專利名稱：升高丙酮酸脫氫酶活性的被取代的n－苯基2－羥基－2－甲基－3,3,3－三氟丙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及升高化合物、它們的制備方法、含有其作為活性成分的藥用組合物、治療與PDH活性降低有關(guān)的病癥的方法、涉及它們作為藥物的用途以及它們?cè)谥苽溆糜谏邷匮獎(jiǎng)游?如人)的PDH活性的藥物中的用途。本發(fā)明尤其是涉及用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的化合物，更具體地說，是涉及這些化合物在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病的藥物中的用途。
在組織中，三磷酸腺苷(ATP)提供合成復(fù)雜分子和肌肉收縮的能量。ATP由高能物質(zhì)如葡萄糖或長鏈游離脂肪酸的裂解產(chǎn)生。在氧化組織如肌肉中，大多數(shù)的ATP由進(jìn)入檸檬酸循環(huán)的乙酰輔酶A生成，因此，乙酰輔酶A的供給是氧化組織中ATP產(chǎn)生的至關(guān)重要的決定性因素。乙酰輔酶A或者通過脂肪酸的β-氧化而產(chǎn)生，或者經(jīng)糖酵解途徑由葡萄糖代謝產(chǎn)生?？刂朴善咸烟切纬梢阴］o酶A的速率的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶為PDH，其催化丙酮酸氧化為乙酰輔酶A和二氧化碳，同時(shí)催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)還原為NADH。
在諸如非胰島素依賴型糖尿病(2型)和胰島素依賴型糖尿病(1型)的病癥中，脂質(zhì)的氧化隨著葡萄糖利用的減少而增加，從而引起高血糖癥。1型和2型兩種糖尿病中葡萄糖利用的減少與PDH活性的降低有關(guān)。此外，PDH活性降低的進(jìn)一步的后果可能是丙酮酸濃度的增加導(dǎo)致作為肝糖原異生物質(zhì)的乳酸的利用率增加。有理由期望增加PDH活性除了能減少肝葡萄糖的輸出量外，還能增加葡萄糖的氧化率，由此增加總葡萄糖的利用率。另一個(gè)與糖尿病有關(guān)的致病因素為胰島素分泌受損，已表明此種受損與胰β-細(xì)胞的PDH活性降低有關(guān)(糖尿病的嚙齒動(dòng)物遺傳模型，Zhou等(1996)Diabetes 45580-586)。
與脂肪酸的氧化相比，葡萄糖的氧化每摩爾氧能夠產(chǎn)生更多的ATP。在能量需要超過能量供應(yīng)的疾病如心肌缺血、間歇性跛行、大腦局部缺血和再灌注中，(Zaidan等，1998；J.Neurochem.70233-241)，通過提高PDH活性使物質(zhì)利用的平衡朝有利于葡萄糖代謝的方向移動(dòng)，可望改善維持ATP水平及由此而來的功能的能力。
也期望能夠提高PDH活性的藥物有益于治療其表現(xiàn)為循環(huán)乳酸過量的疾病，如某些膿毒癥的病例。
已表明在快速給予動(dòng)物后能增強(qiáng)PDH活性的藥物二氯乙酸(DCA)(Vary等.，1988；Circ.Shock，243-18)具有降低血糖的預(yù)期效果，(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298526-530)，并可用于治療心肌缺血(Bersin和Stacpoole，1997；American Heart Journal，134841-855)和乳酸血癥(Stacpoole等，1983；N.Engl.J.Med.309390-396)。
PDH為由幾種亞基的多個(gè)拷貝組成的線粒體內(nèi)多酶復(fù)合體，其中所述亞基包括三種酶活性體E1、E2和E3，是為完成丙酮酸向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化所必需的(Patel和Roche 1990；FASEB J.，43224-3233)。E1催化從丙酮酸中不可逆地除去二氧化碳；E2形成乙酰輔酶A；E3使NAD還原為NADH。兩種另外的酶活性體與所述復(fù)合體有關(guān)能夠在三個(gè)絲氨酸殘基上磷酸化E1的特異性激酶和逆轉(zhuǎn)該磷酸化的不密切-相關(guān)的特異性磷酸酯酶。三個(gè)絲氨酸殘基中的其中一個(gè)的磷酸化可使E1失活?；钚?去磷酸化)狀態(tài)的PDH的比例通過所述激酶和磷酸酯酶的活性之間的平衡來確定。所述激酶的活性可通過代謝物質(zhì)(如NAD/NADH，輔酶A/乙酰輔酶A和腺苷二磷酸(ADP)/ATP)的相對(duì)濃度以及通過丙酮酸本身的利用度在體內(nèi)被調(diào)節(jié)。
能提高PDH活性的化合物可對(duì)治療與葡萄糖利用紊亂有關(guān)的病癥如糖尿病、肥胖癥(Curto等，1997；Int.J.Obes.211137-1142)及乳酸血癥具有潛在價(jià)值。另外，可期望該化合物能夠用于其中高能物質(zhì)向組織的供應(yīng)受到限制的疾病，如外周血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、肌無力、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298526-530)。激活PDH的化合物也可用于治療阿爾茨海默氏病(AD)(J Neural Transm(1998)105，855-870)。
歐洲專利公布617010和524781號(hào)描述了能松弛膀胱平滑肌并可用于治療急迫性尿失禁的化合物。國際申請(qǐng)WO 9944618、WO9947508、WO 9962506、WO 9962873、WO 01/17942、WO 01/17955和WO 01/17956描述了提高PDH活性的化合物。本發(fā)明的化合物在任何以上申請(qǐng)中都未明確地公開，并且我們驚奇地發(fā)現(xiàn)這些化合物在一或多種其藥理活性(尤其是作為升高丙酮酸脫氫酶的化合物)和/或藥動(dòng)學(xué)、效力、代謝和毒理學(xué)方面具有有益的性質(zhì)，這些性質(zhì)使其特別適合體內(nèi)給予溫血?jiǎng)游?，如人?br> 因此，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中R為甲基或甲磺?；?br> 在本發(fā)明的一方面，R為甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R為甲磺?；?。
