專利名稱：三萜衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作內(nèi)皮縮血管素受體拮抗劑等，特別是下式的化合物，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物(下面稱作化合物(V))的三萜衍生物的制備方法 技術(shù)背景化合物(V)是一種內(nèi)皮縮血管素受體拮抗劑，并且用來治療各種循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如高血壓，局部缺血，腦循環(huán)失調(diào)，腎失調(diào)，各種器官循環(huán)不足(專利文獻(xiàn)1，專利文獻(xiàn)2等)。專利文獻(xiàn)3中公開了化合物(V)的中間體例如myricerone等石竹素衍生物的制備方法。另外，非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2等中公開了使用石竹素制備化合物(V)的方法。但是，這些文獻(xiàn)中描述的方法需要中間體的分離步驟，在各反應(yīng)步驟中需要不同的試劑或溶劑，對(duì)環(huán)境有害的試劑等，對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)過程必然是不充分的。
專利文獻(xiàn)4中描述了通過催化還原將羥基-2-硝基苯甲醛還原為胺基的方法，不過在該方法中，在將醛基保護(hù)成乙縮醛之后進(jìn)行還原過程。
專利文獻(xiàn)1 WO92/12991專利文獻(xiàn)2 JP7-53484A專利文獻(xiàn)3 JP7-316188A專利文獻(xiàn)4 JP7-1011956A非專利文獻(xiàn)1 Organic Process Research & Development，1999，vol.3，p.347-351非專利文獻(xiàn)2 Journal of Organic Chemistry，1997，vol.62，p.960-966本發(fā)明的公開期望開發(fā)有效制備化合物(V)或其中間體的大規(guī)模生產(chǎn)方法。
附圖的簡要描述

圖1說明參考實(shí)施例1中獲得的化合物(5)的粉末X-射線衍射圖案?？v軸表示峰強(qiáng)度，橫軸表示衍射角(2θ)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的發(fā)明人研究化合物(V)的制備方法的改進(jìn)，完成本發(fā)明。
(1)化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括步驟(步驟1)在鋰試劑(A)的存在下在有機(jī)溶劑中使化合物(I)與化合物(II)反應(yīng)，制備含有化合物(III)的溶液，(步驟2)通過向步驟1中獲得的溶液加入鋰試劑(B)來制備含有化合物(IV)的溶液，(步驟3)向步驟2中獲得的溶液加入酸，以下面的反應(yīng)式表示 其中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-C8烷基。
(2)化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，包括按順序進(jìn)行下面的步驟
(步驟1)在有機(jī)溶劑中溶解化合物(I)，化合物(II)和鋰試劑(A)，(步驟2)加入鋰試劑(B)，和(步驟3)加入酸，以下面的反應(yīng)式表示 其中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-C8烷基。
(3)上面(1)或(2)中描述的方法，包括分離化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。
(4)上面(1)-(3)任一項(xiàng)中描述的方法，其中鋰試劑(A)是氯化鋰或氫氧化鋰，而鋰試劑(B)是氫氧化鋰。
(5)上面(1)-(4)任一項(xiàng)中描述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。
(6)化合物(II)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括步驟(步驟1)通過在Pd-C的存在下還原化合物(VI)制備含有化合物(VII)的溶液，和(步驟2)使步驟1中獲得的溶液中的化合物(VII)與化合物(VIII)反應(yīng)，以下面的反應(yīng)式表示 其中R2是C1-C8烷基。
(7)上面(6)中描述的方法，其中pH值在1-7范圍內(nèi)實(shí)施步驟(2)。
(8)上面(6)中描述的方法，其中在N，N-二甲基苯胺的存在下實(shí)施步驟(2)。
(9)化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括下面的步驟(步驟1)在堿的存在下在有機(jī)溶劑和水中通過使化合物(I)與化合物(II’)反應(yīng)，制備含有化合物(IV)的溶液，和(步驟2)向步驟1獲得的溶液加入酸，以下面的反應(yīng)式表示 其中R1是C1-C8烷基，和R3是氫或C1-C8烷基。
