由各自包敷有下列組成的薄膜包衣的AP顆粒組成1-至少一種不溶于胃腸道液體的成膜聚合物(P1)，按干重計，其含量占包衣組合物總重的50-90％，且由至少一種水不溶性纖維素衍生物組成，特別優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素；2-至少一種含氮聚合物(P2)，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-25％，且由至少一種聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基內酰胺組成，特別優(yōu)選聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；3-至少一種增塑劑，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-20％，且由下列化合物中的至少一種組成甘油酯類、鄰苯二甲酸類、檸檬酸酯類、癸二酸酯類、鯨蠟醇酯類、蓖麻油、水楊酸和角質素，特別優(yōu)選蓖麻油；4-和至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-20％且選自陰離子型表面活性劑，優(yōu)選脂肪酸(優(yōu)選硬脂酸和/或油酸)的堿金屬或堿土金屬鹽；和/或非離子型表面活性劑，優(yōu)選聚乙氧基化山梨糖醇酐酯類和/或聚乙氧基化蓖麻油衍生物；和/或潤滑劑，諸如硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或硬脂酰富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉；和/或甘油山萮酸酯；所述試劑可僅包括上述產品之一或上述產品的混合物；-它們具有50-1000微米的顆粒大小；-且將它們設計成能夠在小腸中停留至少約5小時的期限，由此使AP在小腸中的至少部分保留時間過程中吸收。
所述的對比文件僅涉及基于微囊的干藥物劑型，但沒有提及基于微囊的液體藥物劑型。
用于阿莫西林改進釋放的口服藥物制劑目前僅以片劑形式存在。專利WO-A-94/27557、WO-A-95/20946、WO-A-95/28148、WO-A-96/04908、WO-A-00/61115、WO-A-00/61116、WO-A-01/47499和WO-A-02/30392中描述了不同的這類片劑的配方。這些片劑較大，諸如WO-A-02/30392專利中實施例1的片劑，對1000g劑量而言，它具有1600mg的總重。不能將這些片劑對吞咽困難的患者甚至對兒童或嬰兒給藥，這些患者在任何情況中都不能吞咽這類片劑，此外，對他們而言，給藥劑量必須適合于他們的體重。
對這類應用而言，對多劑量混懸液或溶液的選擇優(yōu)于片劑作為藥物劑型。
阿莫西林的藥物混懸液或溶液滿足這一需要。它們的實例為專利申請WO-A-98/35672或WO-A-98/35672中所述的制劑。為改進這些混懸液所做的努力涉及到混懸液的穩(wěn)定性(專利申請WO-A-00/50036)、胃腸的耐受性(專利申請WO-A-97/06798 & WO-A-00/03695)或味道的改善(專利申請WO-A-98/36732)。
然而，這些已知的混懸液中沒有一種能夠使阿莫西林改進釋放，而改進釋放是增加阿莫西林的作用期限和治療某些適應征(諸如因耐藥性鏈球菌引起的肺炎)必不可少的。為了滿足這一要求，專利申請WO-A-97/09042中描述了含有超過常用量的阿莫西林的制劑，其中阿莫西林為即刻釋放形式。
用于阿莫西林改進釋放的液體混懸液難以生產。需要克服的主要困難在于在混懸液的儲存過程中避免阿莫西林釋放入液相，同時一旦它進入胃腸道則使其改進釋放。這一目的特別難以實現，因為與在胃腸道液體中所需的釋放時間(幾小時，至多12小時)相比，需要將阿莫西林儲存在液體中極長的時間(治療期限，即約10天)。此外，它在儲存過程中在液相中的停留時間延長必須不干擾改進釋放系統(tǒng)，即不會使活性成分釋放分布下降和阿莫西林釋放時間減少。
此外，為使這些液體制劑充分有效，已知下列情況是重要的◎微囊極小(＜1000微米)；◎且限制包衣賦形劑的重量分數，這種形式是所有情況中更難以實現的，因為微囊因其尺寸小而具有大比表面積，從而加速釋放。
涉及活性成分改進釋放的口服液體藥物劑型的現有技術，首先應提及的是PCT專利申請WO-A-87/07833和專利US-B-4,902,513，其中公開了具有活性成分改進釋放特性(例如12小時)的活性成分(例如茶堿)微囊的含水混懸液。在將活性成分微囊混入水相前，通過用活性成分飽和這一水相制備這些混懸液。在所述對比文件中沒有描述使活性成分改進釋放的微囊用包衣材料的組合物。目前，這種包衣組合物是確保在水相中儲存后維持微囊改進釋放分布的決定因素?？雌饋硭龅募夹g提案中沒有公開解決生產改進釋放微囊的液體混懸液而不干擾微囊儲存在液相中后活性成分改進釋放分布穩(wěn)定性的雙重難題的方式。