本發(fā)明的另一方面涉及一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
還應(yīng)清楚式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其體內(nèi)可水解的酯可以以溶劑化物和非溶劑化物的形式存在，如水合物形式。應(yīng)清楚本發(fā)明包含能提高PDH活性的所有這些溶劑化物形式。
因此，式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其體內(nèi)可水解的酯可通過已知適用于制備化學(xué)上有關(guān)的化合物的任何方法制備。此類方法包括，例如，在歐洲專利申請(qǐng)、公布0524781、0617010、0625516號(hào)和在GB 2278054以及國際申請(qǐng)WO 9323358、WO9738124、WO9944618、WO 9947508、WO 9962506、WO 9962873、WO 01/17942、WO 01/17955和WO 01/17956中說明的那些方法。
本發(fā)明的另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法(其中除非另外指明，否則各種基團(tuán)按式(I)化合物所定義)包括(a)將被保護(hù)的式(II)化合物脫保護(hù) 其中Pg為一種醇保護(hù)基；(b)將式(III)化合物氧化 其中a為0或1；(c)使式(IV)化合物 與式(V)的酸偶合
其中X為OH；(d)使式(IV)的苯胺與式(V)的活性酸衍生物偶合；(e)使式(VI)化合物與4-甲磺酰基哌嗪或4-甲基哌嗪反應(yīng) 其中L為一種可取代的基團(tuán)；(f)為制備其中R為甲基的式(I)化合物，將式(VII)化合物甲基化； (g)為制備其中R為甲磺酰基的式(I)化合物，將式(VII)化合物甲磺酰基化；(h)將式(VIII)化合物氯化 (i)將式(IX)化合物的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為氯
其中Fg為一種官能團(tuán)；(j)將有機(jī)金屬試劑加入到式(X)化合物中 (k)將有機(jī)金屬試劑加入到式(XI)化合物中 (l)將式(V)化合物(其中X為NH2)加入到式(XII)化合物中 其中L為一種可取代基團(tuán)；(m)式(XII)化合物的Smiles重排
或(n)拆分式(I)化合物的(R)和(S)對(duì)映體混合物，得到(R)-對(duì)映體；隨后如果需要，可形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
Pg的適宜的涵義為芐基、甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基或烷基二苯基甲硅烷基)或乙?；Ｗo(hù)基。
當(dāng)式(V)是一種活化的酸衍生物時(shí)，X的適宜的涵義包括鹵代基(例如氯或溴)、酸酐、芳氧基(如4-硝基苯氧基或五氟苯氧基)或咪唑-1-基。
L是可取代基團(tuán)。L的適宜的涵義包括氟代基、氯代基、溴代基、硝基、甲磺酸根和三氟甲磺酸根。
Fg是官能團(tuán)。適宜的官能團(tuán)為氨基，其可通過重氮化，然后該重氮鹽與氯在銅催化下反應(yīng)而相互轉(zhuǎn)化。
上述反應(yīng)的具體條件如下方法(a)用于式(II)的醇去保護(hù)的適宜的試劑的實(shí)例為1)當(dāng)Pg為芐基時(shí)i)在鈀/碳催化劑存在下的氫，即氫解；或ii)溴化氫或碘化氫；2)當(dāng)Pg為甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)時(shí)i)氟化四丁基銨；或ii)氫氟酸或鹽酸；3)當(dāng)Pg為乙?；鶗r(shí)
i)溫和的堿水溶液，如氫氧化鋰；或ii)氨或胺，如二甲胺。
該反應(yīng)可在合適的溶劑如乙醇、甲醇、乙腈或二甲亞砜中進(jìn)行，并可在-40至100℃的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
根據(jù)下面的流程可制備式(II)化合物 流程1E為羧基保護(hù)基團(tuán)。E的適宜的涵義包括C1-6烷基，如甲基和乙基。
式(IIa)化合物為可市售獲得的化合物。
方法(b)合適的氧化劑包括高錳酸鉀、OXONETM、高碘酸鈉、過酸(如3-氯過氧苯甲酸或過乙酸)、過氧化氫、TPAP(過釕酸四丙基銨)或氧。該反應(yīng)可在合適的溶劑如乙醚、DCM、甲醇、乙醇、水、乙酸或這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)可在-40至100℃的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
根據(jù)下面的流程可制備式(III)化合物
流程2式(IIIa)化合物為可市售獲得的化合物方法(c)該反應(yīng)可在合適的偶合劑存在下進(jìn)行?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶合劑作為合適的偶合劑，例如，如在上面用于(IIIa)和(V)或(IV)和(IId)的偶合所描述的那些條件，或者例如二環(huán)己基碳二亞胺，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下，任選在堿如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶的存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、DCM、苯、THF和DMF。該偶合反應(yīng)可在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
根據(jù)下面的流程可制備式(IV)化合物 流程3Pg為如下所述的胺保護(hù)基。
式(IVa)和(V)的化合物為可市售獲得的化合物，并且它們是文獻(xiàn)已知的化合物。
