專利名稱:一種抗腫瘤磁靶向緩釋載體鐵炭復合材料及其制備方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種鐵炭復合材料,特別涉及一種抗腫瘤磁靶向緩釋載體鐵炭復合材料。
背景技術:
惡性腫瘤是當前最主要的嚴重威脅人類生命的疾病,發(fā)病率呈逐年升高趨勢,患者的死亡率高?;熓乾F(xiàn)今治療腫瘤的主要手段之一,其療效主要取決于腫瘤細胞所暴露的有效藥物濃度及作用持續(xù)時間,但由于毒副作用限制了其療效的進一步提高,全身應用化療的有效率為20%~40%左右。作為改進的治療方法,臨床上采用介入化療,將導管插到營養(yǎng)腫瘤的大血管內(nèi)注射化療藥物,提高了腫瘤局部血管內(nèi)的藥物濃度并通過濃度梯度彌散到組織間隙發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用,從而達到提高療效的目的,對正常細胞的毒副作用亦有所減輕。
為了進一步提高腫瘤的化療效果,研究開發(fā)藥物的靶向性及緩釋性已成為這一研究領域的熱點,利用特定的載體攜帶化療藥物作用于腫瘤細胞并發(fā)揮緩釋作用是研究的目標。目前,正在研究應用多聚體、微膠囊、脂質(zhì)體、磁性載體、單抗載體等多種手段攜帶化療藥物到達腫瘤部位,其中磁靶向治療(Magnetically Targeted Carriers,MTC)由于導向準確、靶向性好、藥物容量大的特性,和緩釋治療由于藥物勻速釋放,在病灶區(qū)保持有效藥物濃度的時間延長而受到最廣泛的重視。
磁靶向治療是攜帶藥物的磁性物質(zhì)在外加磁場的引導下,滯留于特定的靶位并釋放藥物的治療方法,有效地利用了藥物,降低了化療藥物對全身正常組織的不良反應。緩釋治療是利用多孔吸附材料如活性炭,提供對藥物的強物理吸附性能,在病灶區(qū)速度可控地釋放藥物,有效延長了藥物作用的時間,從而有效地提高了療效。
目前所采用的磁性微球治療是將藥物與Fe3O4包裹于高分子載體材料中制成的類球形微粒狀制劑,通過介入插管注入腫瘤的供應血管內(nèi),利用體外磁場的定向作用,引導藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中。國內(nèi)外類似這種方法的專利多達數(shù)十項,例如中國專利(95194525)“具有雙涂層的含鐵納米級顆粒及其在診斷和治療中的應用”,中國專利(98806301)“具有至少兩層包殼的含氧化鐵芯的納米級顆?!?,中國專利(01107707.7)“磁定位治療癌癥腫瘤的復合材料及其制備方法”,中國專利(01107703.4)“一種磁性載藥輸運材料及其制備方法”等,所述技術均以Fe3O4為顆粒的內(nèi)核,存在藥物攜帶量小、藥物作用時間短、顆粒僅滯留于靶區(qū)血管內(nèi)釋放藥物、微球顆粒偏大及磁通量小的缺點,因此其在人體內(nèi)的應用效果并不如意。
美國Frex公司(專利號US6200547B1,2001.03.13)將Φ0.5μm~300μm的鐵粉與Φ50μm~600μm活性炭高能碾磨粉碎,結(jié)合而成鐵炭復合顆粒,分離出Φ0.2μm~5μm的顆粒,作為新一代磁導向藥物載體。利用鐵粉的磁性攜帶活性炭抵達靶區(qū),部分可作用于細胞間質(zhì),達到靶向性的目的;利用活性炭強大的吸附特性及緩釋性,可達到吸附足夠量的藥物及藥物緩釋的目的,并進入臨床實驗階段。臨床實驗發(fā)現(xiàn)該鐵炭顆粒能定位、滯留于腫瘤部位,令人矚目的是一部分鐵炭顆粒在外加磁場的作用下,能透過血管壁直達腫瘤細胞間質(zhì)內(nèi)發(fā)揮作用,腫瘤局部化療藥物濃度高。