歐洲專利申請EP-A-0 601 508涉及改進釋放分布的naxopren的口服給藥用含水混懸液。該混懸液包括懸浮于糖漿狀含水液相中的naxopren的包衣微囊。涉及本發(fā)明的技術問題在于提出了含有1000mg劑量并能夠以每日單劑量單位形式給藥的naxopren的改進釋放劑型。
該微囊由naxopren、聚乙烯吡咯烷酮和乳糖組成(90-300μm)。其包衣層由4層制成。第一層包括二乙基纖維素/鄰苯二甲酸二乙酯/聚乙二醇。第二層基于EUDRAGIT(甲基)丙烯酸酯/(甲基)丙烯酸共聚物。第三層包括甘油硬脂酸酯/蠟/脂肪醇類，且第四層由基于纖維素乙酸酯/鄰苯二甲酸酯的腸溶衣層組成。Naxopren經歷24小時以上的改進釋放。
所述歐洲專利申請EP-A-0 601 508的實施例22包含對儲存液體混懸液30天后釋放分布穩(wěn)定性的證明。
該混懸液的一個缺點來源于腸溶層，它禁止混懸液使用中性pH，因為設計該層的目的在于崩解且在中性pH下變?yōu)橐后w。該腸溶層的另一個缺點在于它阻斷活性成分在酸性pH下的胃中釋放。目前，對吸收窗位于胃腸道上部的阿莫西林而言，必須使其一旦達到胃就釋放以便有效吸收。此外，解決該問題的多層溶液極為復雜且對naxopren而言是特異性的。
PCT專利申請WO-A-96/01628中公開了由莫吉司坦組成的活性成分的改進釋放分布(12小時)的口服給藥用液體藥物制劑。目的是提供莫吉司坦的改進釋放液體制劑，它易于測出和吞咽、具有能夠避免多劑量單位的釋放時間、在含水混懸液中穩(wěn)定一定時間且適口以有利于依從性，而其生產不會涉及到使用如溶劑這樣的毒性物質。為了達到該目的，PCT專利申請WO-A-96/01628的發(fā)明提供了莫吉司坦微囊在弱水化液相(基本上基于山梨醇和甘油)中的混懸液(90-300μm)，其中莫吉司坦微囊上包衣有由纖維素乙酸酯/鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯組成的第一層親水層、含有硬脂酸甘油酯/蠟/脂肪醇類的第二層疏水層和與第一層相同的第三層親水層。
這種多層劑型制備極為復雜且對莫吉司坦而言是特異性的。
在本領域的現有情況下，本發(fā)明的主要目的在于提供阿莫西林口服給藥用的按照改進釋放分布的阿莫西林微囊的含水混懸液或制劑，其中設計微囊的包衣層，使得釋放分布不會受到干擾且不取決于微囊在液(優(yōu)選含水)相中的浸漬時間。因此，可以防止微囊中含有的阿莫西林在混懸液的整個儲存過程中從液相中逃出，而一旦它進入適合于引起釋放的環(huán)境，則使其改進釋放，所述的適合于引起釋放的環(huán)境即體內胃腸道中，體外則恰在微囊在溶劑(優(yōu)選含水)相中混懸后進行的溶出試驗條件下，其中在下列條件進行溶出試驗使用II型儀器，按照第3版歐洲藥典，在pH 6.8的磷酸鹽緩沖介質中，體積為900ml，在37℃的溫度下。
本發(fā)明的另一個目的是提供包括由單層形成的薄膜包衣的阿莫西林微囊的含水液體混懸液。
本發(fā)明的另一個目的是提供阿莫西林的微囊的含水液體混懸液，其中來源于微囊的溶出的級分小于或等于存在于微囊中的阿莫西林總重的15％且優(yōu)選5％。
本發(fā)明的另一個目的是提供阿莫西林的微囊的含水液體混懸液，其中阿莫西林的一部分為即刻釋放形式，而阿莫西林的另一部分為改進釋放形式(微囊)。
本發(fā)明的另一個主要目的是提供用于阿莫西林改進釋放的微囊的含水混懸液，它使得阿莫西林能按照不因混懸液陳化而降解的釋放分布釋放。
本發(fā)明的另一個主要目的是提供微囊的含水混懸液，它由單獨的阿莫西林的包衣顆粒制成，且能夠使后者按照延長和/或任選延緩的分布釋放，使得釋放半衰期t1/2為0.5-30小時。
本發(fā)明的另一個目的是提供為液體且由大量(例如約幾千個)微囊組成的口服蓋倫劑型，這種多重性在統(tǒng)計學意義上確保了AP在整個胃腸道中的轉運動力學的良好再現性，從而改善了對生物利用度的控制且由此改善了功效。
本發(fā)明的一個主要目的是提供由多個包衣微囊制成的口服液體蓋倫劑型，它避免了使用大量包衣材料，其中包衣材料的重量分數與整體劑型的重量分數相當。
本發(fā)明的另一個主要目的是提供改進釋放含水混懸液，其中阿莫西林為多個、各自包衣成微囊的顆粒形式，且可以使幾種具有不同相應釋放時間的活性成分混合。