例如，所述式(V)的拆分的酸可通過制備旋光活性體的任何已知方法制備(例如通過手性鹽的重結(jié)晶{如WO 9738124}、通過酶拆分或通過使用手性固定相層析分離)。例如，所述(R)-(+)拆分的酸可通過國際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 9738124中流程2的用于制備(S)-(-)酸的方法制備，即采用歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)EP 0524781中所述的、也是用于制備(S)-(-)酸的典型拆分方法制備，但使用(1S，2R)-降麻黃堿代替(S)-(-)-1-苯基乙胺。通過在Tetrahedron Asymmetry，1999，10，679中所述的酶拆分方法也可制備該手性酸。
方法(d)這種偶合可任選在堿如三乙胺、吡啶、2，6-二烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶的存在下實(shí)現(xiàn)。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、DCM、苯、THF和DMF。該偶合反應(yīng)可在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
方法(e)該反應(yīng)可通過在溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中或無溶劑下，在40至160℃的溫度下加熱，使1-甲磺?；哙?US6140351)或1-甲基哌嗪(1-20摩爾當(dāng)量，優(yōu)選2-10摩爾當(dāng)量)與(VI)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)下面的流程可制備式(VI)化合物，其中L是氟。
流程4方法(f)在適合的溶劑如1，2-二氯乙烷、DCM或THF中，在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫或接近室溫下，使用甲醛和還原劑如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉，可將化合物(VII)甲基化?；蛘咴谌軇┤绫駾MF中，在堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉存在下，任選保護(hù)羥基的條件下，使用甲基化試劑如碘甲烷或硫酸二甲酯，可將化合物(VII)甲基化?；衔?VII)的制備在以下方法1中描述。
方法(g)在堿如三乙胺存在下，在適合的溶劑如DCM、THF、吡啶或乙酸乙酯中，在-40℃至回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫或接近室溫下，使用適合的試劑如甲磺酰氯，可將化合物(VII)甲磺?；?。
方法(h)在溶劑如DCM、乙腈、異丙醇或DMF中，在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)，使用N-氯代琥珀酰亞胺進(jìn)行氯化反應(yīng)；或者在催化劑如三氯化鐵存在下，在適合的溶劑如乙酸、DMF或乙腈中，在-20℃至40℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫或低于室溫下，用氯進(jìn)行氯化反應(yīng)，接著從不需要的異構(gòu)體雜質(zhì)(如果形成)中分離出所需要的產(chǎn)物。
根據(jù)下面的流程可制備式(VIII)化合物。
流程5式(VIIIa)的化合物為可市售獲得。
方法(i)這些官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化所用的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域熟知的。
例如，可在0℃至回流的溫度下，優(yōu)選在室溫或接近室溫下，在溶劑如乙腈中，在催化劑如氯化銅存在下，通過用如亞硝酸叔丁酯等重氮化進(jìn)行式(IX)化合物(其中Fg是NH2)向式(I)化合物的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。或者，可在-20至-40℃的溫度下，在溶劑如水、乙酸或這兩種溶劑的混合物中，在酸如HCl或硫酸存在下，通過用亞硝酸鹽重氮化，接著在0℃至回流的溫度下，在相同溶劑中，使所形成的重氮鹽與氯化銅反應(yīng)而進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
根據(jù)下面的流程可制備式(IX)化合物。
方法(j)該反應(yīng)可通過加入適當(dāng)?shù)脑噭┤鏑F3SiMe3來進(jìn)行(Ruppert氏試劑，Tetrahedron，2000，56(39)，7613)，該反應(yīng)可通過采用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缡中苑量蓪廂}催化劑不對(duì)稱性實(shí)現(xiàn)，(Tetrahedron Lett.，1994，35，3137)，接著用酸性水溶液進(jìn)行后處理以使反應(yīng)中產(chǎn)生的叔醇甲硅烷基醚進(jìn)行水解。該反應(yīng)可在-100℃至室溫至回流的溫度下，優(yōu)選在-78℃至室溫下，在適合的溶劑如甲苯中進(jìn)行。
式(X)化合物例如可通過方法(c)的方法，即通過式(IV)化合物與代替式(V)酸的丙酮酸偶合制備。
方法(k)該反應(yīng)可在-120℃至40℃的溫度下，在溶劑如乙醚或THF中，在手性催化劑如TADDOL(四芳基二甲基二氧戊環(huán)二甲醇，例如其中芳基是苯基或2-萘基；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1992，31，84-6)存在下，通過加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬性試劑如CH3MgBr或CH3CeCl2進(jìn)行。
式(XI)化合物例如可通過方法(c)的方法，即通過式(IV)化合物與代替式(V)酸的三氟丙酮酸偶合(Tetrahedron Lett.，1989，30(39)，5243)制備。
方法(l)該反應(yīng)可通過在20-160℃的溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF或NMP中，使式(XII)化合物與通過將式(V)化合物(其中X是NH2)用2摩爾當(dāng)量堿如氫化鈉處理形成的二價(jià)陰離子反應(yīng)進(jìn)行。
式(XII)化合物(其中L是Cl)例如可通過采用方法(i)中說明的方法，由式(IV)化合物的重氮化制備。
方法(m)所述Smiles重排可通過在溶劑(如DMF)中，將式(XIV)化合物用堿如氫化鈉處理進(jìn)行。
