3-取代的環(huán)戊基胺衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及抑制脂肪酸合酶(FASN;也縮寫為FAS)的活性的新穎的3-取代的環(huán)戊 基胺衍生物、包含它們的藥物組合物、它們的制備方法和它們?cè)谟糜谥委煱┌Y的療法中的 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂肪酸合酶(FAS)是對(duì)于內(nèi)源性脂肪生成關(guān)鍵的酶，且在脂質(zhì)和碳水化合物細(xì)胞 代謝的關(guān)鍵中間體的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。FAS在具有高代謝活性的組織(例如肝、脂肪組 織和腦）中高度表達(dá)，且有充分的理由相信，F(xiàn)AS抑制劑在外周組織中造成有益的代謝效應(yīng)。 此外，下丘腦中的FAS的抑制可導(dǎo)致食物攝入減少。在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道非特異性的不可逆的 FAS抑制劑淺藍(lán)菌素和C-75會(huì)降低促進(jìn)食欲的神經(jīng)膚的腦水平和減少食物攝入。
[0003] FAS在人皮脂腺細(xì)胞(皮脂腺的脂質(zhì)生成細(xì)胞）中也高度表達(dá)。瘦瘡是與皮脂腺有 關(guān)的最常見病癥。瘦瘡的發(fā)病機(jī)理設(shè)及皮脂腺的脂質(zhì)（過度)產(chǎn)生，且已經(jīng)報(bào)道，哺乳動(dòng)物 FAS的抑制劑抑制皮脂腺細(xì)胞中的皮脂產(chǎn)生化S 2005/0053631)。沒有皮脂脂質(zhì)就不會(huì)出現(xiàn) 瘦瘡。在瘦瘡治療中存在仍未滿足的對(duì)減少皮脂產(chǎn)生的試劑的醫(yī)療需求。
[0004] 由于細(xì)菌中的脂肪酸合成對(duì)細(xì)胞存活是必不可少的，細(xì)菌FASdI型合酶）已成為 抗細(xì)菌治療的潛在目標(biāo)。不像在大多數(shù)其他原核生物中那樣，分枝桿菌中的脂肪酸合酶活 性由與哺乳動(dòng)物FAS相關(guān)的單一高分子量多官能膚鏈(I型合酶)實(shí)施。分枝桿菌I型FAS已被 描述為抗分枝桿菌療法(例如結(jié)核病的治療）的潛在目標(biāo)。由于全球人口的1/3被結(jié)核桿菌 感染和結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)的多藥耐藥菌株產(chǎn)生，在醫(yī)療上非常 需要新穎的結(jié)核病療法（Silvana C. Ngo,等人：Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Qiemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435)。
[000引近年來，富含銷憐脂和膽固醇的細(xì)胞器膜的微結(jié)構(gòu)域(被稱作"脂俊"）已被認(rèn)為充 當(dāng)丙型肝炎病毒（HCV)復(fù)制復(fù)合體的支架（F. Amemiya,等人：Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361 -70)。因此，膜脂質(zhì)組成和/或分布的變化可影響 病毒復(fù)制。實(shí)際上，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的藥劑如多不飽和脂肪酸或HMG-CoA還原酶抑制劑(他 汀類藥物）已被顯示影響基因型1 HCV (化0)的復(fù)制。根據(jù)它們的藥理作用，運(yùn)些藥劑可通 過脂俊的破壞而減弱HCV復(fù)制?？赡芤餒CV復(fù)制的抑制的一種替代性分子機(jī)制是經(jīng)由通過 脂質(zhì)錯(cuò)定中的變化而改變宿主蛋白的定位（S. M. Sagan,等人：The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus r邱lication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79)。不同于多不飽和脂肪酸，飽和脂 肪酸或油酸向培養(yǎng)的Sfil細(xì)胞中的添加促進(jìn)HCV RNA復(fù)制（S. B. Kapadia, F. V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561 -66)。與此一致，已經(jīng) 報(bào)道，在HCV感染后人肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系中脂肪酸合酶的表達(dá)增加(W. Yang,等人：Fatty 過cid synth過Se is up-regul過ted during hepatitis C virus infection 過nd regulates hepatitis C virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396- 1403)。此外， TOFA(乙醜輔酶A簇化酶的抑制劑)或脂肪酸合酶的抑制劑(淺藍(lán)菌素，C75)對(duì)脂肪酸生物 合成的抑制導(dǎo)致降化的HCV生成(dto)。
[0006] 脂肪酸合酶(FAS)活性對(duì)病毒復(fù)制或感染的影響看起來不限于HCV，還已對(duì)W下病 毒有所報(bào)道：HIV (D. H. Nguyen, D. D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320)、脊髓灰質(zhì)炎病毒（R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral 民NA Replication in Poliovirus-Infected Cells. Virology 185 (1991 ) 473-476)、EB病 毒（Y. Li.,等人：Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein B民LFl and is required for lytic viral gene e邱ression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206)、人乳頭瘤病毒(X. Louw, 等人：HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role-players. Asia Pac J Clin Nutr 17 (SI) (2008) 208-211)、柯薩奇病毒 B3(A. 民assmann,等人：The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76 (2007) 150-158)、勞 斯肉瘤病毒化.Goldfine,等人：Effects of inhibitors of lipid syn化esis on 化e replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240)、^及人巨細(xì)胞病毒化CMV)和甲型流感病毒(J. Hunger,等人:Systems-Ievel metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) I 179-1 186)。