本發(fā)明的另一個主要目的是提供由阿莫西林的顆粒組成的微囊(優(yōu)選含水)混懸液作為治療人或獸疾病的方式的應用，其中所述的阿莫西林各自包衣以確定阿莫西林的改進釋放，而阿莫西林改進釋放分布不受微囊儲存在這種混懸液形式的液體劑型中的影響。
本發(fā)明的另一個主要目的是提供基于優(yōu)選由阿莫西林顆粒組成的微囊之含水混懸液的藥物，其中所述的阿莫西林各自包衣以確定活性成分的改進釋放，而改進釋放分布不受微囊儲存在這種混懸液形式的液體劑型中的影響。
由于已經設定了所有上述目的，所以本發(fā)明者已經成功地研發(fā)了多微囊蓋倫系統(tǒng)，優(yōu)選為用于阿莫西林的改進釋放的含水混懸液形式，該系統(tǒng)-不會使任選延緩的改進釋放分布降低；-且穩(wěn)定、易于制備、經濟且有效。
為了達到該目的，本發(fā)明者提出-選擇完全特異于微囊的包衣組合物；-使用一定量的溶劑(優(yōu)選水)將微囊懸浮于用阿莫西林飽和或一旦接觸微囊能夠用阿莫西林飽和的(優(yōu)選含水)液相中，對所用的溶劑有限制，但它應足以使混懸液易于吞咽。
因此，滿足上述目的之本發(fā)明尤其涉及微囊在含水液相中的混懸液，所述的混懸液意在用于口服給藥，并使阿莫西林改進釋放，其特征在于■它包括多個微囊，它們各自由含有阿莫西林的芯和薄膜包衣組成，所述的薄膜包衣●施加在所述芯上；●控制阿莫西林的改進釋放；●且具有相應于下列A、B和C三族之一的組成A族◆1A-至少一種不溶于胃腸道液體的成膜聚合物(P1)，按干重計，其含量占包衣組合物總重的50-90％且優(yōu)選50-80％；且由至少一種水不溶性纖維素衍生物組成；◆2A-至少一種含氮聚合物(P2)，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-25％且優(yōu)選5-15％；且由至少一種聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基內酰胺組成；◆3A-至少一種增塑劑，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-20％且優(yōu)選4-15％；且由下列化合物中的至少一種組成甘油酯類、鄰苯二甲酸類、檸檬酸酯類、癸二酸酯類、鯨蠟醇酯類和蓖麻油；◆4A-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-20％且優(yōu)選4-15％，且選自陰離子型表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑可僅包括上述產品之一或上述產品的混合物；B族～1B-至少一種攜帶在中性pH下離子化的基團之親水性聚合物且優(yōu)選自纖維素衍生物；～2B-至少一種不同于A的疏水性化合物；C族◆1C-至少一種不溶于胃腸道液體的成膜聚合物；
◆2C-至少一種水溶性聚合物；◆3C-至少一種增塑劑；◆4C-任選至少一種表面活性劑/潤滑劑，優(yōu)選自下列產品的組～陰離子型表面活性劑；～和/或非離子型表面活性劑；■且液相用阿莫西林飽和，或通過接觸微囊即用阿莫西林使所述液相變飽和。
本說明書中的表述“阿莫西林的微囊”指的是芯包含阿莫西林和任選至少一種其它活性成分和/或至少一種賦形劑的微囊。
本發(fā)明的這種混懸液使得克服生產微囊的含水混懸液的兩種主要阻礙成為可能，所述的微囊由各自包衣的阿莫西林微粒組成，且能夠使后者改進釋放，這兩種阻礙如下a)限制阿莫西林的級分從微囊中即刻釋放至小于微囊中所用阿莫西林總重的15％且優(yōu)選5％的值；b)獲得改進釋放系統(tǒng)，它足以避免在所述含水混懸液的儲存過程中阿莫西林釋放分布的任何改變或降低。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，選自A、B和C族的包衣組合物的組成成分如下A族◆1A-乙基纖維素和/或纖維素乙酸酯；◆2A-聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；◆3A-蓖麻油；◆4A-脂肪酸(優(yōu)選硬脂酸和/或油酸)的堿金屬或堿土金屬鹽；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂酰富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉；或甘油山萮酸酯；可以單獨使用或以彼此的混合物形式使用；B族◆1B
～纖維素乙酸酯-鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素乙酸酯-琥珀酸酯；～(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物(EUDRAGITS或L)；～及其混合物；◆2B～氫化植物蠟(DynasanP60、Dynasan116)；～甘油三酯類(三硬脂精、三棕櫚精、Lubritab、Cutina HR等)；～動物和植物脂肪(蜂蠟、巴西棕櫚蠟等)；～及其混合物。