可在20-160℃的溫度下，在溶劑如THF或NMP中，用式(XII)化合物(其中L是Cl)與式(V)化合物(其中X是NH2)和1摩爾當(dāng)量堿如氫化鈉制備式(XIV)化合物。
方法(n)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如重結(jié)晶、酶拆分或?qū)τ丑w的色譜分離法，通過拆分式(I)化合物及其相應(yīng)的(S)對(duì)映體的混合物，可以得到所需的式(I)化合物的光學(xué)活性體。
如果不能由市售獲得，則對(duì)于例如上述方法必需的原料可以通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、類似于已知的結(jié)構(gòu)類似的化合物的合成技術(shù)、或類似于上述方法的技術(shù)或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ㄖ苽洹?br> 應(yīng)注意到用于如上所述的合成方法的許多原料為可市售獲得的和/或是科學(xué)文獻(xiàn)中所廣泛報(bào)道的，或者可采用科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的改進(jìn)方法從市售可獲得的化合物制備。有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的通用指導(dǎo)，讀者可進(jìn)一步參考John Wiley & Sons，1992出版的Jerry March編寫的第四版Advanced Organic Chemistry。
還應(yīng)該理解，在此提及的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)可能是必需的/符合需要的。必需或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范使用常規(guī)的保護(hù)基(說明見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。
羥基的合適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例有例如烷?；缫阴；?、芳?；绫郊柞；弱；?，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或者芳基甲基如芐基。以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件將必須隨著保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，?；缤轷；蚍减；梢?，例如，通過用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解脫去?；蛘撸坠柰榛缛谆坠柰榛缈赏ㄟ^氟或通過酸水溶液脫去；或者，芳基甲基如芐基可以例如經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去。
氨基的合適的保護(hù)基團(tuán)有例如酰基，如乙?；韧轷；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基、芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基、或苯甲?；确减；?duì)于上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如烷?；蛲檠趸驶弱；蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解脫去?；蛘?，酰基如叔丁氧基羰基可以通過用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基可以例如通過經(jīng)催化劑如披鈀碳?xì)浠蛲ㄟ^用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。伯氨基的合適的備選保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲酰基，其可通過用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羥基乙胺)或肼處理脫去。
采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，可以在所述合成的任何方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)，或者在后期的反應(yīng)階段或后處理過程中除去。
式(I)化合物可形成穩(wěn)定的酸式或堿式鹽，在這種情況下以鹽的形式給予化合物是適合的，并且可通過如下所述的常規(guī)的方法制備藥學(xué)上可接受的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例為與形成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可以形成合適的無機(jī)鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽和鹽酸鹽。
采用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如，通過使式(I)化合物(及某些情況下其酯)與可提供生理學(xué)上可接受的陰離子的合適的酸反應(yīng)，可以獲得藥學(xué)上可接受的鹽。通過在含水介質(zhì)中用1當(dāng)量堿金屬氫氧化物或醇鹽或者0.5當(dāng)量堿土金屬氫氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或甲醇鹽)處理式(I)化合物(及某些情況下其酯)，并隨后采用常規(guī)純化技術(shù)，也可能制備相應(yīng)的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)的鹽。
式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯為例如在人體或動(dòng)物體內(nèi)可被水解而產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。