(10)化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括依順序進(jìn)行下面的步驟(步驟1)在有機(jī)溶劑和水中溶解化合物(I)，化合物(II’)和堿，和(步驟2)加入酸，以下面的反應(yīng)式表示
其中R1是C1-C8烷基，和R3是氫或C1-C8烷基。
(11)上面(9)或(10)所述方法，包括分離化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。
(12)上面(9)-(11)任一項(xiàng)中描述的方法，其中所述堿是氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀。
(13)下式的化合物(I-1)的晶體 其中R1是乙基。
(14)化合物(V)的制備方法，包括通過將根據(jù)上面(1)的化合物(V)溶解于有機(jī)溶劑中并且用純化水洗滌而去除內(nèi)毒素。
(15)上面(14)描述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
解釋使用上面的化合物(I)制備化合物(V)的方法作為本發(fā)明的實(shí)施方案。
(方法A，步驟1)在該步驟中，化合物(I)，化合物(II)和鋰試劑(A)溶解于有機(jī)溶劑。通過在鋰試劑(A)的存在下在有機(jī)溶劑中使化合物(I)和化合物(II)反應(yīng)，獲得含有化合物(III)的溶液。
在本說明書中，“溶液”包括其中溶解了化合物(III)的均勻溶液和其中化合物(III)步驟優(yōu)選地溶解而是懸浮在其中的懸浮液。
下文中，說明書中的“溶液”包括懸浮液和“溶液”，還包括“懸浮液”。
在與上面專利文獻(xiàn)3，非專利文獻(xiàn)1，非專利文獻(xiàn)2等描述的方法相似的方法，或者使用根據(jù)上述文獻(xiàn)的Horner-Emmons反應(yīng)的方法，能制備化合物(I)和其3-酮衍生物。通過用亞乙基二氧基團(tuán)保護(hù)3-酮衍生物能容易地制備化合物(I)。
通過上面的文獻(xiàn)描述的相似方法也能制備化合物(II)。
R1或R2代表的“C1-C8烷基”包括直鏈或支鏈烷基?！癈1-C8烷基”的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，正庚基，異庚基，正辛基和異辛基。對(duì)于R1來說，甲基或乙基是優(yōu)選的，乙基是更優(yōu)選的。對(duì)于R2來說，甲基是優(yōu)選的。
鋰試劑(A)的例子是氯化鋰，溴化鋰，氫氧化鋰和碳酸鋰。氯化鋰和氫氧化鋰是優(yōu)選的。相對(duì)化合物(I)使用大約2.0至10.0摩爾當(dāng)量的，優(yōu)選大約2.0至3.0摩爾當(dāng)量的鋰試劑(A)。
有機(jī)溶劑的例子N，N-二甲基甲酰胺，二乙醚，四氫呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，和乙二醇二甲基醚。N，N-二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度一般是大約-20℃至60℃，并且優(yōu)選大約10℃至20℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是大約1小時(shí)至50小時(shí)并且優(yōu)選6小時(shí)至24小時(shí)。
如果需要，可以在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。堿的例子是DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.6]十一-7-烯)，三甲胺，三乙胺，膽堿，普魯卡因和乙醇胺，DBU是優(yōu)選的。
在該步驟中獲得含有化合物(III)的溶液。雖然可以分離化合物(III)，但是優(yōu)選不用分離就能在下面的步驟中使用。
(步驟2)在該步驟中，向步驟1中獲得的反應(yīng)混合物中加入鋰試劑(B)。通過向步驟1獲得的含有化合物(III)的溶液加入鋰試劑(B)能獲得含有化合物(IV)的溶液。
鋰試劑(B)的例子是氫氧化鋰和碳酸鋰，氫氧化鋰是優(yōu)選的。對(duì)于該反應(yīng)，相對(duì)化合物(II)使用大約2.0至10.0摩爾當(dāng)量的，優(yōu)選大約2.0至4.0摩爾當(dāng)量的鋰試劑(B)。上面鋰試劑(B)可以是和鋰試劑(A)相同的試劑或者和鋰試劑(A)不相同的試劑。