[0007] 總之，越來越多證據(jù)表明，宿主的FAS的活性在病毒感染和病毒復(fù)制中發(fā)揮重要作 用，提示FAS是抗病毒療法的目標(biāo)dFAS的表達(dá)在許多癌癥中極大提高，且有證據(jù)證明，腫瘤 細(xì)胞存活需要有效的脂肪酸合成。因此已提示FAS的抑制是腫瘤學(xué)的新方向化Xpert Opin. Investig. Drugs 16，1 (2007)1817-1829)。
[0008] 脂肪酸在多種細(xì)胞過程中具有重要作用，所述細(xì)胞過程包括膜的構(gòu)建模塊、用于 靴向膜蛋白的錯(cuò)、脂質(zhì)第二信使合成中的前體和作為能量?jī)?chǔ)存介質(zhì)，Menendez JS和Lupu 民，F(xiàn)atty acid synthase and the Iipogenic phenotype in cancer pathogenesis. Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007) D脂肪酸可^獲得自膳食，或可1^從碳水化 合物前體從頭合成。后者的生物合成由多功能同型二聚體FAS催化。FAS使用乙醜輔酶A作為 引物(primer)和丙二醜輔酶A作為2碳給體和NADPH作為還原當(dāng)量來合成長鏈脂肪酸(Wakil SJ, Lipids， Structure and function of animal fatty acid synthase， 39: 1045-1053 (2004)，Asturias FJ 等人，Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase. Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005)， Maier T,等人，Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A 民esolution, Science 311 : 1258-1262 (2006)。
[0009] 脂肪酸從頭合成在胚胎發(fā)生過程中和在胎兒肺中是活躍的(active),脂肪酸在胎 兒肺中用于生成肺表面活性劑。在成人中，大多數(shù)正常人組織優(yōu)先從膳食中獲取脂肪酸。因 此，從頭脂肪生成和脂肪生成酶表達(dá)的水平低，Weiss L，等人，F(xiàn)atty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal 過SS過y conditions，過nd organ distribution of f過tty-過cid synth過se. Biologic過I Chemistry Hoppe-Se}der 367(9):905-912 (1986)。相反，許多腫瘤具有高脂肪酸從頭合 成速率，Medes G,等人，Metabolism of 化oplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)?，F(xiàn) 在已顯示FAS在許多癌癥類型(包括前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、膀脫癌、 胃癌和腎癌）中過表達(dá)，Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)cFAS在 腫瘤和正常細(xì)胞中的運(yùn)種差別表達(dá)和功能提供具有實(shí)質(zhì)性治療窗的潛力的癌癥治療方法。
[0010] 藥理學(xué)和小干擾RNA介導(dǎo)的FAS抑制已證實(shí)癌細(xì)胞增殖的優(yōu)先抑制。此外，運(yùn)些抑 制劑在體外誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞調(diào)亡且在體內(nèi)減緩人腫瘤在鼠異種移植模型中的生長， Menendez JS和Lupu R,化ture Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)。基于運(yùn)些發(fā)現(xiàn)， FAS被視為抗腫瘤干預(yù)的主要潛在目標(biāo)。
[0011] 本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值特性的新穎化合物，特別是可W用于制備藥物的 那些化合物。
[0012] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)特性，同時(shí)被良好耐 受。
[0013] 本發(fā)明特別設(shè)及抑制FASN的式I的化合物、包含運(yùn)些化合物的組合物、和使用其治 療FAS的秀導(dǎo)的疾病和不適的方法。
[0014] 式I的化合物此夕柯W用于分離和研究FASN的活性或表達(dá)。此外，它們特另帷合用 于與FASN活性失調(diào)或干擾相關(guān)的疾病的診斷方法。
[0015] 宿主或患者可屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長類物種，特別是人;曬齒類，包括 小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)研究所關(guān)注的，提供用于治療人類 疾病的模型。
[0016] 可通過體外測(cè)試來測(cè)定具體細(xì)胞對(duì)用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的易感性。通常， 將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物組合一段時(shí)間，所述時(shí)間足W允許活性劑諸如抗 IgM誘導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)諸如表面標(biāo)志物的表達(dá)，通常在約一小時(shí)和一周之間。可使用來自血液或 來自活組織檢查樣品的培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)施體外測(cè)試。所表達(dá)的表面標(biāo)志物的量通過流式細(xì)胞術(shù) 使用識(shí)別所述標(biāo)志物的特異性抗體來評(píng)價(jià)。