但是,上述專利提供的技術仍有不足,主要為顆粒直徑較大。腫瘤血管蜿蜒擴張,血管壁的通透性增加,血管內(nèi)皮間裂隙增大,裂隙直徑可達到500nm,因此小于0.5μm的顆粒易于導出抵達腫瘤細胞間質(zhì)內(nèi),靶向性更好。Frex公司的產(chǎn)品中僅有小部分鐵炭顆粒能透過血管壁達腫瘤細胞間質(zhì),大多數(shù)顆粒仍滯留于血管內(nèi);大的顆粒易造成血管栓塞,影響周圍正常組織;大血管的栓塞易致腫瘤動脈、靜脈短路開放,也影響了腫瘤治療效果。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術問題是公開一種抗腫瘤磁靶向緩釋載體鐵炭復合材料及其制備方法,以克服現(xiàn)有技術存在的上述諸多缺陷,滿足人們的需要。
本發(fā)明的技術構(gòu)思是這樣的為了進一步提高腫瘤治療的效果,使攜帶化療藥物的鐵炭顆粒能夠透過腫瘤血管壁并直接作用于腫瘤細胞,發(fā)明人認為,關鍵技術是減小藥物載體粒徑、提高載體的磁通量。本發(fā)明利用納米技術,克服Frex公司由大到小制備復合鐵炭顆粒方法的局限,并突破碾磨粉碎法制備超細顆粒的極限,實現(xiàn)載體顆粒由小到大的合成、粒徑可控的制備方法,制備出Φ<0.5μm的復合鐵炭顆粒,將大多數(shù)攜帶化療藥物的復合鐵炭顆粒導出腫瘤血管壁,有效地提高腫瘤細胞間質(zhì)內(nèi)化療藥物濃度;吸附化療藥物的活性炭緩慢釋放并明顯延長藥物作用時間,從而達到提高腫瘤治療效果、降低對周圍正常組織副作用的目的。
本發(fā)明的技術方案本發(fā)明的抗腫瘤磁靶向緩釋藥物載體鐵炭復合材料為一種平均粒徑0.05~0.50μm黑色粉末,其組分和重量含量包括金屬態(tài)鐵45%~75%,四氧化三鐵5%~13%,碳15%~49%,二氧化硅1~5%。
上述抗腫瘤磁靶向緩釋藥物鐵炭復合材料的制備方法包括如下步驟(1)Fe3O4磁粉的制備將硫酸亞鐵溶液和氯化鐵溶液混合,得到酸性混合液,再與氫氧化鈉溶液反應,獲得Fe3O4,加入表面活性劑,升溫至75~110℃并保溫3~8h,然后洗滌過濾,在50~75℃烘干,粉碎得到平均粒徑在10~20nm之間含有表面活性劑的Fe3O4磁粉;其中,F(xiàn)e3+和Fe2+的摩爾比例為1.7~2.0;總鐵濃度為0.50~1.25mol/L左右;所說的表面活性劑包括油酸鈉、十二烷基磺酸鈉、月桂酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉中的一種或一種以上,優(yōu)選油酸鈉和月桂酸鈉,表面活性劑加入量為Fe3O4磁粉重量的5.0~15%。
(2)鐵炭球磨將篩分得到的活性炭和10~20nm直徑的Fe3O4磁粉加水制成漿狀,加φ5~8mm鋼球球磨;然后烘干、研磨,按照本發(fā)明,所說的球磨優(yōu)化工藝為,F(xiàn)e3O4磁粉與炭的重量比為1~10.0,水的加入量為制成鐵炭混合粉末質(zhì)量含量10%~33%,漿料與研磨鋼球體積比為1∶5~1∶12,轉(zhuǎn)速200rpm,球磨10~30h;(3)液相沉積包硅將粉末注入水,并加入硅酸鈉,加熱至55~100℃并保溫1~4h,用酸緩慢調(diào)節(jié)溶液pH值至4.0~6.0,使硅酸鈉轉(zhuǎn)化為硅酸沉淀物,同時使四氧化三