C族◆1C～水不溶性纖維素衍生物，特別優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素；～丙烯酸衍生物；～聚乙烯乙酸酯類；～及其混合物；◆2C～水溶性纖維素衍生物；～聚丙烯酰胺類；～聚-N-乙烯基酰胺類；～聚-N-乙烯基內酰胺類；～聚乙烯醇類(PVA)；～聚氧乙烯類(POE)；～聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)(這類物質為優(yōu)選)；～及其混合物；◆3C～甘油及其酯類，優(yōu)選自下列亞組乙?；视王ヮ?、甘油單硬脂酸酯、甘油三乙酸酯和甘油三丁酸酯；
～鄰苯二甲酸酯類，優(yōu)選自下列亞組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯；～檸檬酸酯類，優(yōu)選自下列亞組檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯；～癸二酸酯類，優(yōu)選自下列亞組癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯；～己二酸酯類；～壬二酸酯類；～苯甲酸酯類；～植物油；～富馬酸酯類，優(yōu)選富馬酸二乙酯；～蘋果酸酯類，優(yōu)選蘋果酸二乙酯；～草酸酯類，優(yōu)選草酸二乙酯；～琥珀酸酯類，優(yōu)選琥珀酸二丁酯；～丁酸酯類；～鯨蠟醇酯類；～水楊酸；～三醋精；～丙二酸酯類，優(yōu)選丙二酸二乙酯；～角質素；～蓖麻油(特別優(yōu)選該物質)；～及其混合物；◆4C～脂肪酸(優(yōu)選硬脂酸和/或油酸)的堿金屬或堿土金屬鹽；～聚乙氧基化油，優(yōu)選聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯類；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂酰富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉；
甘油山萮酸酯；及其混合物。
在本發(fā)明的一種有利的形式中，包衣含有蠟，后者選自熔點Tf≥40℃且優(yōu)選≥50℃的化合物。
優(yōu)選地，所述的薄膜包衣由單層組成，其重量占微囊總重的1-50％且優(yōu)選5-40％。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選特征，液相含水；甚至更優(yōu)選它含有至少20％重量的水且優(yōu)選至少50％重量的水。
本發(fā)明的混懸液有利地含有-30-95％重量且優(yōu)選60-85％重量的液相(有利的是水)；-和5-70％重量且優(yōu)選15-40％重量的微囊。
有利的是，阿莫西林的溶劑液相(優(yōu)選水)的量使得，以微囊中含有的阿莫西林總量為基準，來源于微囊的溶出阿莫西林的比例小于或等于15％重量，且優(yōu)選小于或等于5％重量。
在本發(fā)明的第一個實施方案中，在將微囊摻入液相后，用阿莫西林至少部分且優(yōu)選完全飽和液相。
在該實施方案中，用微囊中含有的阿莫西林飽和液相。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，在將微囊摻入所述液相前，用阿莫西林(通過未包衣的阿莫西林的方式)至少部分且優(yōu)選完全飽和液相。該實施方案對阿莫西林給藥的特別價值在于能夠將即刻釋放級分與改進釋放級分合并。
實際上，在將微囊導入混懸液前，用阿莫西林飽和液相的這一用量使得微囊中含有的阿莫西林在飽和液相的過程中不起作用或實際上不起作用。微囊中含有的阿莫西林的擴散由此受到抑制或實際上受到抑制。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的特征能夠使這種液體口服制劑完全有效，微囊具有的顆粒大小小于或等于1000微米、優(yōu)選200-800微米且特別優(yōu)選200-600微米。
將本發(fā)明的“顆粒大小”理解為指的是至少75％重量的微囊比例中具有所述篩號之間的直徑。
此外，為了改善功效，用于微囊的包衣材料有利地占包衣微囊總重的1-50％且優(yōu)選5-40％。這種有利的特征特別是因為下列事實而需要所有的微囊(因其尺寸小)而均具有大的比表面積，從而加速釋放。