[0017] 劑量根據(jù)所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等而改變。治療劑量通常足W顯 著減少祀組織中不期望的細(xì)胞群體，同時(shí)患者的生存力得W維持。治療通常持續(xù)直至已出 現(xiàn)顯著減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，并且治療可持續(xù)直至體內(nèi)基本不再檢測(cè)出不期 望的細(xì)胞。 現(xiàn)有技術(shù)
[0018] 環(huán)戊燒甲酯胺衍生物作為用于治療肥胖和糖尿病的FAS抑制劑描述于WO 2011/ 048018 Al 中。
[0019] 其他簇酷胺衍生物作為FAS抑制劑描述于WO 2013/028445中。
[0020] 其他雜環(huán)衍生物描述于W02012/037298中。
[00引]發(fā)明概述 本發(fā)明設(shè)及式I的化合物 其中
R 表不 Ar 或 Het、-C = C-Ar 或-C = C-Het， W表示巧喃基、嗟吩基、化咯基、化蜂基、曝蜂基、嗟蜂基、蘭蜂基、曝二蜂基或嗟二蜂基， 其各自未被取代或被R2單取代或二取代， R 嗦示 A、[C(R3)2]nAri 或[C(R3)2]nCyc， R2表示A、[ C ( r3 ) 2 ] nAr 1、切C 或=0 R4 表示H、F、Cl、Br、0H、CN、N02、A'、0A'、SA'、S02Me、C0A'、C0NH2、C0NHA'或C0NA'2， Xi、X2、X3、X4各自彼此獨(dú)立地表示CH或N， A表示具有1-10個(gè)C-原子的直鏈或支鏈的烷基，其中兩個(gè)相鄰碳原子可W形成雙鍵， 和/或一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH-和/或C也-基團(tuán)可W被N-、0-和/或S-原子替換，且其中1-7個(gè) H-原子可W被R5替換， 切C表示具有3-7個(gè)C-原子的環(huán)烷基，其未被取代或被0H、化1或A單取代， A'表示具有1-6個(gè)C-原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-5個(gè)H-原子可W被F替換， R5表示F、C1或0H， Ar表示苯基，其未被取代或被W下單取代、二取代、S取代、四取代或五取代:化1、A、0 [C(R3)2]nHeti、Ari、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、N〇2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、[C (R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3S〇2A、[C(R3)2]pS〇2N(R3)2、S(0)nA、0[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、 畑〇)的1?3)2和/或(：0八， Ari表示苯基或糞基，其未被取代或被W下單取代、二取代、=取代、四取代或五取代： Hal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、N〇2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、 ^35〇24、[(：(1?3)2]。5〇2的1?3)2、5(0)。4、0[(：(1?3)2]。的1?3)2、畑(：004、畑(：0則1?3)2和/或0)八， R3表示H或具有1-6個(gè)C-原子的直鏈或支鏈的烷基， Het表示具有1至4個(gè)N、0和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其未 被取代或被W下單取代、二取代、立取代、四取代或五取化化l、A、[C(R3)2]n〇A'、[C(R3)2]nN (R3)2、SR3、N02、CN、C00R3、C0N(R3)2、C0Heti、NR3C0A、NR3S02A、S02N(R3)2、S(0)nA、0[C(R3)2]m-N (R3)2、畑COOA、畑CON(r3)2、C冊(cè)、C0A、=S、=NH、=NA和/或=0 (幾基氧）， 化1表示F、C1、化或I， m表示1、2或3， n表示0、1或2， P 表示〇、1、2、3或4， q0、l、2或3， 條件是，Xl、X2、X3、X4中的僅一個(gè)或兩個(gè)表示N，和 其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比率的混合物。
[0022] 本發(fā)明還設(shè)及運(yùn)些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體）、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物、 非對(duì)映異構(gòu)體W及水合物和溶劑合物。
[0023] 此外，本發(fā)明設(shè)及式I的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0024] 術(shù)語化合物的溶劑合物用于指惰性溶劑分子加合至化合物上，其因它們互相的吸 引力而形成。溶劑合物為例如一水合物或二水合物或醇鹽。
[0025] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明也設(shè)及所述鹽的溶劑合物。
[0026] 術(shù)語藥學(xué)上可接受的衍生物用于指例如根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽和還有所謂的 前藥化合物。
[0027] 如本文所使用且除非另有說明，術(shù)語"前藥"意指式I的化合物的衍生物，其可在生 物條件(體外或體內(nèi)）下水解、氧化或W其他方式反應(yīng)，W提供活性化合物、特別是式I的化 合物。前藥的實(shí)例包括、但不限于式I的化合物的衍生物和代謝產(chǎn)物，包括生物可水解的基 團(tuán)諸如生物可水解的酷胺、生物可水解的醋、生物可水解的氨基甲酸醋、生物可水解的碳酸 醋、生物可水解的酷脈和生物可水解的憐酸醋類似物。在某些實(shí)施方案中，具有簇基官能團(tuán) 的化合物的前藥是簇酸的低級(jí)烷基醋。簇酸醋通過使分子上存在的任何簇酸基團(tuán)醋化而方 便地形成?？赏ǔＪ褂帽娝苤姆椒ㄖ苽淝八帲龇椒ㄖT如描述于BiKTger的Medicinal 畑emistiT and Drug DiscoveiT第六版（Donald J. Abraham主編，2001, Wiley)和 Design