有機(jī)溶劑的例子N，N-二甲基甲酰胺，二乙醚，四氫呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，和乙二醇二甲基醚。步驟1中使用的相同的溶劑優(yōu)選是，更優(yōu)選是N，N-二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度一般是大約-40℃至60℃，并且優(yōu)選大約-10℃至0℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是大約0.1小時(shí)至10小時(shí)，并且優(yōu)選大約0.5小時(shí)至2.0小時(shí)。
通過該步驟獲得含有化合物(IV)的溶液。雖然可以分離化合物(IV)，但是優(yōu)選不用分離就能在下面的步驟中使用。
(步驟3)在該步驟中，向步驟2獲得的反應(yīng)混合物加入酸。通過向含有步驟2獲得的化合物(IV)的溶液加入酸而獲得化合物(V)。通過根據(jù)通常的方法萃取，用水洗滌，結(jié)晶，能分離化合物(V)，優(yōu)選作為晶體。
對(duì)于酸沒有特別限制，可以使用能保護(hù)化合物(IV)的亞乙基二氧基團(tuán)的任何酸。酸的例子是鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，三氟乙酸，馬來酸和草酸，而鹽酸是優(yōu)選的。相對(duì)于化合物(IV)，酸的量是大約4.5至15.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約7.0至9.0摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般是大約0℃至80℃，并且優(yōu)選大約40℃至50℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是大約0.1小時(shí)至10小時(shí)，并且優(yōu)選大約1.0小時(shí)至2.0小時(shí)。
根據(jù)上述步驟，通過自化合物(I)的單罐反應(yīng)，優(yōu)選不用分離各中間體，能獲得化合物(V)。在各步驟中可以使用相同類型的堿或溶劑。因此，本發(fā)明方法對(duì)于生產(chǎn)方法是非常有用的。
(方法B)通過按順序?qū)嵤┫旅娴牟襟E就能獲得化合物(V)將化合物(I)，化合物(II’)和堿溶解于有機(jī)溶劑和水中，并且向混合物加入一種酸。通過下面的步驟獲得化合物(V)一步是在堿的存在下，在有機(jī)溶劑和水中，使化合物(I)和化合物(II’)反應(yīng)，得到含有化合物(IV)的溶液，和一步是根據(jù)上述方法A，步驟3描述的相似的方法，讓含有化合物(IV)的溶液反應(yīng)。
R3代表的“C1-C8”烷基和上文提到的R1和R2相同。
堿的例子是氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀，而氫氧化鋰是優(yōu)選的。相對(duì)于化合物(I)，堿的量是大約2.0-10.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約2.0-5.0摩爾當(dāng)量。
有機(jī)酸的例子是N，N-二甲基甲酰胺，二乙醚，四氫呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，和乙二醇二甲基醚，而N，N-二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。
水的量沒有特別限制。例如，通過加入水，使用0.1％(w/w)至30％(w/w)，優(yōu)選1％(w/w)至10％(w/w)的堿水溶液。
反應(yīng)溫度一般是大約-40℃至60℃，并且優(yōu)選大約-10℃至0℃。反應(yīng)時(shí)間一般是大約0.1小時(shí)至10小時(shí)，并且優(yōu)選大約0.5小時(shí)至4.0小時(shí)。
該方法對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)是有用的方法，因?yàn)樵谑侄痰臅r(shí)間能直接從化合物(I)制備化合物(IV)。
讓這樣獲得的化合物(IV)進(jìn)行上面的步驟3得到化合物(V)。如果需要，通過萃取，用水洗滌，結(jié)晶等能分離到化合物(V)，優(yōu)選作為晶體。
通過成鹽的公知的方法能容易地將化合物(V)轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽。
化合物(V)的藥學(xué)可接受鹽的例子是與無機(jī)堿，氨，有機(jī)堿，堿性氨基酸等形成的鹽或內(nèi)鹽。無機(jī)堿的例子是堿金屬例如Na，K等，堿土金屬例如Ca，Mg等，有機(jī)堿的例子是三甲胺，三乙胺，膽堿，普魯卡因，乙醇胺等。堿性氨基酸的例子是賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，組氨酸?；衔?V)的鹽的優(yōu)選的例子是堿金屬鹽例如2Na鹽和3Na鹽?；衔?V)及其鹽可以是與水或醇的溶劑合物。
