專(zhuān)利名稱：一種具有1，6－亞甲基－[10]－輪烯并呋喃和甾體基本結(jié)構(gòu)的藥物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專(zhuān)利涉及一種具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯并呋喃和甾體基本結(jié)構(gòu)的抗腫瘤的藥物及其用途。使用氟代磺酰氟誘發(fā)的碳正離子重排反應(yīng)方法高效的合成。這類(lèi)化合物顯示出具抗癌活性，是一種抗腫瘤的藥物。
眾所周知，自然界中存在大量含有苯并呋喃結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，這些天然產(chǎn)物具有廣泛的生理活性(參見(jiàn)Comprehensive Hetercycles Chemistry II)。環(huán)庚三烯是苯的高碳同系物，具有環(huán)庚三烯并呋喃結(jié)構(gòu)的spiniferin-1可能具有與苯并呋喃類(lèi)化合物相似的生理作用。 田偉生等人曾報(bào)道了用氟代磺酰氟誘發(fā)的碳正離子重排反應(yīng)方法(參見(jiàn)CN97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)高效的合成了海洋天然產(chǎn)物spiniferin-1及其衍生物。在完成了此類(lèi)化合物的新合成方法后，合成了一系列此類(lèi)化合物。
生物活性測(cè)試顯示此類(lèi)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用于治療肺癌、乳腺、癌肝或白血病。但是此類(lèi)化合物不穩(wěn)定，不利于進(jìn)一步發(fā)展成為可供臨床使用的藥物。本發(fā)明人設(shè)計(jì)將此活性結(jié)構(gòu)嵌入甾體化合物中以提高其穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述抗腫瘤藥物的用途。
本發(fā)明的抗腫瘤活性的藥物具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中 表示為單鍵或雙鍵，R3＝H、C1-C4或甲氧甲基， 或 n=0-2。
本發(fā)明的這類(lèi)化合物的合成方法，使用氟代磺酰氟誘導(dǎo)的碳正離子重排反應(yīng)高效地合成了這類(lèi)化合物(參見(jiàn)CN 97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)。
本發(fā)明的藥物不僅合成方法簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且相對(duì)于天然的類(lèi)似物，更加穩(wěn)定，生物活性測(cè)試顯示此類(lèi)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，是一種抗腫瘤的藥物，可用于治療肺癌、乳腺、癌肝或白血病。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1化合物4的合成 0.26ml(2mmol)二異丙胺溶于1ml四氫呋喃(THF)，冷卻至-78℃，滴加1.0ml2M(2mmol)的正丁基鋰(n-BuLi)。加畢攪拌15分鐘。
-78℃下緩慢向其中滴加400mg(1mmol)化合物1的4ml四氫呋喃溶液。-78℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，加入2mmol(2eq)ZnCl2，攪拌5min，加入2mmol(2eq)THPOCH2CHO加畢，反應(yīng)1小時(shí)。飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)。二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，水洗，飽和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶劑，過(guò)柱得490mg化合物2(產(chǎn)率95％)回收23mg原料(94％轉(zhuǎn)化率)?；衔?C30H50O7(546.74)IR(KBr)y3458，1739，1667cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.90(d，1H)，4.61(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22(t，2H，J＝8.1Hz)0.79(s，3H)ESIMSm/e 547(M+H+)，569(M+Na+)EA計(jì)算值C70.30％，H9.22％
實(shí)測(cè)值C69.99％，H9.17％270mg(0.5mmol)化合物2溶于5ml CH3OH，加入40mgPPTS，氬氣保護(hù)下回流2hr。加入少量三乙胺，抽去溶劑，殘留物過(guò)柱得120mg(70％)白色固體3?；衔?白色固體C22H30O3(342.47)m.p.157-159℃[α]D＝117.8°(0.41，CHCl3)IR(KBr)y3467，1662，1635cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.25(d，J＝1.5Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.87，(m，1H)，3.66，(m，1H)，3.34(s，3H)，3.23(t，J＝8.1Hz，1H)，3.01(d，J＝16.8Hz，1H)，2.71(d，J＝16.8Hz，1H)，0.80(s，3H)13H-NMR(CDCl375MHz)δ149.0，140.1，139.9，114.6，114.1，110.2，90.4，67.6，57.8，55.1，51.2，45.2，42.8，38.2，36.8，33.3，32.5，31.2，27.5，23.2，21.3，11.6EIMSm/e 342(M，50)，325(M-OH，5)HRMS342.2183(M+)EA計(jì)算值C77.16％，H8.83％實(shí)測(cè)值C77.02％，H8.82％50mg(0.15mmol)化合物3溶于2mlTHF，0℃加入45ul(2eq)DBU和45ul(2eq)RfSO2F，攪拌0.5hr，走板原料完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)液抽干，過(guò)柱，得40mg白色固體4(83％)?；衔?C22H28O2(324.46)IR(KBr)ν3138，3106，1619，1588cm-11H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，6.55(d，J＝2.1Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.22(s，1H)，5.79(s，1H)，3.36(s，3H)，3.27(t，J＝8.1Hz，1H)，3.29，1.14(AB，J＝10.5Hz，2H)，0.92(s，3H)EIMSm/e 324(M，80)，309(M-Me，3)HRMSm/e 324.2087實(shí)施例5化合物4的生理活性生理活性的測(cè)試結(jié)果如表1所示表1

測(cè)試方法如表2所示表2

權(quán)利要求
1，一種具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯并呋喃和甾體基本結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物，具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中 表示為單鍵或雙鍵，R3＝H、C1-C4或甲氧甲基， 或 n＝0-2。
2，如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物的用途，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)式
3，如權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥物的用途，其特征是用于治療肺癌、乳腺、癌肝或白血病的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有1，6－亞甲基－[10]－輪烯并呋喃和甾體基本結(jié)構(gòu)的抗腫瘤的藥物。該藥物具有右的結(jié)構(gòu)式其中R
文檔編號(hào)A61K31/341GK1434040SQ0311552
公開(kāi)日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2003年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月26日
發(fā)明者田偉生, 丁凱 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所