為了控制阿莫西林的體內體外釋放，本發(fā)明優(yōu)選對微囊使用屬于A或C族的薄膜包衣材料。
就對這種A族包衣組合物的更具體的定性和定量信息而言，可以參照歐洲專利EP-B-0 709 087，將組成該公開說明書的部分內容引入作為參考。
定義本發(fā)明的液體混懸液的另一種可能的形式在于使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH 6.8的磷酸鹽緩沖介質中和37℃下獲得體外釋放分布，使得在溶出試驗的前15分鐘中從微囊中釋放的阿莫西林的比例PI≤15，優(yōu)選PI≤5；在一定期限中釋放微囊中剩余的阿莫西林，使得50％重量的阿莫西林的釋放時間(t1/2)如下定義(按小時計)0.5≤t1/2≤30，優(yōu)選0.5≤t1/2≤20。
就體外溶出特性而言，本發(fā)明的混懸液的特征在于-恰在微囊于溶劑(優(yōu)選含水)相中混懸后，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH 6.8的磷酸鹽緩沖介質和37℃的溫度下獲得的起始體外釋放分布Pfi；-微囊于溶劑(優(yōu)選含水)相中混懸后10天，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH 6.8的磷酸鹽緩沖介質和37℃的溫度下獲得的體外釋放分布Pf10；上述兩種體外釋放分布相似。
按照下列文獻的建議比較釋放分布歐洲藥物產品評價局(EMEA)-人用藥評價部分-/專有藥物產品委員會(CPMP)-London，1999年7月29日，CPMP/QWP/604/96有關改進釋放產品質量的指導性意見A口服劑型；B經皮劑型-第I節(jié)(質量)-附件3相似因子f2，得到相似因子f2＞50的值且由此可以認為相似。
本發(fā)明混懸液的這些有利特性能夠沒有困難地口服給予阿莫西林，且不會損害改進釋放和任選地緩釋的方式。
按照本發(fā)明另一個有利的物化特性，本發(fā)明液體混懸液的pH可以任意地為酸性或中性。
向混懸液中加入至少一種流變改性劑可能十分有價值。特別地，它可以為一種或多種所選的“粘性劑”-它們是制藥工業(yè)中常用的且尤其公開在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of pharmaceutical excipients)中，Am.Pharmaceutical Association，Arthur H.KIBBE，2000，ISBN0917330-96X.Europe.0-85369-381-1。可以提及的實例為-水溶性纖維素衍生物(羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)；-聚乙二醇類；-藻酸鹽及其衍生物；-角叉菜膠；-瓊脂；-明膠；-麥芽糖糊精；-聚葡萄糖；-瓜爾膠、角豆、金合歡、黃原膠、gellan和其它樹膠；-聚乙烯醇；-聚維酮；-果膠；-硅膠；-天然和改性淀粉及其衍生物；-葡聚糖；-等。
另外合適的是將至少一種用于改進阿莫西林在溶劑(優(yōu)選含水)液相中的溶解度的試劑導入混懸液，例如鹽類、糖類、甘油等。
就具有易于吞咽、穩(wěn)定和適口的口服蓋倫劑型的所有質量的混懸液而言，有利的是它含有至少一種其它添加劑，該添加劑選自包括表面活性劑、著色劑、分散劑、防腐劑、味道改進劑、調味劑、增甜劑、抗氧化劑及其混合物在內的組。
可以提及的這些添加劑的實例為制藥工業(yè)中常用的且尤其公開在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of pharmaceutical excipients)中，Am.Pharmaceutical Association，Arthur H.KIBBE，2000，ISBN0917330-96X.Europe.0-85369-381-1；或就乳化劑而言，它們描述在EP-A-0 273 890第5頁第14-19行上；或就增稠劑而言，它們表示在EP-A-0 601 508第5頁第19-20行上。
本發(fā)明的另一個特征涉及藥物，其特征在于它包括如上述所定義阿莫西林的改進釋放微囊的混懸液。
更具體地說，本發(fā)明進一步涉及藥物，或更確切地說是蓋倫藥包，其特征在于它包括用于制備如上述所定義的混懸液的試劑盒，所述的試劑盒包含-基本上干形式的含有阿莫西林的微囊，一旦使固相和液相兩相接觸，則用于用阿莫西林飽和液相；-和/或基本上干形式的含有對改進釋放而言恰為必需量的阿莫西林的微囊與立即釋放的未包衣的阿莫西林之混合物，其中一旦阿莫西林的飽和劑量與液相接觸，未包衣的阿莫西林的劑量必須足以用阿莫西林飽和液相；-和液相和/或用于其制備的至少部分組分；和/或用于制備所述混懸液的方案說明。