作為本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，下面描述從上面的化合物(VI)制備化合物(II)的方法(步驟1)。
通過在Pd-C的存在下還原化合物(VI)的硝基而獲得化合物(VII)。
相對(duì)于化合物(VI)，Pd-C的重量比是大約0.01-0.2當(dāng)量，優(yōu)選大約0.05-0.1當(dāng)量。
溶劑的例子是水，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃，甲醇和乙醇。乙酸乙酯或乙腈是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度一般是大約-10℃至60℃，并且優(yōu)選大約-5℃至25℃。反應(yīng)時(shí)間一般是大約0.5小時(shí)至10.0小時(shí)，并且優(yōu)選大約1.0小時(shí)至5.0小時(shí)。
根據(jù)這個(gè)步驟，不使用對(duì)環(huán)境不利的TiCl3等能進(jìn)行還原反應(yīng)。此外，使用Pd-C的反應(yīng)是有效的，因?yàn)镻d-C在反應(yīng)之后能被回收。
化合物(VI)具有與硝基相鄰的醛基。雖然具有這樣的醛的硝基化合物一般在保護(hù)醛基之后被還原(參見專利文獻(xiàn)4)，通過該步驟不用保護(hù)醛基選擇性還原硝基。
通過該步驟獲得化合物(VII)的溶液，并且不用分離在下面的步驟中能使用化合物(VII)。
(步驟2)通過使化合物(VIII)與步驟1中獲得的化合物(VII)的氨基縮合能獲得化合物(II)。因?yàn)榛衔?II)是非常不穩(wěn)定的，在該反應(yīng)中反應(yīng)溶液的pH值調(diào)節(jié)是重要的。當(dāng)用乙酸，乙酸鈉等將pH值調(diào)節(jié)至1-7，優(yōu)選2-5時(shí)，反應(yīng)有效地進(jìn)行。當(dāng)在兩相反應(yīng)中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，化合物(VIII)的量被減少。
相對(duì)于化合物(VI)，化合物(VIII)的量一般是大約0.8-5.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約1.0-1.5摩爾當(dāng)量。
溶劑的例子是水，乙酸，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃，甲醇和乙醇。乙酸乙酯是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度一般是大約0℃至40℃，并且優(yōu)選大約0℃至15℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是大約0.1小時(shí)至5.0小時(shí)，并且優(yōu)選大約0.5小時(shí)至1.5小時(shí)?；衔?VIII)中的R2優(yōu)選是甲基。
當(dāng)在有機(jī)溶劑系統(tǒng)中連續(xù)進(jìn)行步驟1和2時(shí)，與在使用TiCl3的含水體系中的相比，步驟2中化合物(VIII)的量被大大減少。
(步驟2，另一種方法)通過使步驟1獲得的化合物(VII)在堿的存在下與化合物(VIII)反應(yīng)能獲得化合物(II)。作為高產(chǎn)率獲得目標(biāo)化合物(II)并且抑制副產(chǎn)物形成的堿，N，N-二甲基苯胺是優(yōu)選的。
溶劑的例子是水，乙酸，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃，甲醇和乙醇，并且乙腈是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度一般是大約-10℃至40℃，并且優(yōu)選大約-10℃至10℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是大約0.1小時(shí)至5.0小時(shí)，并且優(yōu)選大約0.5小時(shí)至1.5小時(shí)。
相對(duì)于化合物(VI)，化合物(VIII)的量一般是大約0.8-5.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大約1.0-1.5摩爾當(dāng)量。
這種可替換的方法具有以高產(chǎn)率獲得目標(biāo)化合物(II)的優(yōu)點(diǎn)，并且與在使用TiCl3的含水體系中的相比，化合物(VIII)的量能被大大減少。
化合物(II)的鹽和溶劑合物的例子與上面提到的化合物(V)的相同。
本發(fā)明提供上面化合物(I-1)的晶體。該晶體舉例的一個(gè)特征是下面的粉末X-射線衍射測定的散射角。
2θ＝5.760，6.480，9.580，10.080，14.720，15.340，15.740，19.480，20.280度。
