專利名稱：“右旋糖酐-磁性ldh-氟尿嘧啶”磁靶向緩控釋三聚體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及無機材料復(fù)合技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種"右旋糖酐-磁 性LDH-氟尿嘧啶"三聚體型磁靶向緩控釋系統(tǒng)的"氮保護共沉淀插層-右 旋糖酐復(fù)合-溶劑轉(zhuǎn)換"聯(lián)合制備方法，解決磁性LDH-氟尿嘧啶二聚體的 載體氧化分解及緩控釋性能降低等問題。
背景技術(shù)：
磁靶向給藥系統(tǒng)是近年國內(nèi)外重點關(guān)注的新型給藥系統(tǒng)，傳統(tǒng)的化學(xué) 合成包括磁性粒子有機嫁接、藥物負載及劑型制備等主要階段。將LDH 層狀結(jié)構(gòu)的夾層控釋作用與磁性LDH層板的順磁性從結(jié)構(gòu)上合二為一是 解決磁靶向給藥系統(tǒng)緩釋性與靶向性融合這一技術(shù)難點的最佳方案。
合成LDH-Drugs緩控釋體系常用共沉淀法和離子交換法，離子交換法 在制得LDH前驅(qū)體后通過藥物對LDH層間離子及水分子的置換實現(xiàn)藥物 插層；共沉淀法直接將LDH的金屬陽離子、待插層藥物的分子一次性結(jié) 合為LDH-Drugs。但普通的離子交換或共沉淀法用于磁性LDH-Drugs的合 成時存在磁性LDH氧化、分解及磁性LDH-Drugs不能穩(wěn)定存放等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有LDH-Drugs制備技術(shù)及傳統(tǒng)磁耙向 系統(tǒng)制備工序繁雜、緩釋性與靶向性融合難度大，磁性LDH易氧化、分 解及磁性LDH-Drugs不能穩(wěn)定存放等技術(shù)缺陷，提供一種兼具磁性與層狀 結(jié)構(gòu)、組織相容性好、存放穩(wěn)定性高的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶" 磁靶向緩控釋三聚體的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為
一種"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向緩控釋三聚體的合成方 法，其工藝過程包括
在氮保護條件下完成磁性層狀復(fù)合氫氧化物的合成及氟尿嘧錠對磁
性層狀復(fù)合氫氧化物的插層組裝；
在氮保護條件下以右旋糖酐為包覆材料對磁性LDH-氟尿嘧啶的原位 復(fù)合過程.
口最后il過溶劑轉(zhuǎn)換技術(shù)實現(xiàn)產(chǎn)物分離； 上述在氮保護條件下完成磁性層狀復(fù)合氫氧化物的合成及氟尿嘧啶 對磁性層狀復(fù)合氫氧化物的插層組裝具體工藝為
在35 7(TC、氮保護條件下，按照F^/M,摩爾比3 2的比例將它們的鹽混合溶解，在攪拌狀態(tài)下逐滴加入氫氧化鈉溶液反應(yīng)至pH 6.0 8.0 終止，晶化反應(yīng)45 80分鐘，然后向晶化漿中加入氟尿嘧啶進行離子交 換；
上述在氮保護條件下完成磁性層狀復(fù)合氫氧化物的合成及氟尿嘧啶 對磁性層狀復(fù)合氫氧化物的插層組裝具體工藝為
按照Fe^/MeS+摩爾比3 2的比例取它們的鹽及氟尿嘧啶，在 35~70°C、氮保護條件下，將三者混合溶解，并在攪拌狀態(tài)下逐滴加入氫 氧化鈉溶液共沉淀反應(yīng)至pH 6.0 8.0終止，晶化反應(yīng)45 60分鐘；
上述Me為Fe或Al;