與羥基形成的式(I)化合物的適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)可水解的酯包括無機(jī)酯，如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羥基形成的其它體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括烷?；?、苯甲?；⒈交阴；腿〈谋郊柞；捅交阴；⑼檠趸驶?得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；１郊柞；娜〈膶?shí)例包括嗎啉代和哌嗪基(piperazino)，并從其環(huán)氮原子經(jīng)亞甲基連接于苯甲?；h(huán)的3-或4-位上。
升高PDH活性的化合物的鑒定為本發(fā)明的主題。這些性質(zhì)例如可采用一或多種文獻(xiàn)中已知的實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定，例如WO 9962506中提出的方法；名稱為實(shí)驗(yàn)(a)體外PDH活性的升高，實(shí)驗(yàn)(b)分離的原代細(xì)胞的體外PDH活性的升高和實(shí)驗(yàn)(c)體內(nèi)PDH活性的升高，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)合到本發(fā)明中作為參考?；蛘呖赏ㄟ^以下實(shí)驗(yàn)測(cè)定這些化合物的性質(zhì)體外PDH活性的升高這種測(cè)定法測(cè)定試驗(yàn)化合物升高PDH活性的能力。通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和隨后的克隆可以獲得編碼PDH激酶的cDNA。這可表達(dá)于合適的表達(dá)系統(tǒng)中，以獲得具有PDH激酶活性的多肽。例如，發(fā)現(xiàn)通過在大腸桿菌(Escherichia coli)(E.Coli)中表達(dá)重組蛋白所獲得的人體PDH激酶2(rPDHK2)呈現(xiàn)PDH激酶活性。
通過Baker等(2000)J.Biol.Chem.275，15773-15781中所述的方法克隆并表達(dá)人體rPDHK2(Genbank登錄號(hào)L42451.1)。根據(jù)該參考文獻(xiàn)中所述，將蛋白酶切割位點(diǎn)結(jié)合于所述表達(dá)的蛋白中?？梢砸灶愃品绞娇寺『捅磉_(dá)測(cè)定中使用的其它已知的PDH激酶。為表達(dá)rPDHK2的活性，用含有rPDHK2 cDNA的pET28載體轉(zhuǎn)化大腸桿菌株BL21(DE3)細(xì)胞。該載體將6-His標(biāo)記物(tag)結(jié)合到蛋白質(zhì)N-末端上。在37℃下，使大腸桿菌在發(fā)酵罐中生長至12(550nm)的光密度，降低至22℃，直至光密度達(dá)到15，然后通過加入0.5mM異丙硫基-β-半乳糖苷酶誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達(dá)。使細(xì)胞于22℃生長3小時(shí)，然后離心收集。通過高壓勻化使再懸浮的細(xì)胞漿溶解，經(jīng)以26000xg離心30分鐘除去不溶性物質(zhì)。用經(jīng)20mM N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸(HEPES)、50mM氯化鈉、1％(v/v)乙二醇、0.1％(w/v)Pluronics F-68 pH 8.0洗滌的鈷螯合樹脂(TALONClontech)基質(zhì)，從上清液中除去6-His標(biāo)記的蛋白，然后用添加了100mM咪唑pH 8.0的類似緩沖液逐步梯度洗脫結(jié)合的蛋白。合并含6-His標(biāo)記蛋白的洗脫部分，加入乙二胺四乙酸(EDTA)和二硫蘇糖醇(DTT)至終濃度為1mM，通過加入PreScission蛋白酶(Amersham Pharmacia Biotech)斷裂標(biāo)記物。采用谷胱甘肽瓊脂糖凝膠(Amersham Pharmacia Biotech)移出該蛋白酶。將未標(biāo)記的蛋白透析至20mM HEPES-Na、150mM氯化鈉、0.5mM EDTA、0.1％(w/v)PluronicsF68、1％(v/v)乙二醇pH 8.0的儲(chǔ)備緩沖液中，然后以等分液于-80℃貯存。
對(duì)測(cè)定中的每批新的貯備PDHK酶進(jìn)行滴定，以確定在該測(cè)定條件下產(chǎn)生PDH的約75％抑制的濃度。在4℃下，在含有50mM 3-[N-嗎啉代]丙磺酸(MOPS)、20mM正磷酸二鉀、60mM氯化鉀、2mM氯化鎂、0.4mM乙二胺四乙酸(EDTA)、0.2mM Pluronics F68、1mM二硫蘇糖醇(DTT)pH 7.3的緩沖液中，使貯備酶(一般為20μg/ml)與PDH(豬心PDH Sigma P7032)(0.05U/ml)締合24小時(shí)。
為測(cè)定新化合物的活性，將化合物稀釋于5％DMSO中，然后取5μl轉(zhuǎn)移至384-孔測(cè)定板的各孔中。對(duì)照孔裝有5μl5％DMSO以代替化合物。為測(cè)定PDH反應(yīng)的最大速率，第二系列的對(duì)照孔裝有5μl激酶反應(yīng)中終濃度為10μM的已知抑制劑。
加入40μl預(yù)締合的酶溶液，通過在以上緩沖液中加入5μl 10μMATP激發(fā)磷酸化反應(yīng)。室溫下45分鐘后，通過加入體積為40μl的底物(2.5mM輔酶A、2.5mM硫胺素焦磷酸(輔羧酶)、2.5mM丙酮酸鈉、6mM NAD)測(cè)定PDH的殘留活性，然后將測(cè)定板于室溫下溫育90分鐘。使用板讀數(shù)分光光度計(jì)，經(jīng)測(cè)量340nm處的光密度，確立還原的NAD(NADH)的產(chǎn)生。用來自12種濃度的化合物的結(jié)果，以常規(guī)方法測(cè)定試驗(yàn)化合物的EC50。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，它包含如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
所述組合物可以為適用于口服給藥的形式，例如，作為片劑或膠囊，適用于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，例如，作為無菌溶液、懸浮液或乳液，適用于局部給藥的形式，例如，作為軟膏劑或乳膏劑，或者適用于直腸給藥的形式，例如，作為栓劑。一般來說，可以以常規(guī)方法，采用常規(guī)賦形劑制備以上的組合物。