X-射線衍射條件CuKα射線1.54試管壓力40kV試管電流40mA上述晶體具有高的保存穩(wěn)定性和高純度。當(dāng)分離這種晶體并且用作中間體時(shí)，在制備化合物(I)或者其鹽的方法中可以省略純化步驟例如柱色譜法。因此，這種晶體對(duì)于化合物(I)的制備方法是非常重要的。
本發(fā)明提供化合物(V)的純化方法。更具體地，提供當(dāng)內(nèi)毒素與化合物(V)混合時(shí)去除內(nèi)毒素的方法。該方法包括通過上述方法或類似方法獲得的化合物(V)溶解于有機(jī)溶劑，接著用水洗滌混合物的步驟。
優(yōu)選的有機(jī)溶劑舉例來說是乙酸乙酯。
即使在該方法中使用的水包括幾十至幾百EU/ml內(nèi)毒素，該方法獲得足夠純的效果。水優(yōu)選是純化水，而注射用蒸餾水更優(yōu)選。
通過用水洗滌含有化合物(V)的有機(jī)溶液將與化合物(V)混合的內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移給含水層。該操作僅一次就給出相當(dāng)純的效果，優(yōu)選重復(fù)兩次或多次。通過這種重復(fù)，與這種操作之前相比，內(nèi)毒素的含量能被降低至大約1％或更少，優(yōu)選大約0.5％或更少。因此，當(dāng)化合物(V)或者其鹽被用于注射時(shí)，這種純化方法是優(yōu)選的。
實(shí)施例下面詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施例，實(shí)施例中縮寫的意義如下DME乙二醇二甲基醚AcOH乙酸DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃參考實(shí)施例1 化合物(3)的合成 將化合物(1)(18.2克，36.4毫摩爾)懸浮于DMF(182毫升)和乙酸(18.2克)中，并且向該混合物中倒入三氯化鈦的25％水溶液(49.4克，80.1毫摩爾)?；旌衔锛訜嶂?0℃并且反應(yīng)1小時(shí)之后，減壓濃縮至大約120克。向濃縮的混合物加入乙酸乙酯(91毫升)和水(91毫升)，并且分離有機(jī)層。過濾有機(jī)層中的沉淀物，并且用10％鹽水(91克)洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯(91毫升)萃取含水層，合并所有的有機(jī)層并且減壓濃縮至44.25克。向獲得的22.13克濃縮混合物加入DME(68.3毫升)和乙酸(3.3克)。向混合物中倒入21％亞硝酸鈉水溶液(17.85克，54.3毫摩爾)，混合物在25(+10，-5)℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完全后，向混合物中倒入16％氫氧化鈉水溶液(33.74克)，混合物在50℃反應(yīng)4小時(shí)。加入16％氫氧化鈉水溶液保持pH值13或更大來進(jìn)行反應(yīng)(16％氫氧化鈉水溶液總量39.68克)。反應(yīng)完全后，讓混合物冷卻至25℃并且向混合物中加入甲醇(54.6毫升)來結(jié)晶。用7％鹽酸(5.6克)中和混合物之后，過濾混合物，得到6.13克化合物(3)，為白色結(jié)晶(產(chǎn)率69.4％)。
參考實(shí)施例2 化合物(8)的合成
(Ac乙?；珽t乙基)(1)化合物(6)的合成向化合物(4)(8.0克，16.5毫摩爾)在甲苯(56毫升)中的懸浮液加入乙二醇(2.0克，33.0毫摩爾)和對(duì)甲苯磺酸吡啶翁(0.2克，0.8毫摩爾)。用流動(dòng)水通過迪安-斯達(dá)克塌分水器使混合物在110℃下回流。2小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至90℃，并且加入乙二醇(1.0克，16.5毫摩爾)。混合物在110℃下又回流3小時(shí)得到化合物(5)的甲苯溶液。將溶液冷卻至70℃，加入吡啶(5.2克，66.0毫摩爾)。加入乙酸酐(5.1克，49.5毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.6克，5.0毫摩爾)，混合物在80℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，讓混合物冷卻至室溫，倒入甲醇。將混合物在5℃下攪拌2小時(shí)，用冷甲醇(24毫升)洗滌，獲得8.3克化合物(6)(產(chǎn)率88％)。
(2)化合物(8)的合成將金屬鋰(3.5克，498.6毫摩爾)溶解于預(yù)先冷卻至-50℃的液氨，并且經(jīng)1小時(shí)向該混合物滴加化合物(6)(47.0克，82.3毫摩爾)溶液。溶液在-50℃下反應(yīng)1小時(shí)，倒入乙醇(236毫升)并且溫?zé)峄旌衔锶コ?。將是倒?0℃的混合物并且滴加7％鹽酸(545克)。將溶液在5-10℃下攪拌1小時(shí)，過濾收集出現(xiàn)的晶體并且用50％乙腈水溶液和乙腈洗滌，得到化合物(7)的濕晶體(42.6克)。