鐵磁粉帶入的表面活性劑鈉鹽轉(zhuǎn)化成為酸式,然后過濾、洗滌除去鈉離子等雜質(zhì)、烘干;按照本發(fā)明優(yōu)選的包硅工藝,硅酸鈉的加入量為所說的粉末重量的1%~6%,最合適的加水量是使包硅漿料中的鐵炭粉末固體含量在3~12%,所說的酸包括硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、甲酸或乙酸中一種;(4)高溫還原鐵炭復合粉末在經(jīng)干燥的流動氫氣氣氛下加熱還原,即獲得本發(fā)明的鐵炭復合粉末。
按照本發(fā)明優(yōu)選的高溫還原工藝,還原溫度為600~640℃,還原時間1~3h,最好為1.5~2.5h。在上述還原溫度和還原氣氛下,大部分四氧化三鐵還原成為金屬鐵,硅酸轉(zhuǎn)化成為致密的二氧化硅,四氧化三鐵帶入的酸式有機表面活性劑分解而作為四氧化三鐵的還原劑的一部分,有機表面活性劑的分解產(chǎn)物之一的碳元素殘留在粉末產(chǎn)品中。過高的還原溫度或過長的還原時間將導致產(chǎn)品中碳元素含量的下降,同時可能導致最終產(chǎn)物的顆粒度大于0.5μm。
本發(fā)明制備出的粉末為黑色,重量含量包括金屬態(tài)鐵45%~75%,四氧化三鐵5%~13%,碳15%~50%,二氧化硅1~5%,平均粒徑為0.05~0.5μm,比飽和磁化強度在75~120emu/g(0.075~0.12A·m2),矯頑力在50~200Oe(3980~15920A/m),剩磁在2.5~15emu/g(0.0025~0.015A·m2),吸附量在4~45mg/g(以GB/T12496.2-90木質(zhì)活性炭亞甲基蘭脫色力測試為準)。
術語“比飽和磁化強度”在都有為和羅河烈編著的《磁記錄材料》(電子工業(yè)出版社,1992年,北京)第三章文獻中已經(jīng)有說明。
由上述公開的技術方案可見,本發(fā)明的抗腫瘤磁靶向緩釋藥物載體鐵炭復合材料的優(yōu)點在于1)與傳統(tǒng)的四氧化三鐵為核的藥物載體材料相比,比飽和磁化強度高出至少50%,而且有活性炭的存在,藥物的吸附量大幅度增加,能明顯提高藥物的療效;2)與Frex公司的類似產(chǎn)品相比,該抗腫瘤磁靶向緩釋藥物載體鐵炭復合材料的平均粒徑明顯要小,在腫瘤組織周圍的血管中通透性大為改善,從而明顯提高藥物的療效。
具體實施例方式
實施例1將FeSO4溶液和FeCl3溶液按1∶1.8(摩爾比)混合,與理論用量1.5倍的燒堿溶液強制混合后,加入相當于理論四氧化三鐵質(zhì)量15%的油酸鈉,溶液中總鐵濃度為0.6mol/L,升溫至80℃并保溫4h,然后洗滌過濾,在70℃以下烘干,粉碎得到平均粒徑12nm的四氧化三鐵磁粉A,該磁粉含有油酸鈉11%。四氧化三鐵磁粉A與過400目篩的活性炭按90/10(質(zhì)量比)混合成為粉末B,加水制成粉末B質(zhì)量含量為12%的水漿,按照漿球比1∶5(體積比)加入φ8mm鋼球,轉(zhuǎn)速200rpm,球磨26h。將鋼球與漿料分離,干燥后研磨粉碎,然后加水制成粉末含量5%的漿料,在攪拌的漿料中加入粉末質(zhì)量5.5%的硅酸鈉,用15%濃度的乙酸緩慢調(diào)節(jié)溶液pH值為5.8,加熱到60℃并保溫1.5h。包硅處理后進行過濾,水洗滌,烘干后研磨得到粉末C。粉末C在流動氫氣氣氛中加熱還原,還原溫度為600℃,還原時間2h,并保持到樣品溫度降到室溫,得到抗腫瘤磁靶向緩釋的藥物載體鐵炭復合材料。該鐵炭復合材料的粒徑分布為10~300nm之間,含金屬態(tài)鐵73.4%,四氧化三鐵6.6%,碳15.8%,二氧化硅4.2%,比飽和磁化強度121.32emu/g,矯頑力150(e),剩磁12emu/g,吸附量為8mg/g(以GB/T12496.2-90木質(zhì)活性炭亞甲基蘭脫色力測試為準)。