本發(fā)明藥物的這種劑型能夠使患者易于制備能穩(wěn)定(特別是就改進釋放而言)至少幾天的改進釋放形式的混懸液。由此可以確?；颊邠碛袕闹委熡^點來看易于口服給藥且完全有效的藥物。
本領域技術人員可通過可得到的微囊化技術制備構成本發(fā)明混懸液固相的微囊，主要技術概括在C.DUVERNEY和J.P.BENNOIT在1986年12月發(fā)表的文章“L’acualité chimique”中。更確切地說，所述的技術通過薄膜包衣微囊化，從而得到相對于基質系統(tǒng)的獨立的“儲存”系統(tǒng)。
進一步的詳細內容可以參照上述引用的EP-B-0 953 359。
為了生產本發(fā)明微囊基于阿莫西林的芯，有利的是使用所需大小的阿莫西林顆粒作為原料。所述的顆粒可以為阿莫西林的晶體，它們是純的，和/或已經在有少量至少一種常用粘合劑和/或用于改進阿莫西林固有溶解性的試劑存在的情況下，通過本領域中常用的技術(例如成粒)進行了預處理。
借助于下面的實施例可以從組成、特性和制備的觀點來更清楚地理解本發(fā)明，所給出的這些實施例僅用于解釋的目的，它們表示了本發(fā)明的變化形式和優(yōu)點。
附圖描述●

圖1表示實施例1的混懸液的起始溶出分布和儲存12天后的溶出分布，其中溶出％為按小時計的時間的函數。
●圖2表示實施例2的混懸液的起始溶出分布和儲存12天后的溶出分布，其中溶出％為按小時計的時間的函數。
實施例1阿莫西林微囊的制備首先在高剪切成粒機(LdigeM5MRK)的桶中將970g三水合阿莫西林和30g聚維酮(PlasdoneK29/32)干混合5分鐘。然后用水(200g)使該粉狀混合物成粒。將顆粒在40℃下通風烘箱內干燥，然后用500μm篩分級。通過過篩選擇200-500μm的級分。
在Glatt GPC-G1空氣流化床設備中用溶于丙酮/異丙醇混合物(60/40 w/w)的107.6g乙基纖維素(Ethocel 7 Premium)、35.3g聚維酮(PlasdoneK29/32)和10.8g蓖麻油給上述獲得的700g顆粒包衣。
混懸液的制備將上述獲得的12.2g微囊與0.3g黃原膠在100ml玻璃燒瓶中干混合。然后向該粉末混合物中加入87.5g純化的水。在手動攪拌后，得到混懸液，它極慢地產生沉降物。
混懸液中阿莫西林滴度為0.1g/ml。
穩(wěn)定性試驗將上述制備的混懸液在室溫下儲存12天。12天后，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典分析該混懸液的溶出率，其中使用pH 6.8的磷酸鹽緩沖介質，900ml體積，37℃的溫度，以100rpm的葉片式攪拌，在272nm處進行UV檢測。
結果如圖1中所示。
分布顯然相同相似因子f2大于50。微囊在含水混懸液中保持高度有效。
均勻性試驗手動攪拌上述混懸液，然后用刻度注射器取6份5ml的樣品。通過HPLC測定每份樣品中阿莫西林的含量且如下所示
觀察到樣品極為均勻，且對5ml樣品而言，劑量相當于0.5g的預期值。
由此可以施用該制劑而沒有超劑量或低于劑量的危險。
實施例2阿莫西林微囊的制備首先在高剪切成粒機(LdigeM5MRK)的桶中將970g阿莫西林三水合物和30g聚維酮(PlasdoneK29/32)干混合5分鐘。然后用水(200g)使該粉狀混合物成粒。將顆粒在40℃下通風烘箱內干燥，然后用500μm篩分級。通過過篩選擇200-500μm的級分。
在Glatt GPCG1空氣流化床設備中用分散于水中的61g AquacoatECD30、2.6g聚維酮(PlasdoneK29/32)和16.4g檸檬酸三乙酯給上述獲得的920g顆粒包衣。
混懸液的制備將上述獲得的10.9g微囊與0.3g黃原膠在100ml玻璃燒瓶中干混合。然后向該粉末混合物中加入88.8g純化的水。在手動攪拌后，得到混懸液，它極慢地產生沉降物。
混懸液中阿莫西林滴度為0.1g/ml。
穩(wěn)定性試驗將上述制備的混懸液在室溫下儲存12天。12天后，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典分析該混懸液的溶出率，其中使用pH 6.8的磷酸鹽緩沖介質，900ml體積，37℃的溫度，以100rpm的葉片式攪拌，在272nm處進行UV檢測。
結果如圖2中所示。
分布顯然相同相似因子f2大于50。微囊在含水混懸液中保持高度有效。
權利要求