將27.21克這樣獲得的濕晶體和二乙基膦?；宜?22.7克，115.6毫摩爾)溶解于DMF(150毫升)和乙酸乙酯(600毫升)。減壓下去除水而將混合物濃縮至大約210毫升，向混合物加入1，1’-羰基雙-1H-咪唑(17.0克，105.1毫摩爾)，混合物在70℃下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完全后，讓混合物冷卻至室溫并且倒入乙酸乙酯(450毫升)。通過滴加3.5％鹽酸將混合物的pH值調(diào)節(jié)至大約5，加入水(23毫升)，并且分離有機(jī)層。有機(jī)層保持在40℃，并且在有機(jī)層和水(240毫升)中分配。用乙酸乙酯(150毫升)萃取水相。合并有機(jī)層并且加入乙酸乙酯(300毫升)。將混合物濃縮至大約300毫升，結(jié)晶。將混合物冷卻至0-5℃，攪拌1小時(shí)，過濾獲得22.8克化合物(8)，為白色結(jié)晶(產(chǎn)率63％)。
圖1給出粉末X-射線衍射圖，主峰如下。
(X-射線衍射條件CuKα射線1.54，試管壓力40kV，試管電流40mA)衍射角(2θ，度) 間距(d，)5.760 15.330716.480 13.628829.580 9.2244910.0808.7680214.7206.0129715.3405.7713115.7405.6255319.4804.5530920.2804.37525實(shí)施例1 化合物(9)的合成
向化合物(13)(1.7克，10毫摩爾)的乙酸乙酯(17毫升)溶液加入10％Pd-C(50％濕度)(0.25克)并且在大氣壓下在15-20℃下氫化5.5小時(shí)。濾掉催化劑并且用乙酸乙酯(8毫升)洗滌。冰冷卻下向這樣獲得的化合物(14)的乙酸乙酯溶液加入乙酸鈉水溶液(33毫升)和乙酸(3.3毫升)(pH3.90)。冰冷卻下向該混合物滴加3-甲氧基羰基丙烯酸氯(1.5克)并且將混合物攪拌50分鐘。過濾收集出現(xiàn)的結(jié)晶，用水(20毫升)和乙酸乙酯(5毫升)洗滌，并且干燥，獲得1.8克化合物(9)(產(chǎn)率72％)。
實(shí)施例2 化合物(9)的合成 化合物(13)(10.0克，59.8毫摩爾)和10％Pd-C(2.08克，52.1％濕度，10％(w/w))懸浮于乙腈(200毫升)并且將混合物冷卻至低于0℃。保持低于5℃并且以4kgf/cm2或更小提供氫氣，將混合物攪拌1小時(shí)或更長時(shí)間。濾出Pd-C并且用乙腈洗滌，獲得化合物(14)的乙腈溶液。向這樣獲得的溶液加入N，N-二甲基苯胺(6.53克，53.9毫摩爾)，并且將混合物滴加給預(yù)先冷卻至5℃的3-甲氧基羰基丙烯酸氯(10.7克，72.0毫摩爾)的乙腈(50毫升)溶液。加入完成后出現(xiàn)黃色固體(化合物(9))。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并且加入水(100毫升)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶异o置一天。減壓濃縮之后，冰冷卻下將混合物攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀出的黃色固體并且用1摩爾/升的鹽酸和水洗滌，得到化合物(7)，為濕潤的粗產(chǎn)物結(jié)晶產(chǎn)物。將這樣獲得的產(chǎn)物懸浮于DMF(100毫升)和乙腈(50毫升)中并且在40℃溶解。向溶液中滴加0.66％碳酸氫鈉(302克)水溶液之后沉淀出化合物(9)黃色固體，將混合物冷卻至室溫并且攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀出的固體并且用水洗滌，得到12.3克化合物(9)純產(chǎn)物(產(chǎn)率82.5％)。
實(shí)施例3 堿對(duì)丙烯酸化反應(yīng)的影響作為用于丙烯酸化作用的堿，研究了N，N-二甲基苯胺，咪唑，吡啶，2，6-二甲基吡啶，三乙胺和Li2CO3。在使用N，N-二甲基苯胺的反應(yīng)中，與使用其他堿的反應(yīng)相比，以高產(chǎn)率獲得靶化合物(9)，并且副產(chǎn)物的生成被抑制到最小程度。

實(shí)施例4 化合物(12)的合成

(方法1)化合物(8)(12.6克，18.2毫摩爾)，化合物(9)(5.0克，20.0毫摩爾)，和氯化鋰(1.9克，45.5毫摩爾)懸浮于DMF(47.8克)并且將混合物冷卻至低于10℃。加入DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.6]十一-7-烯)(6.9克，45.5毫摩爾)之后，混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶曳磻?yīng)20小時(shí)，獲得化合物(10)的DMF溶液。將溶液冷卻至-5℃，并且向混合物中滴加4％氫氧化鋰水溶液(37.7克)?；旌衔镌?5℃攪拌1小時(shí)，獲得化合物(11)的DMF溶液。