本發(fā)明的組合物以單位劑型提供更為有利。所述化合物正常應(yīng)以每平方米動(dòng)物體表面積5-5000mg，即大約0.1-100m/kg范圍內(nèi)的單位劑量給予溫血?jiǎng)游?。設(shè)計(jì)的單位劑量范圍在例如1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg內(nèi)，這通?？商峁┲委熒系挠行┝?。單位劑量形式(如片劑或膠囊)將通常含有例如1-250mg的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其用于通過療法治療人或動(dòng)物體的方法中。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物能升高PDH活性，因而具有降低血葡萄糖的重要作用。
本發(fā)明的另一個(gè)特征是用作藥物的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
正是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可方便地用作在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生升高PDH活性的藥物。
特別是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可用作在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)治療糖尿病的藥物。
特別是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可用作在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)治療糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生升高PDH活性的藥物中的用途。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病的藥物中的用途。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生升高PDH活性的藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病的藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供一種用于在需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生升高PDH活性的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供一種對(duì)需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病進(jìn)行治療的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供一種對(duì)需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血進(jìn)行治療的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
如上所述，用于治療性或預(yù)防性治療具體病癥所需的劑量大小將必須根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。優(yōu)選使用1-50mg/kg范圍內(nèi)的日劑量。然而，所述日劑量將必須根據(jù)所治療的宿主、給藥的具體途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。因此，最適劑量可由治療任何具體病人的醫(yī)師決定。
如上所述，本發(fā)明定義的化合物因其升高PDH活性的能力而引人注目。因此，本發(fā)明的化合物可以用于以下范圍的病癥，包括糖尿病、外周血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、心肌缺血、大腦局部缺血和再灌注、肌無力、高脂血癥、阿爾茨海默氏病和/或動(dòng)脈粥樣硬化?；蛘撸景l(fā)明的這類化合物可以用于以下范圍的病癥，包括外周血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、心肌缺血、大腦局部缺血和再灌注、肌無力、高脂血癥、阿爾茨海默氏病和/或動(dòng)脈粥樣硬化，尤其外周血管疾病和心肌缺血。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯除了用作治療藥物外，還可用作體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化(作為研究新治療劑的一部分)的藥理學(xué)工具，用以評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中PDH活性升高的效應(yīng)。
現(xiàn)在，本發(fā)明將由以下非限制性實(shí)施例加以說明，其中，除非另外說明，否則(i)溫度以攝氏度(℃)給出；操作在室溫或環(huán)境溫度下，即在18-25℃的溫度范圍內(nèi)且在惰性氣體(如氬氣)的氣氛下進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥；在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高為60℃的浴溫下，使用旋轉(zhuǎn)式汽化器蒸發(fā)溶劑；(iii)層析意指硅膠快速層析；其中Biotage柱意指裝有KP-SILTM硅膠(60，粒徑32-63mM)的柱，由Biotage，Dyax公司的分公司，1500AvonStreet Extended，Charlottesville，VA 22902，USA供應(yīng)；(iv)一般來說，反應(yīng)過程通過TLC跟蹤，反應(yīng)時(shí)間僅為說明的目的而給出；