1.微囊在含水液相中的混懸液，所述的混懸液意在用于口服給藥并使得阿莫西林改進釋放，其特征在于■它包括多個微囊，它們各自由含有阿莫西林的芯和薄膜包衣組成，所述的薄膜包衣●施加在所述芯上；●控制阿莫西林的改進釋放；●且具有相應于下列A、B和C三族之一的組成A族◆1A-至少一種不溶于胃腸道液體的成膜聚合物(P1)，按干重計，其含量占包衣組合物總重的50-90％且優(yōu)選50-80％；且由至少一種水不溶性纖維素衍生物組成；◆2A-至少一種含氮聚合物(P2)，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-25％且優(yōu)選5-15％；且由至少一種聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯內酰胺組成；◆3A-至少一種增塑劑，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-20％且優(yōu)選4-15％；且由下列化合物中的至少一種組成甘油酯類、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯類、癸二酸酯類、鯨蠟醇酯類和蓖麻油；◆4A-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，按干重計，其含量占包衣組合物總重的2-20％且優(yōu)選4-15％；且選自陰離子型表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑僅包括上述產品之一或上述產品的混合物；B族～1B-至少一種攜帶在中性pH下離子化的基團之親水性聚合物，優(yōu)選地選自纖維素衍生物；～2B-至少一種不同于A的疏水性化合物；C族◆1C-至少一種不溶于胃腸道液體的成膜聚合物；◆2C-至少一種水溶性聚合物；◆3C-至少一種增塑劑；◆4C-任選地至少一種表面活性劑/潤滑劑，優(yōu)選地選自下列產品～陰離子型表面活性劑；～和/或非離子型表面活性劑；■且所述液相已被阿莫西林飽和，或通過接觸微囊而用阿莫西林變飽和。
2.權利要求1的混懸液，其特征在于包衣組合物中A、B和C族如下A族◆1A-乙基纖維素和/或乙酸纖維素；◆2A-聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；◆3A-蓖麻油；◆4A-脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優(yōu)選地硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂酰富馬酸鹽，優(yōu)選地硬脂酰富馬酸鈉；或甘油山萮酸酯；它們被單獨使用或以混合物形式使用；B族◆1B～纖維素乙酸酯-鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；～羥丙基甲基纖維素乙酸酯-琥珀酸酯；～(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物；～及其混合物；◆2B～氫化植物蠟；～甘油三酯類；～動物和植物脂肪(蜂蠟、巴西棕櫚蠟等)；～及其混合物。C族◆1C～水不溶性纖維素衍生物，特別優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素；～丙烯酸衍生物；～聚乙酸乙烯酯類；～及其混合物；◆2C～水溶性纖維素衍生物；～聚丙烯酰胺類；～聚-N-乙烯基酰胺類；～聚-N-乙烯基內酰胺類；～聚乙烯醇類(PVA)；～聚氧乙烯類(POE)；～聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)(這類物質為優(yōu)選)；～及其混合物；◆3C～甘油及其酯類，優(yōu)選自乙?；视王ヮ?、甘油單硬脂酸酯、甘油三乙酸酯和甘油三丁酸酯；～鄰苯二甲酸酯類，優(yōu)選自鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯；～檸檬酸酯類，優(yōu)選自檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯；～癸二酸酯類，優(yōu)選自癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯；～己二酸酯類；～壬二酸酯類；～苯甲酸酯類；～植物油；～富馬酸酯類，優(yōu)選富馬酸二乙酯；～蘋果酸酯類，優(yōu)選蘋果酸二乙酯；～草酸酯類，優(yōu)選草酸二乙酯；～琥珀酸酯類，優(yōu)選琥珀酸二丁酯；～丁酸酯類；～鯨蠟醇酯類；～水楊酸；～三醋精；～丙二酸酯類，優(yōu)選丙二酸二乙酯；～角質素；～蓖麻油(特別優(yōu)選該物質)；～及其混合物；◆4C～脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽；～聚乙氧基化油，優(yōu)選聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯類；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅；硬脂酰富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉；甘油山萮酸酯；及其混合物。