將混合物溫?zé)嶂?5℃，加入35％鹽酸(16.1克)，。混合物在45℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，向混合物加入乙酸乙酯(136毫升)和水(120克)并且分離有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取含水層之后，合并所有的有機(jī)層并且用水洗滌。用5％碳酸氫鈉水溶液萃取有機(jī)層，分離含水層之后，加入乙酸乙酯(160毫升)。用7％鹽酸將混合物的pH值調(diào)節(jié)至大約5。用乙酸乙酯萃取水相，用水洗滌之后合并所有的有機(jī)層。減壓下濃縮合并的有機(jī)層，70℃下加入化合物(12)的晶種，并且將混合物攪拌1小時(shí)。結(jié)晶之后加入乙腈(52克)，讓混合物逐漸冷卻至室溫并且攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀出的黃色固體并且用乙腈洗滌，獲得9.3克化合物(12)(產(chǎn)率70％)。
(方法2)化合物(8)(25.20克，36.4毫摩爾)和化合物(9)(10.88克，43.7毫摩爾)懸浮于DMF(176克)。向混合物加入氫氧化鋰(3.82克，91.0毫摩爾)并且讓混合物反應(yīng)20小時(shí)得到化合物(10)的DMF溶液。將溶液冷卻至低于-5℃后，向混合物滴加3％氫氧化鋰水溶液(75.34克)，并且將混合物在-5℃下攪拌1小時(shí)，得到化合物(11)的DMF溶液。混合物溫?zé)嶂?5℃，加入35％鹽酸(28.4克)，混合物在45℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，混合物在乙酸乙酯(89毫升)和水(240克)中分配。用乙酸乙酯萃取含水層之后，用水洗滌各有機(jī)層。用5％碳酸氫鈉水溶液萃取有機(jī)層，分離含水層之后，加入乙酸乙酯(320毫升)。用7％鹽酸將混合物的pH值調(diào)節(jié)至大約5并且萃取。用乙酸乙酯萃取水相，用水洗滌之后合并所有的有機(jī)層。濃縮合并的溶液的四分之一(相當(dāng)于化合物(8)6.30克，9.1毫摩爾)，70℃下加入化合物(12)的晶種，并且將混合物攪拌1小時(shí)。結(jié)晶之后加入乙腈(26克)，讓混合物逐漸冷卻至室溫并且攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀出的黃色固體并且用乙腈洗滌，獲得4.8克化合物(12)(產(chǎn)率73％)。
實(shí)施例5 化合物(12)的合成 化合物(8)(3.46克，5毫摩爾)和化合物(9)(1.50克，6毫摩爾)懸浮于DMF(24.2克)并且將混合物冷卻至低于-5℃。向混合物滴加5.6％氫氧化鋰(10.7克，25毫摩爾)水溶液并且將混合物反應(yīng)3.5小時(shí)，得到化合物(11)的DMF溶液?；旌衔餃?zé)嶂?℃，加入35％鹽酸(3.39克，32.5毫摩爾)，混合物在45℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完全后，混合物冷卻至室溫并且加入乙酸乙酯(44.6毫升)和水(33.5克)。用10％氫氧化鈉水溶液將混合物的pH值調(diào)節(jié)至大約5.5之后分離有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取水相，用水洗滌之后合并所有的有機(jī)層。減壓濃縮合并的溶液并且在70℃下加入化合物(12)結(jié)晶。向混合物加入乙腈(14.9克)，讓混合物逐漸冷卻至室溫，并進(jìn)一步冷卻至0℃，接著攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀出的黃色固體并且用乙腈洗滌，獲得2.97克化合物(12)(產(chǎn)率81.4％)。
實(shí)施例6通過實(shí)施例5的相似方法獲得化合物(12)(3.11克，產(chǎn)率85.3％)，除了使用其中R3是氫的化合物(II’)代替化合物(9)，使用8.8％氫氧化鈉(11.4克，25毫摩爾)水溶液作為堿，并且反應(yīng)時(shí)間是2小時(shí)。
實(shí)施例7去除內(nèi)毒素的方法注EU/毫升指內(nèi)毒素濃度。
向其中內(nèi)毒素濃度預(yù)先調(diào)節(jié)至120EU/毫升的乙酸乙酯(40毫升，＜1.2EU/毫升)和蒸餾水(蒸餾水原先沒有內(nèi)毒素(17毫升))的混合物中加入實(shí)施例4獲得的化合物(12)(18.0克)(＜0.3EU/毫升)，并且分離(120EU/毫升，在含水層中)。用注射用蒸餾水(17毫升，沒有內(nèi)毒素)(6EU/毫升，在含水層中)萃取有機(jī)層。用注射用蒸餾水(17毫升，沒有內(nèi)毒素)(0.6EU/毫升，在含水層中)另外萃取有機(jī)層。濃縮有機(jī)層，加入乙酸乙酯(25.5毫升，＜1.2EU/毫升)并且濃縮混合物。70℃下向混合物加入乙腈(8.6毫升，＜0.3EU/毫升)之后攪拌混合物，逐漸冷卻至室溫。過濾收集沉淀出的黃色固體并且用乙腈(31毫升，＜0.3EU/毫升)洗滌，獲得化合物(12)(1.5克，＜0.3EU/毫升)。