(v)收率僅為說明的目的而給出，并不必是經(jīng)努力地處理過程才能獲得的收率；如果需要更多的產(chǎn)物，可重復(fù)制備；(vi)NMR數(shù)據(jù)在給出時(shí)，為主要鑒定質(zhì)子以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的每百萬分之幾(ppm)的δ值的形式，其采用全氘化的二甲亞砜(DMSO-δ6)作為溶劑于300MHz(除非另外指明)下測(cè)定；峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；dd，兩個(gè)雙重峰；t，三重峰；tt，三個(gè)三重峰；q，四重峰；tq，三個(gè)四重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vii)化學(xué)符號(hào)具有其通常的意義；采用SI單位和符號(hào)；(viii)溶劑比例以體積∶體積(v/v)術(shù)語給出；(ix)質(zhì)譜(MS)采用直接暴露探針，以化學(xué)電離(CI)模式，用70電子伏的電子能量進(jìn)行；其中所指的電離通過電子撞碰(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電霧化(ESP)完成；給出的是m/z值；一般來說，只報(bào)導(dǎo)表明母體質(zhì)量的離子，除非另外指明，否則所給出的值為(M-H)-；(x)使用下列縮寫NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮；DMF N，N-二甲基甲酰胺；THF 四氫呋喃；DCM 二氯甲烷；和EtOAc酸乙酯；(xi)其中在名稱開始處給出的(R)或(S)立體化學(xué)，所表示的立體化學(xué)指如式(I)中所示的-NH-C(O)-C*(Me)(CF3)(OH)中心。
實(shí)施例1(R)-N-[2-氯-4-乙基磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺將甲醛(0.77g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.00g)加入到攪拌的(R)-N-(2-氯-4-乙基磺?；?3-哌嗪-1-基苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(0.467g；方法1)的1，2-二氯乙烷(9ml)溶液中。室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后加入1M NaOH溶液(20ml)，將產(chǎn)物用DCM萃取(3×30ml)。將合并的有機(jī)萃取液干燥，經(jīng)蒸發(fā)除去揮發(fā)物質(zhì)。將殘留物用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶，得到固體的標(biāo)題化合物(0.315g)。NMR1.11(3H，t)，1.60(3H，s)，2.10-2.18(2H，m)，2.21(3H，s)，2.70-2.82(4H，m)，3.53(2H，q)，3.55-3.62(2H，m)，7.91(1H，d)，8.07(1H，brs)，8.23(1H，d)，9.94(1H，brs)；m/z456。
實(shí)施例2(R)-N-[2-氯-4-乙基磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(備選制備法)將1-甲基哌嗪(0.102g)加入到攪拌的(R)-N-(4-乙基磺?；?3-氟-2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(WO 01/17956的實(shí)施例15；0.096g)的NMP(1ml)溶液中。在130℃下，將該反應(yīng)混合物加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻，然后加入氯化銨飽和溶液(100ml)。將產(chǎn)物用乙醚萃取(3×100ml)。將有機(jī)萃取液干燥，經(jīng)蒸發(fā)除去揮發(fā)物質(zhì)。將殘留物經(jīng)Biotage柱(8g硅膠)層析純化，用5％甲醇/DCM洗脫，得到固體的標(biāo)題化合物(0.086g)。NMR1.11(3H，t，1.60(3H，s)，2.10-2.18(2H，m)，2.21(3H，s)，2.70-2.82(4H，m)，3.53(2H，q)，3.55-3.62(2H，m)，7.91(1H，d)，8.07(1H，brs)，8.23(1H，d)，9.94(1H，brs)；m/z456。
實(shí)施例3(R)-N-[2-氯-4-乙基磺?；?3-(4-甲磺?；哙?1-基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺將三乙胺(0.091g)和甲磺酰氯(0.124g)加入到攪拌的(R)-N-(2-氯-4-乙基磺?；?3-哌嗪-1-基苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(0.401g；方法1)的DCM(10ml)懸浮液中。在室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加入氯化銨飽和溶液(20ml)。將產(chǎn)物用DCM萃取(3×30ml)。將有機(jī)萃取液干燥，經(jīng)蒸發(fā)除去揮發(fā)物質(zhì)。將殘留物經(jīng)Biotage柱(8g硅膠)層析純化，用50-70％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到固體的標(biāo)題化合物(0.215g)。NMR(CDCl3)1.26(3H，t)，1.78(3H，s)，2.86(3H，s)，3.01-3.18(4H，m)，3.39(2H，q)，3.68(1H，s)，3.75-3.87(4H，m)，8.01(1H，d)，8.57(1H，d)，9.62(1H，brs)；m/z520。