3.權利要求1或2的混懸液，其特征在于所述的薄膜包衣由單層組成。
4.權利要求1的混懸液，其特征在于它含有-30-95％重量，且優(yōu)選60-85％重量的液相(有利的是水)；-和5-70％重量，且優(yōu)選15-40％重量的微囊。
5.權利要求1的混懸液，其特征在于阿莫西林的溶劑液相(優(yōu)選水)的量使得，以微囊中含有的阿莫西林總量為基準，來源于微囊的溶出的阿莫西林之比例小于或等于15％重量，且優(yōu)選小于或等于5％重量。
6.權利要求1的混懸液，其特征在于該液相用摻入所述液相中的微囊中的阿莫西林至少部分且優(yōu)選完全飽和。
7.權利要求6的混懸液，其特征在于阿莫西林的飽和是通過微囊中含有的活性成分來實現的。
8.權利要求1的混懸液，其特征在于在將微囊摻入所述液相前，用未包衣的阿莫西林至少部分且優(yōu)選完全飽和液相。
9.權利要求1-8中任意一項的混懸液，其特征在于微囊具有的顆粒大小小于或等于1000微米、優(yōu)選200-800微米且特別優(yōu)選200-600微米。
10.權利要求1-9中任意一項的混懸液，其特征在于薄膜包衣占包衣微囊總重的1-50％且優(yōu)選5-40％。
11.權利要求1-10中任意一項的混懸液，其特征在于使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH6.8的磷酸鹽緩沖介質和37℃的溫度下獲得體外釋放分布，即在溶出試驗的前15分鐘中釋放的阿莫西林的比例PI≤15，優(yōu)選PI≤5；在一定期限中釋放剩余的阿莫西林，使得50％重量的AP的釋放時間(t1/2)如下定義(按小時計)0.5≤t1/2≤30，優(yōu)選0.5≤t1/2≤20。
12.權利要求1-11中任意一項的混懸液，其特征在于-恰在微囊于溶劑(優(yōu)選含水)相中混懸后，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH6.8的磷酸鹽緩沖介質和37℃的溫度下獲得的起始體外釋放分布Pfi；-微囊在溶劑(優(yōu)選含水)相中混懸后10天，使用II型儀器、按照第3版歐洲藥典在pH6.8的磷酸鹽緩沖介質和37℃的溫度下獲得的體外釋放分布Pf10；上述兩種體外釋放分布相似。
13.權利要求1-12中任意一項的混懸液，其特征在于其pH為酸性或中性均可。
14.權利要求1-13中任意一項的混懸液，其特征在于它包括至少一種流變改性劑。
15.權利要求1-14中任意一項的混懸液，其特征在于它包括至少一種用于改變阿莫西林在溶劑(優(yōu)選含水)液相中的溶解度的試劑。
16.權利要求1-15中任意一項的混懸液，其特征在于它含有至少一種添加劑，該添加劑選自表面活性劑、著色劑、分散劑、防腐劑、味道改進劑、調味劑、增甜劑、抗氧化劑及其混合物。
17.藥物，其特征在于它包括權利要求1-16中任意一項的混懸液。
18.藥物，其特征在于它包括用于制備權利要求1-16中任意一項的混懸液的試劑盒，所述的試劑盒包含-基本上干形式的含有阿莫西林的微囊，其中一旦固相和液相兩相接觸，則用阿莫西林飽和液相；和/或-基本上干形式的含有對改進釋放而言恰為必需量的阿莫西林的微囊與即刻釋放的未包衣的阿莫西林的混合物，其中一旦阿莫西林的飽和劑量與液相接觸，未包衣阿莫西林的劑量必須足以用阿莫西林飽和液相；-液相和/或用于其制備的至少部分組分，和/或用于制備所述混懸液的方案說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有使阿莫西林改進釋放特性的口服給藥用液體藥物制劑，所述的制劑由阿莫西林包衣顆粒(微囊)的混懸液組成。本發(fā)明設計構成混懸液分散相的微囊是為了使阿莫西林能夠按照在該液體混懸液儲存期內保持不變的分布改進釋放。為了達到該目的，本發(fā)明者提出了選擇對微囊而言特定的包衣組合物，該包衣組合物由至少四種成分組成，它們使這些儲存在水中的微囊不會改變其使阿莫西林改進釋放的特性，此外，用阿莫西林飽和這種液相。
文檔編號A61P31/04GK1652781SQ03810527
公開日2005年8月10日 申請日期2003年4月7日 優(yōu)先權日2002年4月9日
發(fā)明者C·卡斯坦, F·圭姆比爾特奧, R·梅魯克斯 申請人:弗拉梅技術公司