上述沉淀劑氫氧化鈉溶液的濃度為1.5 ~ 2.0 mol丄"； 上述氟尿嘧啶的用量為磁性LDH物質(zhì)的量的2~4倍； 上述在氮保護條件下以右旋糖酑為包覆材料對磁性LDH-氟尿嘧啶的 原位復(fù)合過程是指向反應(yīng)液中加入1~3倍于磁性LDH質(zhì)量的右旋糖酐， 適當(dāng)提高攪拌速度后，在35 70'C及氮保護條件下反應(yīng)40 80分鐘；
上述通過溶劑轉(zhuǎn)換技術(shù)實現(xiàn)產(chǎn)物分離是指將反應(yīng)所得漿料封閉、快速 轉(zhuǎn)移到500 1000 mL事先經(jīng)-10 -3(TC深冷處理2 4 h的無水乙醇中， 攪拌5 10min，再靜置15 30min完成溶劑轉(zhuǎn)換處理，最后離心分離。
本發(fā)明針對含F(xiàn)e (II) LDH-Drugs的載體氧化分解問題，通過高純氮 恒流保護、共沉淀/離子交換技術(shù)制備兼具磁性和層狀結(jié)構(gòu)LDH-Drugs，經(jīng) 原位復(fù)合實現(xiàn)右旋糖酐對二聚體包覆保護，用溶劑轉(zhuǎn)換法實現(xiàn)"右旋糖酐 -磁性LDH-氟尿嘧啶"三聚體的分離純化，克服磁性LDH載藥體系的氧 化分解及傳統(tǒng)磁靶向制劑工序繁雜的缺陷，從而制備出兼具磁性與層狀結(jié) 構(gòu)、組織相容性好、存放穩(wěn)定性高的磁靶向緩控釋體系——"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"三聚體。物相表征及化學(xué)分析表明本發(fā)明的三聚 體具有典型的(003)、(006)、 (009)、 (0012)、 (0018)和(110)等LDH的XRD 特征峰，同時有明顯順磁性；IR光譜顯示樣品兼具層板晶格氧的伸縮振動 Vm.o等LDH特征吸收及有機復(fù)合層官能團的伸縮振動等信息；合成產(chǎn)物粒 度分布均勻，粒徑30 120nm。合成產(chǎn)物的XRD、 IR表征圖譜及對氟尿嘧 啶的控制釋放曲線分別如圖1、圖2和圖3所示。
本發(fā)明的"氮保護共沉淀插層-右旋糖酐復(fù)合-溶劑轉(zhuǎn)換"聯(lián)合制備方 法，實現(xiàn)了磁靶向藥物靶向性與緩釋性融合統(tǒng)一，解決了磁性LDH-Drugs 的制備及抗氧化保護難題，合成出生物相容性好、存放穩(wěn)定性高、適宜體 內(nèi)轉(zhuǎn)運的磁靶向緩控釋給藥系統(tǒng)。本發(fā)明適用于各種磁耙向緩控釋藥物的 化學(xué)合成，具有制備工藝簡捷、產(chǎn)物純度高、節(jié)約能耗、無環(huán)境污染、適 用范圍廣等優(yōu)點。


圖1為DET-LDH-FLU三聚體的XRD物相表征圖； 圖2為DET-LDH-FLU三聚體的IR譜圖； 圖3為DET-LDH-FLU三聚體的藥物釋放曲線。
具體實施例方式
實施例1
將7.5 g FeCl2'4H20， 3.4 g FeCl3'6H20， 2.0 g 5-Flu(氟尿嘧啶)，用150 mLH2O在35 70'C,攪拌速度200rpm和充氮保護等條件下溶解，用15 ~ 30 min滴加2 mol七"NaOH溶液至沉淀終點pH 6.0 8.0。保持相同條件原 漿晶化45 60 min后，向反應(yīng)裝置加8.0 16.0 g右旋糖酐，提高攪拌 速度至300rpm，在35 70。C及充氮條件下反應(yīng)40 80 min。將反應(yīng)漿料 封閉、快速轉(zhuǎn)移到500 1000 mL經(jīng)-10 -3(TC深冷處理2 4h的無水乙醇 中，攪拌5 10min，再靜置15 30min完成溶劑轉(zhuǎn)換，離心分離(轉(zhuǎn)速 5000rpm，15min)。干燥條件將真空干燥箱充氮排空后，轉(zhuǎn)入樣品，設(shè)定 50 80°C,真空度0.085MPa,干燥24 48h。