實(shí)施例4(R)-N-[2-氯-4-乙基磺?；?3-(4-甲磺?；哙?1-基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(備選制備法)將1-甲磺?；哙?0.370g)加入到攪拌的(R)-N-(4-乙基磺酰基-3-氟-2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(WO 01/17956的實(shí)施例15；0.213g)的NMP(2ml)溶液中。在150℃下，將該反應(yīng)混合物加熱48小時(shí)，冷卻，然后加入氯化銨飽和溶液(100ml)。將產(chǎn)物用乙醚萃取(3×100ml)。將有機(jī)萃取液干燥，經(jīng)蒸發(fā)除去揮發(fā)物質(zhì)。將殘留物經(jīng)Biotage柱(8g硅膠)層析純化，用50-70％乙酸乙酯/異己烷洗脫。然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶，得到固體的標(biāo)題化合物(0.167g)。NMR(CDCl3)1.26(3H，t)，1.78(3H，s)，2.86(3H，s)，3.01-3.18(4H，m)，3.39(2H，q)，3.68(1H，s)，3.75-3.87(4H，m)，8.01(1H，d)，8.57(1H，d)，9.62(1H，brs)；m/z520。
原料方法1(R)-N-(2-氯-4-乙基磺?；?3-哌嗪-1-基苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺將1-哌嗪甲酸叔丁基酯(6.12g)加入到攪拌的(R)-N-(4-乙基磺?；?3-氟-2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺(WO 01/17956的實(shí)施例15；4.14g)的NMP(15ml)溶液中。在150℃下，將該反應(yīng)混合物加熱24小時(shí)，冷卻，然后加入氯化銨飽和溶液(300ml)。將產(chǎn)物用乙醚萃取(3×300ml)。將有機(jī)萃取液干燥，經(jīng)蒸發(fā)除去揮發(fā)物質(zhì)。將殘留物經(jīng)Biotage柱(90g硅膠)層析純化，用70％乙酸乙酯/異己烷洗脫。將產(chǎn)物溶于三氟乙酸(12ml)中，然后于室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合液用乙酸乙酯(200ml)稀釋，然后用1M NaOH溶液(300ml)洗滌。將有機(jī)萃取液干燥，經(jīng)蒸發(fā)除去揮發(fā)物質(zhì)，得到固體的標(biāo)題化合物(3.52g)。NMR1.12(3H，t)，1.60(3H，s)，2.74-2.86(6H，m)，3.48-3.59(4H，m)，7.89(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z442。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中R為甲基或甲磺?；?。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R為甲基。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R為甲磺?；?br> 4.制備權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法(除非特別指出，否則其中R如式(I)的定義)包括(a)將被保護(hù)的式(II)化合物脫保護(hù) 其中Pg為一種醇保護(hù)基；(b)將式(III)化合物氧化 其中a為0或1；(c)使式(IV)化合物 與式(V)的酸偶合 其中X為OH；(d)使式(IV)的苯胺與式(V)的活性酸衍生物偶合；(e)使式(VI)化合物與4-甲磺?；哙夯?-甲基哌嗪反應(yīng) 其中L為一種可取代的基團(tuán)；(f)為制備其中R為甲基的式(I)化合物，將式(VII)化合物甲基化； (g)為制備其中R為甲磺?；氖?I)化合物，將式(VII)化合物甲磺?；?；(h)將式(VIII)化合物氯化 (i)式(IX)化合物的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為氯 其中Fg為官能團(tuán)；(j)將有機(jī)金屬試劑加入到式(X)化合物中 (k)將有機(jī)金屬試劑加入到式(XI)化合物中 (l)將其中X為NH2的式(V)化合物加入到式(XII)化合物中 其中L為一種可取代基團(tuán)；(m)式(XIII)化合物的Smiles重排 或(n)拆分式(I)化合物的(R)和(S)對(duì)映體混合物，得到(R)-對(duì)映體；隨后如果需要，可形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
5.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生升高的PDH活性的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说奶悄虿〉乃幬镏械挠猛尽?br> 9.一種在需此種治療的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生升高的PDH活性的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
10.一種治療需要此種治療的溫血?jiǎng)游锶缛说奶悄虿〉姆椒?，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
11.一種用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生升高的PDH活性的藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
12.一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说奶悄虿〉乃幱媒M合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯，其中R為甲基或甲磺酰基。還描述了該類化合物的制備方法、含有該類化合物的藥用組合物以及它們?cè)跍匮獎(jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生升高的PDH活性的用途。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1571665SQ02820773
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2002年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月23日
發(fā)明者R·J·布特林 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司