工業(yè)實(shí)用性能通過本發(fā)明的方法有效生產(chǎn)用作內(nèi)皮縮血管素受體拮抗劑或類似物的三萜衍生物。另外，本發(fā)明提供用于合成三萜衍生物的中間體結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括步驟(步驟1)在鋰試劑(A)的存在下在有機(jī)溶劑中使化合物(I)與化合物(II)反應(yīng)，制備含有化合物(III)的溶液，(步驟2)通過向步驟1中獲得的溶液加入鋰試劑(B)來制備含有化合物(IV)的溶液，(步驟3)向步驟2中獲得的溶液加入酸，以下面的反應(yīng)式表示 其中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-C8烷基。
2.化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，包括按順序進(jìn)行下面的步驟(步驟1)在有機(jī)溶劑中溶解化合物(I)，化合物(II)和鋰試劑(A)，(步驟2)加入鋰試劑(B)，和(步驟3)加入酸，以下面的反應(yīng)式表示 其中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-C8烷基。
3.權(quán)利要求1或2中要求的方法，包括分離化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中要求的方法，其中鋰試劑(A)是氯化鋰或氫氧化鋰，而鋰試劑(B)是氫氧化鋰。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中要求的方法，其中所述有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。
6.化合物(II)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括步驟(步驟1)通過在Pd-C的存在下還原化合物(VI)制備含有化合物(VII)的溶液，和(步驟2)使步驟1中獲得的溶液中的化合物(VII)與化合物(VIII)反應(yīng)，以下面的反應(yīng)式表示 其中R2是C1-C8烷基。
7.權(quán)利要求6中要求的方法，其中pH值在1-7范圍內(nèi)下實(shí)施步驟2。
8.權(quán)利要求6中要求的方法，其中在N，N-二甲基苯胺的存在下實(shí)施步驟2。
9.化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括下面的步驟(步驟1)在堿的存在下在有機(jī)溶劑和水中通過使化合物(I)與化合物(II’)反應(yīng)，制備含有化合物(IV)的溶液，和(步驟2)向步驟1獲得的溶液加入酸，以下面的反應(yīng)式表示 其中R1是C1-C8烷基，和R3是氫或C1-C8烷基。
10.化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括依順序進(jìn)行下面的步驟(步驟1)在有機(jī)溶劑和水中溶解化合物(I)，化合物(II’)和堿，和(步驟2)加入酸，以下面的反應(yīng)式表示 其中R1是C1-C8烷基，和R3是氫或C1-C8烷基。
11.權(quán)利要求9或10中要求的方法，包括分離化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。
12.權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)中要求的方法，其中所述堿是氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀。
13.下式的化合物(I-1)的晶體 其中R1是乙基。
14.化合物(V)的制備方法，包括通過將根據(jù)權(quán)利要求1的化合物(V)溶解于有機(jī)溶劑中并且用純化水洗滌而去除內(nèi)毒素。
15.權(quán)利要求14中要求的方法，其中所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
全文摘要
化合物(V)，其藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物的制備方法，所述方法包括下面的反應(yīng)式表示的步驟，其中R
文檔編號(hào)A61K31/56GK1642970SQ03806750
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月22日
發(fā)明者小池晴夫, 尾田勝男, 西野豐, 柿沼誠 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社