合成產(chǎn)物鐵磁性檢驗呈強陽性；XRD中(003)、 (006)、 (009)、 (0012)、 (0018)和(110)等LDH峰征突出，晶相結(jié)構(gòu)良好、結(jié)晶度高；有層板羥基的
伸縮振動V(MJ、彎曲振動(JH.C).H、層板晶格氧的伸縮振動VM.o等LDH型IR
吸收特征，及有機復(fù)合層官能團的伸縮振動信息。 實施例2
將3.7 g FeCl2.4H20， 1.7 g FeCl3'6H20用150 mL H20在35 70°C ， 200 rpm和充氮保護條件下溶解，以恒流氮驅(qū)動滴加2mo1，1/1 NaOH至沉淀終 點pH (6.0 8.0),通過攪拌器和繼電器維持35 7(TC反應(yīng)溫度；共沉淀 漿料在相同攪拌速度、保護氣流速和35 7(TC條件下晶化反應(yīng)45 60分 鐘；然后向晶化槳加0.5 1.0g氟尿嘧啶，保持相同條件離子交換反應(yīng)1 4h后再加4.0 8.0g右旋糖酐，提高攪拌轉(zhuǎn)速至300 rpm，在35 7(TC及 充氮保護條件下復(fù)合反應(yīng)40 80 min 。將反應(yīng)漿料封閉、快速轉(zhuǎn)移到 500 1000 mL經(jīng)-10 -30。C深冷處理2 4 h的無水乙醇中，攪拌條件下完 成溶劑轉(zhuǎn)換處理，靜置15 30min后離心分離(轉(zhuǎn)速5000 rpm，15 min)。 干燥條件同例l。
實施例3
按Fe2VAl3+摩爾比3將8mL1.50mol' I/1 FeCl2和8mL0.50mol' L" A1C13溶液通過高純氮驅(qū)動加入合成裝置，在恒流氮保護和200 rpm攪拌條 件下將0.5g氟尿嘧啶溶解到混合鹽溶液中，滴加2.0mol' L"NaOH沉淀 劑至終點pH6.0 8.0，維持35 7(TC反應(yīng)溫度；共沉淀漿料在相同攪拌速度、保護氣流速和35 7(TC條件下晶化45 60分鐘;再向合成裝置加4.0 8.0g右旋糖酐，攪拌速度提高至300 rpm， 35 7(TC及充氮保護條件下復(fù) 合反應(yīng)40 80 min ;將反應(yīng)槳料封閉、快速轉(zhuǎn)移到500 1000 mL經(jīng)-10 -3(rC深冷處理2 4 h的無水乙醇中，攪拌完成溶劑轉(zhuǎn)換處理，靜置約15 30min后離心分離(轉(zhuǎn)速5000rpm， 15min)。干燥條件同例1。
權(quán)利要求
1.一種“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”磁靶向緩控釋三聚體的合成方法，其工藝過程包括在氮保護條件下完成磁性層狀復(fù)合氫氧化物的合成及氟尿嘧啶對磁性層狀復(fù)合氫氧化物的插層組裝；在氮保護條件下以右旋糖酐為包覆材料對磁性LDH-氟尿嘧啶的原位復(fù)合過程；最后通過溶劑轉(zhuǎn)換技術(shù)實現(xiàn)產(chǎn)物分離。
2. 按照權(quán)利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向緩 控釋三聚體的合成方法，其特征在于上述在氮保護條件下完成磁性層狀復(fù)合氫氧化物的合成及氟尿嘧啶對磁性層狀復(fù)合氫氧化物的插層組裝具體 工藝為在35 7(TC、氮保護條件下，按照Fe^/MeS+摩爾比3 2的比例將它 們的鹽混合溶解，在攪拌狀態(tài)下逐滴加入氫氧化鈉溶液反應(yīng)至pH 6.0 8.0 終止，晶化反應(yīng)45 80分鐘，然后向晶化漿中加入氟尿嘧啶進行離子交 換。