實施例2將FeSO4溶液和FeCl3溶液按1∶1.9(摩爾比)混合,與理論用量1.4倍的燒堿溶液強制混合后,加入相當于理論四氧化三鐵質(zhì)量6%的月桂酸鈉,溶液中總鐵濃度為1.2mol/L,升溫至98℃并保溫6h,然后洗滌過濾,在75℃以下烘干,得到平均粒徑17nm的四氧化三鐵磁粉D,磁粉D含有月桂酸鈉5.1%。將四氧化三鐵磁粉D與過350目篩的活性炭按65/35(質(zhì)量比)混合成為粉末E,加水制成粉末質(zhì)量含量為12%的水漿,按照漿球比1∶11(體積比)加入φ5mm鋼球。轉(zhuǎn)速200rpm,球磨14h。將鋼球與漿料分離,干燥后然后加水制成粉末E含量5%的漿料,在攪拌的漿料中加入粉末質(zhì)量5.5%的硅酸鈉%(質(zhì)量比),用15%濃度的鹽酸緩慢調(diào)節(jié)溶液pH值為4.6,加熱到95℃并保溫4h。其余條件與實施例1相同,得到了抗腫瘤磁靶向緩釋藥物載體鐵炭復合材料。該復合納米材料的粒徑在10~350nm之間,含金屬態(tài)鐵53.3%,四氧化三鐵6.7%,碳35.8%,二氧化硅4.2%,比飽和磁化強度88.29emu/g,矯頑力65(e),剩磁2.5emu/g,吸附量為27.2mg/g(以GB/T12496.2-90木質(zhì)活性炭亞甲基蘭脫色力測試為準)。
實施例3按照實施例1得到的中間產(chǎn)物四氧化三鐵磁粉A與過350目篩的活性炭按80/20(質(zhì)量比)球磨,得到的粉末在流動氫氣氣氛中加熱還原,還原溫度為640℃,其余條件與實施例1相同,得到了抗腫瘤磁靶向緩釋的藥物載體鐵炭復合材料。該鐵炭復合材料的粒徑為10~350nm之間,含金屬態(tài)鐵69.3%,四氧化三鐵9.1%,碳18.3%,二氧化硅3.3%,比飽和磁化強度105.96emu/g,矯頑力52(e),剩磁3.48emu/g),吸附量為16mg/g(以GB/T12496.2-90木質(zhì)活性炭亞甲基蘭脫色力測試為準)。
實施例4將實施例2得到的中間產(chǎn)物四氧化三鐵磁粉D與過350目篩的活性炭按55/45(質(zhì)量比)混合,加水制成粉末質(zhì)量含量為35%的水漿,按照漿球比1∶8(體積比)加入φ6mm鋼球。轉(zhuǎn)速200rpm,球磨24h。將鋼球與漿料分離,干燥后研磨粉碎,然后加水制成粉末含量4%的漿料,在攪拌的漿料中加入粉末質(zhì)量1.5%的硅酸鈉%(質(zhì)量比),用95%濃度的硫酸緩慢調(diào)節(jié)溶液pH值為4.8,加熱到85℃并保溫3h。包硅處理后進行過濾,水洗滌,烘干后研磨得到粉末,將該粉末在流動氫氣氣氛中加熱還原,還原溫度為630℃,還原時間1.5h,并保持到樣品溫度降到室溫,得到了抗腫瘤磁靶向緩釋藥物載體鐵炭復合材料。該復合納米材料的粒徑在10~350nm之間,含金屬態(tài)鐵47.1%,四氧化三鐵5.3%,碳46.3%,二氧化硅1.3%,比飽和磁化強度78.29emu/g,矯頑力57(e),剩磁3.5emu/g,吸附量為41.2mg/g(以GB/T12496.2-90木質(zhì)活性炭亞甲基蘭脫色力測試為準)。
權利要求