3. 按照權(quán)利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向緩 控釋三聚體的合成方法，其特征在于上述在氮保護條件下完成磁性層狀復(fù) 合氫氧化物的合成及氟尿嘧啶對磁性層狀復(fù)合氫氧化物的插層組裝具體 工藝為按照Fe^/M^+摩爾比3 2的比例取它們的鹽及氟尿嘧啶，在 35 70°C、氮保護條件下，將三者混合溶解，并在攪拌狀態(tài)下逐滴加入氫 氧化鈉溶液共沉淀反應(yīng)至pH 6.0 8.0終止，晶化反應(yīng)45 60分鐘。
4. 按照權(quán)利要求2或3所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁耙 向緩控釋三聚體的合成方法，其特征在于上述Me為Fe或Al。
5. 按照權(quán)利要求2或3所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶 向緩控釋三聚體的合成方法，其特征在于上述沉淀劑氫氧化鈉溶液的濃度 為1.5 2.0mol.U1。
6. 按照權(quán)利要求2或3所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶 向緩控釋三聚體的合成方法，其特征在于上述氟尿嘧啶的用量為磁性LDH 物質(zhì)的量的2 4倍。
7. 按照權(quán)利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向緩 控釋三聚體的合成方法，其特征在于上述在氮保護條件下以右旋糖酐為包 覆材料對磁性LDH-氟尿嘧啶的原位復(fù)合過程是指向反應(yīng)液中加入1~3倍 于磁性LDH質(zhì)量的右旋糖酐，適當(dāng)提高攪拌速度后，在35 7(TC及氮保護條件下反應(yīng)40 80分鐘。
8.按照權(quán)利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁耙向緩 控釋三聚體的合成方法，其特征在于上述通過溶劑轉(zhuǎn)換技術(shù)實現(xiàn)產(chǎn)物分離 是指將反應(yīng)所得漿料封閉、快速轉(zhuǎn)移到500 1000 mL事先經(jīng)-10 -30'C深 冷處理2 4h的無水乙醇中，攪拌5 10min,再靜置15 30min完成溶 劑轉(zhuǎn)換處理，最后離心分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”磁靶向緩控釋三聚體的合成方法，其工藝過程包括在氮保護條件下完成磁性層狀復(fù)合氫氧化物的合成及氟尿嘧啶對磁性層狀復(fù)合氫氧化物的插層組裝；在氮保護條件下以右旋糖酐為包覆材料對磁性LDH-氟尿嘧啶的原位復(fù)合過程；最后通過溶劑轉(zhuǎn)換技術(shù)實現(xiàn)產(chǎn)物分離。本發(fā)明實現(xiàn)了磁靶向藥物靶向性與緩釋性融合統(tǒng)一，解決了磁性LDH-Drugs的制備及抗氧化保護難題，合成出生物相容性好、存放穩(wěn)定性高、適宜體內(nèi)轉(zhuǎn)運的磁靶向緩控釋給藥系統(tǒng)。本發(fā)明適用于各種磁靶向緩控釋藥物的化學(xué)合成，具有制備工藝簡捷、產(chǎn)物純度高、節(jié)約能耗、無環(huán)境污染、適用范圍廣等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/513GK101607091SQ20091011737
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月24日
發(fā)明者茍國敬, 蔣袁絮, 鮑鳳娟 申請人:寧夏醫(yī)科大學(xué)