1.一種抗腫瘤磁靶向緩釋載體鐵炭復合材料,其特征在于,其組分和重量含量包括金屬態(tài)鐵45%~75%,四氧化三鐵5%~13%,碳15%~49%,二氧化硅1~5%。某一組分的含量上限+其余組分的下限≤100;某一組分的含量下限+其余組分的上限≥100
2.根據(jù)權利要求1所述的抗腫瘤磁靶向緩釋載體鐵炭復合材料,其特征在于,該材料為平均粒徑0.05~0.50μm的黑色粉末。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的抗腫瘤磁靶向緩釋藥物鐵炭復合材料的制備方法,其特征在于包括如下步驟(1)Fe3O4磁粉的制備將硫酸亞鐵溶液和氯化鐵溶液混合,得到酸性混合液,再與氫氧化鈉溶液反應,獲得Fe3O4,加入表面活性劑,升溫至75~110℃并保溫3~8h,然后洗滌過濾,烘干,粉碎得到10~20nm直徑的Fe3O4磁粉;(2)鐵炭球磨將篩分處理過的活性炭和Fe3O4磁粉加水制成漿狀,加鋼球球磨;(3)液相沉積包硅將球磨后的粉末烘干、研磨,注入水,并加入硅酸鈉,加熱至55~100℃并保溫1~4h,用酸緩慢調(diào)節(jié)溶液pH值至4.0~6.0,然后洗滌、過濾、烘干及研磨;(4)高溫還原鐵炭復合粉末在經(jīng)干燥的流動氫氣氣氛下加熱還原,即獲得本發(fā)明的鐵炭復合粉末;還原溫度為600~640℃,還原時間1~3hr。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征在于,F(xiàn)e3+和Fe2+的摩爾比例為1.7~2.0,總鐵濃度為0.50~1.25mol/l左右。
5.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征在于,球磨時Fe3O4磁粉與炭的重量比為1~10.0,水的加入量與鐵炭粉末量的重量比為2~10,漿料與研磨鋼球的體積比為1∶5~1∶12。
6.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征在于,包硅步驟中,硅酸鈉的加入量為所說的Fe3O4磁粉與炭粉末重量的1.0%~5%,加水量是使包硅漿料中的鐵炭粉末固體含量在3~12%,所說的酸包括硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、甲酸或乙酸中一種。
7.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征在于所說的表面活性劑包括油酸鈉、十二烷基磺酸鈉、月桂酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉中的一種或一種以上,加入量為Fe3O4磁粉重量的5.0~15%。
全文摘要
抗腫瘤磁靶向緩釋載體鐵炭復合材料及其制備方法,所述材料為一種平均粒徑0.05~0.50μm黑色粉末,其組分和重量含量包括金屬態(tài)鐵45%~75%,四氧化三鐵5%~13%,碳15%~49%,二氧化硅1~5%。制備方法包括如下步驟1)Fe
文檔編號A61K47/04GK1522763SQ03150818
公開日2004年8月25日 申請日期2003年9月5日 優(yōu)先權日2003年9月5日
發(fā)明者曹宏明, 黃廣建, 吳秋芳, 陳雪梅, 馬垠智, 楊景輝, 汪中進, 張海英, 馬新勝, 倪泉興, 陳宗佑 申請人:上海華明高技術(集團)有限公司, 復旦大學附屬華山醫(yī)院